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METABOLISME DES ACIDES GRAS-VF

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METABOLISME DES ACIDES
GRAS
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Objectifs
1) Décrire le mécanisme de transfert de l’acylCoA dans
la mitochondrie
2) Décrire les étapes de l’oxydation des acides gras
3) Etablir le bilan en ATP de l’oxydation complète d’un
acide gras saturé
4) Citer les différentes destinées des produits de la β
oxydation
5) Décrire les étapes de la biosynthèse des acides gras
6) Expliquer le mécanisme de régulation du
métabolisme des acides gras
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PLAN
I. GENERALITES
II. CATABOLISME DES ACIDES GRAS
A. Activation de l’AG
B. Transfert de l’acyl-CoA dans la mitochondrie
C. La β oxydation
1.
2.
3.
4.
Oxydation des AG à nombre pair de carbones
Oxydation des AG à nombre impair de carbones
Oxydation des AG mono-insaturés
Oxydation des AG polyinsaturés
D. Destinées de l’acétyl-CoA
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PLAN
III. BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS
A. Transfert du radical acétyl de la mitochondrie vers le cytosol
B. Synthèse du malonyl-CoA
C. Biosynthèse de l’acide palmitique
1.
2.
3.
4.
5.
Condensation de l’acétyl-ACP et du malonyl-ACP
Réduction de l’acétoacétyl-ACP
Déshydratation du β hydoxybutyryl-ACP
Réduction de la double liaison
Bilan énergétique et moléculaire de la biosynthèse
D. Biosynthèse des AG mono-insaturés
E. Biosynthèse des AG polyinsaturés
IV. REGULATION DU METABOLISME DES ACIDES GRAS
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I. GENERALITES
 METABOLISME = ANABOLISME +
CATABOLISME
 Catabolisme des AG = β oxydation
 voie la plus énergétique de l’organisme, fournit 40%
de l’énergie.
 processus mitochondrial +++
 Produit final: Acétyl-CoA
 Biosynthèse : n’est pas l’inverse de la β oxydation
 processus extra-mitochondrial (cytosol +++)
 Précurseur: Acétyl-CoA
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I. GENERALITES
 L’activation a lieu dans
la membrane externe de
la mitochondrie
 La béta oxydation
proprement dite a lieu
dans la matrice
mitochondriale
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II. Catabolisme des AG
A. Activation des AGS
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II. Catabolisme des AG
B. Transfert de l’acylCoA dans la mitochondrie
 Les acides gras à courte chaine (n< 12) peuvent
pénétrer la mitochondrie par simple diffusion
 Alors que le transfert des AG à longue chaine (n>
12) nécessite un système enzymatique de transport
(système carnitine)
8
II. Catabolisme des AG
B. Transfert de l’acylCoA dans la mitochondrie
 Le radical acyl se lie à la carnitine pour fournir une
acylcarnitine et du coenzyme A sous l’action de l’Acyl
Carnitine Transférase I (ACT I)
 L’acylcarnitine traverse la membrane mitochondriale
grâce à l’action d’une acylcarnitine translocase
 A l’intérieur de la mitochondrie, le radical acyl est
transféré sur le CoA-SH de la matrice mitochondriale
restituant l’acyl-CoA et libérant la carnitine sous
l’action de l’Acyl Carnitine Transférase II (ACT II)
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II. Catabolisme des AG
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II. Catabolisme des AG
C. La β-oxydation
 AG dégradés par amputations successives d’unités
dicarbonées par oxydation du carbone α :
 C’est la bêta oxydation élucidée par Franz KNOOP1904
 Répétition de 4 réactions enzymatiques appelées hélice de
Lynen
1. Oxydation : acyl-CoA déshydrogénase
2. Hydratation: enoyl-CoA hydratase
3. Oxydation: β hydroxyacyl-CoA déshydrogénase
4. Thiolyse: β cétothiolase
AG à n C  AG à n-2 C …
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R-CH2-CH2-CH2-CO-S-CoA
Acyl CoA
FAD
Oxydation
FADH2
R-CH2-C=C-CO-S-CoA
R-CH2-C-S-CoA
Acyl CoA (n-2)
H
Déhydroacyl CoA / trans- Δ2 - enoyl CoA
H2O
Hydratation
HO
2
H
CoA-SH
NAD+
NADH2
R-CH2-C-C-CO-S-CoA
H H
L-3- Hydroxyacyl CoA
+
Oxydation
3
CH3-CO-S-CoA
Acétyl CoA
Thiolyse
4
O
H
O
1
R-CH2-C-CH2-CO-S-CoA
3-Cétoacyl CoA
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1. β-oxydation des AGS à nombre pair de carbone
