Synthèse des acides gras et triglycérides
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Elle né nécessite essentiellement l’acé acétyltyl-CoA et le NADPH Synthèse des acides gras et des triglycérides Introduction : Cʼest un phénomène INTRODUCTION (suite)très important car les acides gras sont la principale réserve La synthèse des AG requiert l énergétique. biosynthèse des agET a lieu dans le foie, le tissu adipeux, et lʼintestin. métaboliques situées dans de SYNTHESELa DES ACIDES GRAS TRIGLYCERIDES Elle réaliséeces par des voies métaboliques et dans des compartiments subcellulaires D’oùest proviennent 2 substrats: différents dégradation * le NADPHde estlafourni soit par laoxydative. voie des pentosepentose-phosphates, phosphates, Elle nécessite essentiellement 2 substrats soit par la ré catalysé malique.(en plus de lʼATP) : lʼacétyl-CoA et le NADPH. réaction catalysée par l’ l’enzyme INTRODUCTION * l’acétyl-CoA provient dégradation des Dʼou proviennent cesessentiellement 2 substrats de : la dé -glucides. le NADPH soit parala voie deslepentos-phos soit par la réaction catalysée par La biosynthè èaboutit seest desfourni acides gras lieu dans tissu biosynth La glycolyse au pyruvate qui est transformé éfoie, en acé transform acleétyltyl lʼenzyme malique adipeux et la l’ l’intestin. CoA dans mitochondrie. La sortie de l’ ’acé étyl-CoA se fait de l ac tyl - lʼacétyl-CoA provient essentiellement de la dégradation des glucides. La glucolyse maniè manière indirecte par l’ l’intermé intermédiaire du citrate qui utilise le aboutit au pyruvate qui est tranformé en acCoA dans la mitochondrie. La sortie de transporteur tricarboxylates. .mé tricarboxylates Elle est ré e se par desdevoies et dans des réalisé alisédes métaboliques lʼactéyl-CoA fait manière indirecte par lʼintermédiaire du citrate qui utilise le Dans le cytoplasme, l’ ’ acé est reformé é de parla la ré l acétyltyl-CoA diffé reform rééaction compartiments subcellulaires érents dé gradationlʼactéyl-CoA est reformé par la diff d transporteur des tricarboxylates. Dans le cytoplasme, catalysé ée par la citrate lyase: : catalys lyase oxydative. réaction catalysée par la citrate lyase : Citrate + ATP + CoA-SH + H2O OA + Acétyl-CoA + ADP + Pi Elle né nécessite essentiellement 2 substrats (en plus de l’ l’ATP): ATP): NB: l’acétyl-CoA l’acé acétyltyl-CoA et le NADPH La synthèse des AG requiert la coopération de plusieurs voies métaboliques situées dans des compartiments cellulaires différents. La source des unités dicarbonée est le glucose pour synthétiser les ag, il est transformé en pyruvate au niveau de la glycolyse, le pyruvate traverse la m mitochondriale, il peut donner de lʼaccoa de lʼoxaloatétate, qui peuvent se combiner au niveau de la première étape du cycle de Krebs pour donner du citrate. Si on a un potentiel élevé, on a de lʼATP en grande quté et les enzymes sont inhibés, le cycle de Krebs est ralenti, le citrate sera donc utilisé pour la synthèse des ag, il va sortir de la mitonchondrie par son transporteur : les tricarboxylates. Lʼactéyl coa est un stimulateur de La synthèse des AG requiert la coopération de plusieurs voies la citrate synthase, la concentration élevéecellulaires en actéyl différents. co permet la synthèse du citrate mais métaboliques situées dans des compartiments le cycle ne fonctionne pas. On a un passage du citrate au nivau du cytosome grace a la citrate lyase. Lʼoxaloacétate sera transformé en malate ou citrate pour le NADPH. NB : lʼacétyl-CoA stimule la citrate synthase NB: l’acétyl-CoA stimule la citrate synthase 1 SYNTHESE DES ACIDES GRAS ET TRIGLYCERIDES Le donneur activé