infection par le virus de l`hépatite c en dialyse et chez les

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INFECTION PAR LE VIRUS DE L’HÉPATITE C
EN DIALYSE ET CHEZ LES TRANSPLANTÉS RÉNAUX
par
N. KAMAR*, D. RIBES*, J. IZOPET** et L. ROSTAING*
INTRODUCTION
La prévalence de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est élevée tant
chez les patients traités par dialyse que chez les transplantés rénaux (TR). Le VHC
a un impact négatif sur la survie des patients. La prévalence de l’infection à VHC
varie d’un pays à l’autre et, dans un même pays, d’une unité de dialyse à une autre.
La survie des patients est significativement plus basse chez les patients dialysés
VHC (+) que chez ceux VHC (–) ; il en est de même chez les TR VHC (+) par
rapport à ceux VHC (–).
En dialyse, la transmission du VHC se fait essentiellement par voie nosocomiale. De fait, la mise en place des précautions universelles d’hygiène dans les
unités de dialyse est un facteur essentiel. Le traitement de l’infection à VHC (aiguë
ou chronique) chez les patients dialysés repose sur l’interféron alpha (IFN-α), avec
l’obtention chez un tiers d’entre eux d’une rémission virologique prolongée (RVP).
Ces derniers sont guéris, car s’ils bénéficient d’une greffe rénale, il n’y a pas de
rechute de l’infection à VHC malgré le traitement immunosuppresseur.
Après greffe rénale, chez les patients VHC (+)/ARN (+) le traitement immunosuppresseur va résulter en une augmentation de la réplication du VHC. Actuellement, il n’y a pas de traitement sûr de l’infection à VHC chez les TR. En effet,
non seulement l’IFN-α n’entraîne pas de réponse virale, mais il est associé chez
près de la moitié des patients à une insuffisance rénale aiguë pouvant conduire,
dans près de la moitié des cas, à la perte du greffon. Le traitement par ribavirine
est associé à une amélioration des enzymes hépatiques, mais il n’a pas d’effet sur
la charge virale du VHC. Néanmoins, la ribavirine pourra être indiquée dans les
* Département de Néphrologie, Dialyse et Transplantation d’organes, CHU Rangueil, Toulouse ;
** Laboratoire de Virologie, CHU Purpan, Toulouse.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2007
(www.medecine.flammarion.com)
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cas de glomérulopathie d’allogreffe associée au VHC. Enfin, chez les TR, l’association combinée de l’IFN-α et de la ribavirine est réservée uniquement aux rares
patients développant une hépatite choléstatique fibrosante. Ainsi, l’infection au
VHC doit être traitée avant transplantation rénale.
INFECTION PAR LE VHC
Le VHC est l’agent étiologique principal des hépatites chroniques. Il peut conduire
à la cirrhose hépatique, parfois compliquée d’hépatocarcinome [1]. D’après les
recommandations de l’AASLD [2], les individus chez lesquels doit être recherchée
l’infection à VHC sont les patients atteints de maladie rénale chronique de stade 5,
les patients traités par hémodialyse, les patients ayant une élévation inexpliquée
des transaminases, les receveurs de dérivés de produits sanguins, les greffés
d’organes, les patients chez lesquels il y a une suspicion d’infection chronique à
VHC, les partenaires sexuels des personnes infectées par le VHC, etc.
L’infection par le VHC peut entraîner des glomérulopathies telles que la néphropathie cryoglobulinémique [3], la néphropathie membrano-proliférative, la glomérulo-sclérose segmentaire et focale et la néphropathie extramembraneuse [4, 5].
La prévalence de l’infection à VHC est plus élevée chez les patients hémodialysés chroniques que dans la population générale [6] et est associée à un taux
de mortalité accru [7, 8]. Une étude prospective récente observationnelle effectuée
chez 8 615 hémodialysés adultes, sélectionnés au hasard dans 308 centres représentatifs de dialyse en France, en Allemagne, en Italie, au Japon, en Espagne, au
Royaume-Uni et aux États-Unis (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study,
DOPPS) a retrouvé une prévalence globale de l’infection à VHC de 13 p. 100 [9],
qui peut varier de 3 p. 100 (Royaume-Uni, Allemagne) à 23 p. 100 (Italie, Espagne).
L’infection à VHC peut entraîner une augmentation des transaminases (ALT).