II. Catabolisme des AG
Bilan énergétique
 L’activation consomme 2 ATP
 Chaque tour de spire produit 1 FADH2 et 1
NADH2
 Les acétyl-CoA produits vont être oxydés dans
le cycle de Krebs
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II. Catabolisme des AG
Bilan énergétique de la β-Oxydation de l’acide
palmitique C16:0
Palmityl-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA-SH + 7 H2O
 Soit :
8 Acétyl-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH2
 7 NADH2 → 21 ATP
 7 FADH2 → 14 ATP
 8 Acétyl-CoA → 96 ATP
 Au total 131 ATP sont produits
Bilan : 131 – 2 = 129 ATP
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II. Catabolisme des AG
2. Oxydation des AG à nombre impair de carbones
 Ils sont oxydés de la même façon que les AG paires
 Le dernier cycle libère de l’acétyl-CoA et du propionyl-CoA
 Le propionyl-CoA entre dans le cycle de Krebs après
conversion en succinyl-CoA
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II. Catabolisme des AG
C. La β oxydation
3. AGMIS
– Intervention d’une enzyme supplémentaire: Isomérase
(cis-Δ3 en trans-Δ2)
– Bilan énergétique: celui de l’AGS-2ATP (économie de
FADH2)
4. AGPIS
– Intervention de 2 enzymes supplémentaires: Isomérase
et Epimérase (qui transforme la série D en série L)
– Bilan énergétique: celui de l’AGS-2n (n=nombre de
Δ)
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II. Catabolisme des AG
C. La β oxydation
3. oxydation des AG monoinsaturés: exemple de l’acide
oléique (C18: ∆9)
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II. Catabolisme des AG
C. La β oxydation
4. oxydation des AG polyinsaturés: acide linoléique (C18: ∆9,12)
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II. Catabolisme des AG
D. Destinées de l’acétyl-CoA
Acétyl-CoA
Cycle de Krebs
Précurseurs de biosynthèse des lipides et des
phospholipides
Synthèse des AG
ou des lipides
Synthèse cholestérol
et corps cétoniques
Synthèse du
glucose
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II. Catabolisme des AG
D. Destinées de l’acétyl-CoA: CÉTOGENÈSE
 Formation de corps cétoniques dans le foie
 moyen de distribution de l’acétyl-CoA du foie vers les autres tissus.
 Hyperproduction => cétose (complication du diabète)
 Rôle des corps cétoniques
 Sources énergétique pour le muscle, le cerveau, le
cortex surrénalien
 Dégradation des corps cétoniques par les tissus extrahépatiques
 Acétoacétate et béta-hydroxybutyrique ( Acétyl-CoA).
 Acétone
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1
Cétogenèse
2
3
22
II. Catabolisme des AG
Régulation de la Cétogenèse
Régulée par le rapport Insuline / glucagon. La baisse de
ce rapport favorise plusieurs facteurs cétogènes:
 Apport d’AG au foie (lipolyse adipocytaire)
 L’entrée facilitée de ces AG sous forme d’acylCoA dans la mitochondrie
 Le flux d’acétyl-CoA produit par leur oxydation
(HMG-CoA synthase)
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II. Catabolisme des AG
E. Régulation du catabolisme des AG
 Principal point de contrôle : Transport membranaire
des acyles du cytosol dans la mitochondrie grâce à la
carnitine.
 L’enzyme responsable est la Acyl carnitine
transférase (ACT) qui est une enzyme allostérique
rétro-inhibée par le malonyl-CoA.
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III. Biosynthèse des AG
 Voies synthèse # Voies dégradation,
 Elle se déroule dans le cytoplasme
 L’acétyl CoA est transporté dans le cytoplasme par la
navette citrate-malate.
 Les intermédiaires sont transportés par l’Acyl Carrier
Protein (ACP) = protéine transporteuse d’acyles.
 La plupart des enzymes sont organisées en un complexe
multienzymatique appelé complexe acide gras
synthase.
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III. Biosynthèse des AG
 Chaîne d’AG allongée par addition séquentielle
d’unités dicarbonées dérivées de l’acétyl-CoA.
 Le donneur d’unités dicarbonées est le MalonylACP
 Dans la biosynthèse, le réducteur est le NADPH,H+
 L’élongation par le complexe acide gras synthase
s’arrête à la formation de l’acide palmitique.
 Une élongation supplémentaire et l’introduction de
doubles liaisons vont nécessiter d’autres systèmes
enzymatiques.