d’unités dicarb INTRODUCTION I- Biosynthèse des acides gras Acé Acétyltyl-CoA Carboxy I – BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS O 1° Formation dud’unités MalonylCoA Malonyl-dicarbonées 1-Le Formation du malonyl-CoA donneur activé est le malonyl-CoA 2° Synthè Synthèse de l’ l’Ac Gras par le complexe AGS CH3 C S-CoA + HCO3- + ATP Le II donnneur activé dʼunités dicarbonées est le malonyl-CoA. Réaction des 2 acides gras – BIOSYNTHESE DES TRIGYCERIDES Acé Acétyltyl-CoA avec les 2 coA défavorisée donc : Réaction de Décarboxylation . Enzyme : acétyl-CoA carboxylase. III - REGULATION DE LA BIOSYNTHESE Acé Acétyltyl-CoA Carboxylase CH3 C S-CoA + HCO3- + ATP -OOC CH2 C M Etape d’engagement irréversib rôle-clé dans la régulation de la O O -OOC S-CoA + ADP + Pi + H+ MalonylMalonyl-CoA Acé Acétyltyl-CoA Etape dʼengagement irréversible : role-clé dans la régulation de la biosynthèse. Acé Carboxylase Acétyltyl-CoA SYNTHESE DES ACIDES GRAS Etape d’engagement irréversible: rôle-clé dans la régulation de la biosynthèse Acétyl-CoA carboxylase ATP ADP + Pi INTRODUCTION Liaison à un E - Biotine résidu Lys CO2 E - Biotine ~ COOCarboxybiotinyl SYNTHESE DES ACIDES GRAS ETenzyme TRIGLYCERIDES I – BIOSYNTHESE DES ACIDE 1° Formation du Malonyl 2° Synthè Synthèse de l’ l’Ac Gras II – BIOSYNTHESE DES TRIG III - REGULATION DE LA BIO MalonylMalonyl-CoA Acé Acétyltyl-CoA INTRODUCTION La biotine est liée a lʼenzyme, grace a lʼATP : carbxylation de la biotine et ensuite transfert sur lʼactéyl CoA pour donner le malonyl CoA. Cʼest lʼétape dʼengagement et de régulation I – BIOSYNTHESE de la synthèse des ag. DES ACIDES GRAS 1° Formation du MalonylMalonyl-CoA 2° Synthè Synthèse de l’ l’Ac Gras par le complexe AGS 2- Synthèse de lʼag par le complexe AGsynthase II – BIOSYNTHESE DES TRIGYCERIDES Les intermédiaires de la synthèse des ag sont attachés a une protéine de trasnprot dʼacyle ou ACP. III - REGULATION DE LA BIOSYNTHESE La synthèse des ag consiste en plusieurs séries de réaction : - condensation - réduction - déshydratation - réduction Les différentes activités enzymatiques sont réunies en une seule chaine polypeptidique appelée A G synthase ou AGS : - domaine 1 : unité dʼentrée et de condensation des substrats. Un tour de cyle on 2 a un ag a 4 carbone : le butiryl coA, puis nouveau cycle grace a un nouveau malonyl CoA (6C) .... - domaine 2 : unité de réduction - domaine 3 : unité de libération de lʼag : lorsque lʼon a complètement finie la synthèse (C16) en général on a une enzyme qui permet de libérer lʼag de lʼACP (fait partie de lʼAGS) Structure de l’AGS de mammifères: la forme active est un dimère Structure de lʼAGS de mammifères : la forme active est un dimère Synthèse des Acides Gras Structure de l’AGS de m • Les intermédiaires de la synthèse des AG sont attachés à une protéine de transport d’acyles ou ACP • La synthèse des acides gras consiste en plusieurs séries de réaction: - condensation - réduction - deshydratation - réduction • Les différentes activités enzymatiques sont réunies en une seule chaîne polypeptidique appelée Acide Gras Synthase ou AGS: - domaine 1: unité d’entrée et de condensation des substrats - domaine 2: unité de réduction - domaine 3: unité de libération de l’acide gras 3 acitivités enzymatiques : - domaine 1 : AT, MT et CAS : on a le malonyl coa qui va se positionner sur lʼACP grace au résidu SH (la malonyl transférase), on a lʼacétyl co grace a lʼactéyl transférase au niveau de la CAS par un groupement SH, cette protéine va transférer lʼacétyl sur le Transfert de l’acétyle et du malonyle sur l’AGS malonyl. -OOC-CH 2 TransfertO de lʼacétyle et du