Cependant, le niveau des ALT est habituellement plus bas chez les patients hémodialysés [10, 11] et chez les transplantés rénaux [12] que dans la population générale, bien que les raisons en soient inconnues. Ainsi, une mesure unique des ALT
n’est pas suffisante pour détecter ou éliminer une infection à VHC aiguë ou chronique chez ces patients.
Le traitement de l’infection à VHC après transplantation rénale étant associé à
un risque accru de rejet aigu, il est de fait important de rechercher l’infection à
VHC chez les patients candidats à une greffe rénale.
La détection des anticorps anti-VHC repose sur des tests EIA de troisième génération qui détectent des anticorps dirigés contre divers épitopes du VHC. Les tests
EIA sont reproductibles, peu onéreux et efficaces pour le diagnostic de l’infection
à VHC (NIH). L’augmentation de la sensibilité des tests anti-VHC de troisième
génération a diminué de façon très importante le risque de la transmission du VHC
par les produits dérivés sanguins et a réduit le temps entre l’acquisition de l’infection et le développement des anticorps anti-VHC (« fenêtre sérologique ») de
82 jours à 66 jours [13,14]. Le nucleic acid testing (NAT) repose sur la détection
qualitative ou quantitative de l’ARN du VHC. Dans les populations où la prévalence de l’infection à VHC est faible, un test EIA négatif permet d’éliminer une
infection VHC, alors qu’un test EIA positif nécessite une confirmation par un test
NAT. Dans les populations où la prévalence de l’infection à VHC est plus élevée,
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un test EIA peut être faussement négatif, ne permettant alors pas d’éliminer l’infection à VHC. Dans cette dernière situation, le dépistage repose alors sur le NAT
pour ne pas laisser passer des infections à VHC.
PATIENTS EN HÉMODIALYSE CHRONIQUE
Les études observationnelles effectuées chez des patients traités par hémodialyse chronique ont montré qu’il y avait une association indépendante et significative entre un statut sérologique anti-VHC positif et la diminution de la survie des
patients [7, 8,15-18]. Ces études sont pertinentes, car la durée de suivi des patients
et le nombre des patients inclus étaient suffisamment importants. Les principales
complications de l’infection chronique à VHC sont l’hépatopathie (cirrhose) et
l’hépatocarcinome qui peuvent rendre compte de la moindre survie des patients
VHC (+)/ARN (+). De même, la survie des patients transplantés rénaux VHC (+),
ainsi que la survie de leurs greffons, sont statistiquement plus faibles que celles
des transplantés rénaux VHC (–) [19-22]. Par ailleurs, une virémie VHC persistante chez les transplantés rénaux peut entraîner le développement d’une glomérulopathie de novo [23, 24] et un risque accru de diabète post-greffe [24, 25, 26].
L’ensemble de ces considérations fait qu’il est souhaitable de traiter les patients
VHC (+) candidats à une greffe rénale avant la transplantation afin d’obtenir une
réponse virale prolongée et soutenue.
Les risques et les bénéfices d’un traitement antiviral chez des patients dialysés
chroniques VHC (+) ont été évalués dans plusieurs études de taille suffisante. Il a
été montré que la tolérance à l’IFN-α était plus faible chez les hémodialysés que
chez les patients non dialysés. Par ailleurs, les effets secondaires du traitement par
l’IFN-α chez les dialysés chroniques sont différents de ceux observés chez des
patients non dialysés. Ainsi, en dehors du syndrome pseudo-grippal, les effets
secondaires pouvant conduire à l’interruption du traitement par IFN-α chez des
patients insuffisants rénaux comportent essentiellement des troubles cardiovasculaires (HTA, troubles du rythme) ou neurologique (leuco-encéphalopathie) [27].
Néanmoins, approximativement un tiers des dialysés chroniques VHC (+) recevant
une monothérapie par IFN-α ont une rémission virologique prolongée – RVP –
[27, 28]. Cela doit être comparé à un taux de RVP chez les patients VHC (+) sans
maladie rénale de 42-46 p. 100 pour les génotypes 1 et de 76-82 p. 100 pour les
génotypes 2 et 3 quand on utilise un traitement combinant IFN-α et ribarivine.
Concernant le type d’IFN-α à administrer chez les patients dialysés chroniques, il
n’y a pas de données comparant IFN-α et peg-interféron. Les résultats d’une étude
multicentrique internationale évaluant deux doses de peg-interféron chez des
hémodialysés chroniques VHC (+)/ARN (+) devraient bientôt être disponibles.