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III. Biosynthèse des AG
A. Transfert du radical acétyle de la mitochondrie
vers le cytosol
 Il se déroule en 2 phases:
 Phase mitochondriale
 Carboxylation du pyruvate en OA
 Condensation de l’OA et de l’acétyl-CoA
 Transfert du citrate vers le cytosol par la
citrate translocase
27
Carboxylation du pyruvate en présence de biotine
Formation du Citrate
28
III. Biosynthèse des AG
A. Transfert du radical acétyle de la mitochondrie
vers le cytosol
 Phase cytosolique
 Clivage du citrate en OA et acétyl-CoA
 OA:
 Régénération du malate
 Déshydrogénation du malate en pyruvate
 Acétyl-CoA
 Biosynthèse des AG
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III. Biosynthèse des AG
A. Transfert du radical acétyle de la mitochondrie
vers le cytosol
 Phase cytosolique
Citrate lyase
Oxaloacétate + Acétyl-CoA + ADP + Pi
Citrate + HSCoA + ATP
Malate déshydrogénase à NAD+
Oxaloacétate + NADH,H+
Malate + NAD+
Malate déshydrogènase à NADP+
Malate + NADP+
Pyruvate + CO2 + NADPH,H+
30
31
III. Biosynthèse des AG
B. Synthèse du malonyl-CoA
 Etape engagement élucidée par SALIH WAKIL
 Correspond à la carboxylation de l’acétyl-CoA en
malonyl-CoA par l’acétyl-CoA carboxylase.
 Phosphoyléé inactive
 Déphosphorylée active
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III. Biosynthèse des AG
C. Biosynthèse de l’acide palmitique
Transfert d’acétyle et de malonyle sur l’ACP
 Les groupements acétyle de l’acétyl-CoA et du
malonyl-CoA sont transférés respectivement par une
acétyl-transférase (transacétylase) et une malonyltransférase sur l’ACP.
 Cette réaction crée la formation d’acétyl-ACP et de
malonyl-ACP
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III. Biosynthèse des AG
C. Biosynthèse de l’acide palmitique
Elongation dans la synthèse des AG
 L’addition de chaque unité dicarbonée nécessitera quatre
étapes catalysées par le complexe Acide Gras Synthase.
 Condensation de l’acétyl-ACP et du malonyl-ACP:
Acétoacétyl-ACP synthase
 Réduction de l’acétoacétyl-ACP: Acétoacétyl-ACP réductase
 Déshydrogénation du β-hydroxybutyryl-ACP: β-hydroxybutyrylACP
 Réduction de la double liaison: β-hydroxybutyryl-ACP réducatse
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35
Biosynthèse des AGS
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III. Biosynthèse des AG
Biosynthèse des AG insaturés
 Les cycles s’arrêtent au niveau du palmityl-ACP qui n’est pas
un substrat pour l’enzyme condensante
 Intervention d’une désacylase libérant l’acide palmitique de
l’ACP
 L’acide palmitique est le précurseur de l’acide stéarique et des
AGS à longue chaîne. Il est aussi le précurseur des AGMI tels
que l’acide palmitoléique et l’acide oléique par l’intermédiaire
de l’acide stéarique.
 L’élongation est faite par addition d’unités dicarbonées portées
par le malonyl-ACP grâce aux systèmes d’élongation du
réticulum endoplasmique et de la mitochondrie.
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III. Biosynthèse des AG
D. Biosynthèse des AG mono-insaturés
 S’effectue dans plusieurs tissus (foie+++)
 Système enzymatique actif = ∆9 Désaturase
(Réticulum endoplasmique)
 1ère ∆ introduite, toujours entre 9 et 10.
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III. Biosynthèse des AG
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III. Biosynthèse des AG
E. Biosynthèse des AG polyinsaturés
 A partir des AGMIS existantes
 Les autres insaturations sont introduites entre la double liaison
et le COOH pour les animaux et entre la double liaison et CH3
pour les plantes.
 Impossible de synthétiser l’acide linoléique, l’acide
linolénique et l’acide arachidonique (±) chez l’animal
 Ces AG nécessairement apportés par l’alimentation sont dits
essentiels.
40
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IV. Régulation du métabolisme des AG
 Vitesse d’oxydation, fonction
de la disponibilité en substrats
et sur l’entrée des acyls-CoA
dans la mitochondrie.
 Le NADH et l’acétyl-CoA
vont inhiber respectivement la
3-OH-Acyl-CoA DH et la
thiolase
 Au niveau de la biosynthèse
 Le citrate stimule l’acétyl-CoA
carboxylase
 NADPH fourni par la voie des
pentoses
 L’ATP apporte l’énergie
nécessaires aux réactions de
condensation.
 Le glucagon active la lipolyse
 L’insuline inhibe la lipolyse
et la cétogenèse.
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