malonyle sur lʼAGS O -OOC-CH 2 - S C O ACP + CH3 OOC-CH2 C S MalonylMalonyl-ACP CoA O S C CH C O C S ACP CoA S Acé Acé3 tyltyl-S-Enzyme MalonylMalonyl-CoA ACP MalonylMalonyl-ACP CO2 Acé Acétyltyl-CoA O MT CO2 HS-CoA O O CH3 OC -OOC-CH 2 C Condensation (CAS) AT CH2 S ACP MalonylMalonyl-ACP S C Acé Acétoto-acé acétyltyl-ACP (Acé Acétoto-acylacyl-ACP) ACP) ACP O CH 3 NADPH C CH3 S OH H CysCH3 Acé (CAS) (CAR) Acétyltyl-Enz Réduction NADP+ 3 C H C 2 H C 1 S ACP 3 C H Si on fait plusieurs tours on a lʼacéto acyl ACP O et ER : réduction déshydratation et réduction OH HHAD - domaine 2 : CAR, CH3 C D-3-OH-butyryl-ACP (D-3-OH-acyl-ACP) 3 C 2 H O O -OOC-CH 2 C S ACP + CH3 Acé Acétyltyl-S-Enzyme Condensation (CAS) CO2 O O CH3 ACP S C MalonylMalonyl-ACP CH2 C Acé Acétoto-acé acétyltyl-ACP (Acé Acétoto-acylacyl-ACP) ACP) ACP S C NADPH Réduction (CAR) NADP+ O OH H CH3 3 C H C C 2 D-3-OH-butyryl-ACP (D-3-OH-acyl-ACP) ACP S 1 H O OH H Malonyl-CoA CH3 3 C C C 2 H Equation globale d D-3-OH-butyryl-ACP (D-3-OH-acyl-ACP) ACP S 1 H 3 CH3 Deshydratation (HAD) H2O Addition de 2 carbones à chaque cycle C H O C C 2 1 ACP CrotonylCrotonyl-ACP (!2 (!2-EnoylEnoyl-ACP) NADPH Synthèse du palmitate à 8 Acétyl-CoA + 7 ATP O C Synthèse du malonyl-CoA 7Acétyl-CoA + 7 CO2 + 7 ATP Réduction (ER) NADP+ CH2 CH2 Acétyl-CoA + 7 Malonyl-Co Palmitate + 8 CoASH + 14 N S H CH3 Synthèse du palmitate à parti S ACP Butyryl-ACP (Acyl-ACP) Palmitate + 8 CoASH + 14 N : Déshydratation : départ dʼune molécule dʼeau. Cycle jusquʼau C16 - domaine 3 : PTE : elle va repérer la longueur de la chaine de lʼag, et va agir de manière a libérer lʼag sous forme libre de palmitate, lʼenzyme est une thiolase ou thioestérase Les Acides gras sont mis Equation globale de la synthè synthèse du palmitate SYNTHESE DESde ACIDES GRAS ET Equation globale la synthèse duTRIGLYCERIDES palmitate sous form Synthèse du palmitate à partir de l’acétyl-CoA et du malonyl-CoA: Acétyl-CoA + 7 Malonyl-CoA + 14 NADPH + 20 H+ Palmitate + 8 CoASH + 14 NADP + + 6 H2O + 7 CO2 INTRODUCTION I – BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS Synthèse du malonyl-CoA: 7Acétyl-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 Malonyl-CoA + 7 ADP + 7 Pi + 14H+ II – BIOSYNTHESE DES TRIGYCERIDES Les acides gras proviennent : - soit d’une synthèse endogène (ce - soit de l’alimentation : AG exogè Le glycérol, sous forme de glycéro (par réduction de la dihydroxyacé L’estérification des 3 fonctions alc aboutit à la formation d’un triglyc O III - REGULATION LA BIOSYNTHESE: Rôle-clé clé de Synthèse du palmitateDE à partir des acétyl-CoA: Rôle8 Acétyl-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ Palmitate + 8 CoASH + 14 NADP + + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi R2 C O Principal site de synthèse et de s II- Biosynthèse des triglycérides Les Acides gras sont mis en réserve dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides Les ag sont mis en réserve dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides. Les ag proviennent : Les acides gras proviennent : - soit endogène - soit d’unedʼune synthèsesynthèse endogène (ce que l’on vient de(ce voir)que lʼon vient de voir) - soit de l’alimentation : AG exogènes, majoritaires (alimentation équilibrée)(alimentation - soit de lʼalimentation : ag exogènes, majoritaire glycérol sous formephosphate de glycérilphosphate LeLe glycérol, sous forme de glycérol vient de la glycolyse (par réduction de la dihydroxyacétone phosphate) dihydroxyacétone phosphate) équilibrée) vient de la glycoluse (par réduction de la Lʼestérification des 3 fonctions alcool du glycérol par 3 ag aboutit