La réponse virologique précoce c’est-à-dire la négativation de la charge virale
du VHC d’au moins deux log, douze semaines après la mise en place du traitement
antiviral, est un critère hautement prédictif d’une réponse virale soutenue à long
terme chez les patients VHC (+) à fonction rénale normale (consensus.nih.go/cons/
116/116cdc_intro.htm). Il n’y pas de données disponibles concernant les facteurs
prédictifs d’une réponse virale précoce chez les patients insuffisants rénaux chroniques infectés par le VHC et recevant de l’IFN-α. Néanmoins, chez le dialysé, le
fait d’avoir une charge virale ne diminuant pas dans les 12 semaines après la mise
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en route du traitement antiviral est un élément pour décider alors d’arrêter le traitement antiviral. À l’inverse, en présence d’une réponse antivirale, l’IFN-α est
poursuivi. Il est alors conseillé de suivre les recommandations de l’AASLD et de
traiter les patients pendant 48 semaines pour ceux infectés par les génotypes 1 et 4
et pendant 24 semaines pour ceux infectés par les autres génotypes.
Pour ce qui est de l’infection aiguë par le VHC chez les patients traités par
dialyse, les données des études récentes ont montré que la clairance spontanée et
définitive de l’ARN du VHC survient chez 5-20 p. 100 des patients [29, 30] contre
30 p. 100 dans la population générale. Dans les unités d’hémodialyse, l’hépatite C
aiguë survient essentiellement du fait d’une transmission nosocomiale, comme cela
a été démontré en utilisant des études épidémiologiques et/ou de virologie moléculaire [31, 32]. La cause la plus vraisemblable de la transmission du VHC chez
des patients traités dans la même unité de dialyse est une contamination croisée
(surfaces, matériels, gants, etc.), traduisant l’échec des procédures de contrôle des
infections dans une unité. La transmission du VHC par le générateur de dialyse
peut être exclue dans la majorité des cas. Les autres modes possibles de transmission se font par des contacts directs entre les patients, ou par un donneur de sang
infecté, ce qui est actuellement exceptionnel. L’étude virologique moléculaire suggère très fortement que le circuit interne du générateur de dialyse prend une part
minime dans la transmission nosocomiale du VHC chez les patients hémodialysés.
Enfin, en théorie, il est quasiment impossible pour les particules du VHC de passer
à travers la membrane du filtre de dialyse.
Après transplantation rénale, le traitement de l’infection chronique due au VHC
est problématique parce que d’une part, l’IFN-α va entraîner chez près de la moitié
des patients une insuffisance rénale aiguë très souvent en rapport avec un rejet
aigu [33, 34], et d’autre part, il est associé à un taux de réponse antivirale très
faible. Une exception est représentée par les patients transplantés rénaux présentant
une hépatite choléstatique fibrosante, une forme rare mais très sévère d’hépatite
C sub-aiguë. Dans ce cas, le foie prime sur le rein et il a été proposé un traitement
double associant IFN-α et ribarivine [35]. La monothérapie par ribarivine est associée à une diminution des ALT et de la protéinurie bien qu’il n’y ait pas d’effet
antiviral [27, 36], alors que son effet sur l’histologie hépatique est controversé
[37, 38]. Le principal effet secondaire de la ribarivine est une anémie hémolytique
dose-dépendante qui requiert souvent un traitement par érythropoïétine recombinante. L’hémolyse chronique peut entraîner une surcharge en fer et ainsi accélérer
la fibrose hépatique [39]. Compte tenu du peu de données disponibles dans la littérature, un traitement par ribarivine seule pourrait être envisagé chez des patients
transplantés rénaux VHC (+) présentant une proténurie en rapport avec une glomérulopathie de novo. Enfin, la dose quotidienne de ribavirine chez des patients
ayant une fonction rénale altérée doit être adaptée à la clairance de la créatinine.
PATIENTS TRANSPLANTÉS RÉNAUX
Chez le transplanté rénal, du fait d’un taux très faible de réponse au traitement
anti-viral d’une part, et d’autre part des risques des effets secondaires importants
dans cette population, il est très important d’envisager un traitement par IFN-α
chez tout patient VHC (+)/ARN (+) candidat à une greffe rénale, quelle que soit
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l’histologie hépatique et quel que soit le génotype. D’autre part, sous IFN-α, le
patient n’est plus candidat à une greffe rénale. Cependant, au bout de trois mois
de traitement antiviral, s’il n’y a pas de réponse sur la charge virale, il semble
raisonnable d’arrêter le traitement. À l’inverse, s’il existe une réponse, le traitement est poursuivi à son terme, et les patients qui présenteront au décours du traitement antiviral une réponse virale soutenue n’auront pas de rechute lorsqu’ils
seront transplantés [40].
BIBLIOGRAPHIE
1. NIH consensus statement on management of hepatitis C. NIH Consens State Sci Statements, 2002,
19, 1-46.
2. STRADER DB, WRIGHT T, THOMAS DL et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C.
Hepatology, 2004, 39, 1147-1171.
3. D’AMICO G. Renal involvement in hepatitis C infection : cryoglobulinemic glomerulonephritis.
Kidney Int, 1998, 54, 650-671.
4. HUANG JF, CHUANG WL, DAI CY et al. Viral hepatitis and proteinuria in an area endemic for
hepatitis B and C infections : another chain of link ? J Intern Med, 2006, 260, 255-262.
5. SABRY A, SOBH MA, IRVING WL et al. A comprehensive study of the association between hepatitis
C virus and glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, 239-245.
6. FABRIZI F, POORDAD FF, MARTIN P. Hepatitis C infection and the patient with end-stage renal
disease. Hepatology. 2002, 36, 3-10.
7. KALANTAR-ZADEH K, MCALLISTER CJ, MILLER LG. Clinical characteristics and mortality in hepatitis C-positive haemodialysis patient s : a population based study. Nephrol Dial Transplant, 2005,
20, 1662-1669.
8. NAKAYAMA E, AKIBA T, MATUMO F et al. Prognosis of anti-hepatitis C virus antibody-positive
patients on regular hemodialysis therapy. J Am Soc Nephrol, 2000, 11, 1896-1902.
9. FISSELL RB, BRAGG-GRESHAM JL, WOODS JD et al. Patterns of hepatitis C prevalence and seroconversion in hemodialysis units from three continents : the DOPPS. Kidney Int, 2004, 65, 2335-2342.
10. GUH JV, LAI YM, YANG CY et al. Impact of decreased serum transaminase levels on the evaluation
of viral hepatitis in hemodialysis patients. Nephron, 1995, 69, 459-465.
11. YASUDA K, OKUDA K, ENDO N et al. Hypoaminotransferasemia in patients undergoing long-term
hemodialysis : clinical and biochemical appraisal. Gastroenterology, 1995, 109, 1295-1300.
12. PEREZ RM, FERREIRA AS, MEDINA-PESTANA JO et al. Is alanine aminotransferase a good marker
of histologic hepatic damage in renal transplant patients with hepatitis C virus infection ? Clin
Transplant, 2005, 19, 622-625.
13. BUSCH MP. Insights into the epidemiology, natural history and pathogenesis of hepatitis C virus
infection from studies of infected donors and blood product recipients. Transfus Clin Biol, 2001,
8, 200-206.
14. LAPERCHE S, LE MARREC N, GIRAULT A et al. Simultaneous detection of hepatitis C virus (HCV)
core antigen and anti-HCV antibodies improves the early detection of HCV infection. J Clin Microbiol, 2005, 43, 3877-388383.
15. PEREIRA BJG, NATOV SN, BOUTHOT BA et al. Effect of hepatitis C infection and renal transplantation on survival in end-stage renal disease. Kidney Int, 1998, 53, 1374-1381.
16. STEHMAN-BREEN CO, EMERSON S, GRETCH D et al. Risk of death among chronic dialysis patients
infected with hepatitis C virus. Am J Kidney Dis, 1998, 46, 504-511.
17. ESPINOSA M, MARTIN-MALO A, ALVAREZ DE LARA M et al. Risk of death and liver cirrhosis in antiHCV positive long-term haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16, 1669-1674.
18. DI NAPOLI A, PEZZOTTI P, DI LALLO D et al. Epidemiology of hepatitis C virus among long-term
dialysis patients : A 9-year study in an Italian Region. Am J Kidney Dis, 2006, 48, 629-637.
116597UJN_NEPHRO_Chap20 Page 224 Lundi, 12. mars 2007 10:39 10
224
N. KAMAR ET COLL.
19. MATHURIN P, MOUQUET C, POYNARD T et al. Impact of hepatitis B and C virus on kidney transplantation outcome. Hepatology, 1999, 29, 257-263.
20. BRUCHFELD A, WILCZEK H, ELINDER CG. Hepatitis C infection, time on renal replacement therapy,
and outcome after kidney transplantation. Transplantation, 2004, 78, 745-750.