a la formation dʼun L’estérification des 3 fonctions alcool du glycérol par 3 acides gras triglycéride : d’un triglycéride : aboutit à la formation O O C R2 CH2 O O CH CH2 R1 C O O C R3 Principal site de synthèse et de stockage sont les adipocytes Principal site de synthèse et de stockage des TG: cytoplasme des adipocytes III- Régulation de la biosynthèse III - REGULATION DE L EnSYNTHESE relation avec carboxylase qui a un role clé DESlʼacétyl ACIDESCoA GRAS ET TRIGLYCERIDES La biosynthèse des ag est régulée a court terme par la disponibilité des substrats et par èse des acides g 4 La biosynthè biosynth des régulations enzymatiques (phosphorylation/dé) (si on a un excès de glucide,disponibilité on a un é des substrats disponibilit excès dʼacétyl coa => donc synthèse dʼAG) (phosphorylation/dé (phosphorylation/déphosp INTRODUCTION 1- Régulation allostéroique RôleRôle-clé clé de l’acétyl-CoA I – BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS Lʼacétyl CoA carboxylase est : II – BIOSYNTHESE TRIGYCERIDES 1° Régulation allostérique: - activée par le citrate DES (polymérisation de lʼenzyme) : potentiel énergétique très élevé de la allosté l’acé acétyltyl-CoA carboxylase e cellule : polymérisation de lʼenzyme qui devient beaucoup plus active - activée par le citrate (polym III - REGULATION DE LA BIOSYNTHESE: BIOSYNTHESE: - inhibiée par lle produit final acyl-CoA (palmityl CoA) - inhibée par le produit final Rôle’acé Rôle-clé clé de l’ acétyltyl-CoA carboxylase 1° Régulation allosté allostérique 2- Régulation par phosphorylation/dé 2° Régulation hormonale - Sous dépendance hormonale : insuline, adrénaline, glucagon - Dans les situations de carence énergétiques : role de la protéine kinase AMPdépendante ou AMPL Inactive Ph, et Active déph. Lʼadrénaline et le glucagon active la protéine kinase a qui va phos lʼacétyl co a carboxylase et qui transforme lʼenzyme sous une forme inactive on a une2°inhibition de la synthèse des ag. Régulation par phosphorylation/déphosphorylation Autre régulation type métabolique parglucagon lʼAMP, grace a lʼAMPK (kinase). Si on a une forte - sous dépendancede hormonale: insuline, adrénaline, dans les situations de carence énergétique: protéine concentration en AMP (peu dʼATP)rôle ondea laune régulation allostérique qui aboutit a kinase AMP-dépendante ou AMPK lʼinactivation de lʼenzyme et si on a besoin dʼénergie on fait la dégradation de lʼacétyl coA. Réserve Homm P ADP Adrénaline Glucagon AMP Triglycérides (tissu adipe H2O ACC Protéines musculaires inactive + PKA + Insuline Glycogène musculaire Glycogène hépatique ACC ATP + PP2A AMPK Pi active Conclusion: l’insuline stimule la synthèse des acides gras et des triglycérides, tandis que le glucagon et l’adrénaline ont l’effet opposé Métabolisme basal = 8 0 Consommation chez un s Survie théorique en cas Conclusion : lʼinsuline stimule la synthèse des ag et des triglycérides, tandis que le glucagon et lʼadrénaline ont lʼeffet opposé. Réserves Energé Energétiques Réserves énergétiques Homme de 70 kg kg Triglycérides (tissu adipeux) kJ 15 560 000 Protéines musculaires 6 100 000 Glycogène musculaire 0,300 5 000 Glycogène hépatique 0,100 1 700 Les triglycérides majo au (2000 niveau du tissu adipeux avec une très grande énergie Métabolisme basalsont = 8 000 kJ/jour kcal/jour) emmagasinée. (2000 kJ ou jusqu’à dans le12muscle et le foie). Consommation chez un sportif: 000 kJ/jour Métabolisme basal = 8000 kJ/jour (2000 Survie théorique en cas de grève de la faim ! 80kcal/j). jours Consommation chez un sportif : jusquʼà 12000 kj/J. Survie théorique en cas de grève de la faim = (environ) 80 jours. 5