21. MORALES JM, DOMINGUEZ-GIL B, SANZ-GAJARDO D et al. The influence of hepatitis B and hepatitis
C virus infection in the recipient on late renal allograft failure. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19,
S72-S76.
22. AROLDI A, LAMPERTICO P, MONTAGNINO G et al. Natural history of hepatitis B and C in renal
allograft recipients. Transplantation, 2005, 79, 1132-1136.
23. ROTH D, CIROCCO R, ZUCKER K et al. De novo membranoproliferative glomerulonephritis in hepatitis C virus infected renal allograft recipients. Transplantation, 1995, 59, 1676-1682.
24. MORALES JM, PASCUAL-CAPDEVILA J, CAMPISTOL JM et al. Membranous glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection in renal transplant patients. Transplantation, 1997, 63, 16341639.
25. BLOOM RD, RAO V, WENG F et al. Association of hepatitis C with post transplant diabetes mellitus
in renal transplant patients on tacrolimus. J Am Soc Nephrol, 2002, 13, 1374-1380.
26. GOURISHANKAR S, JHANGRI GS, TONELLI M et al. Development of diabetes mellitus following kidney transplantation : a Canadian experience. Am J Transplant, 2004, 4, 1876-1882.
27. FABRIZI F, DULAI G, DIXIT V et al. Meta-analysis : Interferon for the treatment of chronic hepatitis
C in dialysis patients. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18, 1071-1081.
28. RUSSO MW, GOLDSWEIG C, JACOBSON IM et al. Interferon monotherapy for dialysis patients with
chronic hepatitis C : an analysis of the literature on efficacy and safety. Am J Gastroenterol, 2003,
98, 1610-1615.
29. GURSOY M, GUR G, ARSLAN H et al. Interferon therapy in haemodialysis patients with acute hepatitis
C virus infection and factors that predict response to treatment. J Viral Hepatitis, 2001, 8, 70-77.
30. ESPINOSA M, MARTIN-MALO A, ALVAREZ DE LARA MA et al. Natural history of acute HCV infection
in hemodialysis patients. Clin Nephrol, 2002, 58, 143-150.
31. SARTOR C, BRUNET P, SIMON S et al. Transmission of hepatitis C virus between hemodialysis
patients sharing the same machine. Infect Control Hosp Epidemiol, 2004, 25, 609-611.
32. SAVEY A, SIMON F, IZOPET J et al. A large nosocomial outbreak of hepatitis C virus infections at
a hemodialysis center. Infect Control Hosp Epidemiol, 2005, 26, 752-760.
33. ROSTAING L, MODESTO A, BARON E et al. Acute renal failure in kidney transplant patients treated
with interferon alpha 2b for chronic hepatitis C. Nephron, 1996, 74, 512-526.
34. BAID S, TOLKOFF-RUBIN N, SAIDMAN S et al. Acute humoral rejection in hepatitis C-infected renal
transplant recipients receiving antiviral therapy. Am J Transplant, 2003, 3, 74-78.
35. TOTH CM, PASCUAL M, CHUNG RT et al. Hepatitis C virus-associated fibrosing cholestatic hepatitis
after renal transplantation : response to interferon-alpha therapy. Transplantation, 1998, 66, 12541258.
36. KAMAR N, SANDRES-SAUNE K, SELVES J et al. Long-term ribavirin therapy in hepatitis C viruspositive renal transplant patients : effects on renal function and liver histology. Am J Kidney Dis,
2003, 42, 184-192.
37. KAMAR N, IZOPET J, ALRIC L et al. Lack of evidence for ribavirin monotherapy efficacy on liver
fibrosis in hepatitis C virus positive renal transplant patients. Transplantation, 2005, 79, 1770-1771.
38. FONTAINE H, VALLET-PICHARD A, EQUI-ANDRA DE C et al. Histopathologic efficacy of ribavirin
monotherapy in kidney allograft recipients with chronic hepatitis C. Transplantation, 2004, 78,
853-857.
39. KAMAR N, BOULESTIN A, SELVES J et al. Factors accelerating liver fibrosis progression in renal
transplant patients receiving ribavirin monotherapy for chronic hepatitis C. J Med Virol, 2005, 76,
61-68.
40. KAMAR N, TOUPANCE O, BUCHLER M et al. Evidence that clearance of hepatitis C virus RNA after
alpha-interferon therapy in dialysis patients is sustained after renal transplantation. J Am Soc Nephrol, 2003, 14, 2092-2098.