cours d'hétérocycle et stéréochimie Master 1 Prof SORO Yaya

CHAPITRE I : STEREOCHIMIE
Définitions
La constitution d'une entité moléculaire précise la nature et les modes d'union des atomes
formant cette entité, en incluant la multiplicité des liaisons sans tenir compte de leur disposition
dans l'espace.
La configuration d'une entité moléculaire est la disposition spatiale des atomes ou des groupes
d'atomes de cette entité. Ce terme est propre aux stéréo-isomères dont l'isomérie n'est pas due à des
différences de conformations.
Les stéréoisomères de configuration peuvent être classés en fonction de critères de symétrie.
On distingue alors :
-
les énantiomères ;
-
les diastéréo-isomères.
Un atome ou un groupe d'atomes qui, dans une entité moléculaire, peut être considéré comme
à l'origine d'une stéréo-isomérie est appelé groupe stéréogène. Deux exemples de groupes
stéréogènes sont particulièrement importants :
-
un atome asymétrique, centre chiral, avec les groupes qui lui sont liés ;
-
un groupe d'atomes constitué d'une double liaison avec ses substituants qui peut donner
naissance à une isomérie cis-trans.
La Conformation d’une entité moléculaire est l’arrangement structural d’une molécule de
configuration donnée, obtenu par rotation autour des différentes liaisons ou par inversion d’un
atome. Ces stéréo-isomères présentent entre eux des relations de diastéréo-isomérie ou
d’énantiomérie.
I. Représentations graphiques des molécules organiques
I.1. Représentation en perspective et représentation de Cram
I.1.1. Molécules à un carbone tétraédrique
La représentation de Cram (1953) utilise les conventions représentées par la figure 1 pour le
dessin des liaisons.
a
liaison dans le plan
C
liaison devant le plan
b
d
c
liaison derrière le plan
Le dessin de la figure 2 représente l'un des stéréoisomères du 2, 3-diméthylbutane en utilisant
la représentation perspective (A) et la représentation de Cram (B).
H 3C
4
3
CH3
CH3
H
4
1
H3 C
2
1 CH
2
H 3C
H
3
CH 3
CH 3
3
B
A
Exemple : une molécule de 5-méthyl-2-isopropylcyclohexanol est représentée sur le dessin (I) sans
référence à la stéréochimie des groupes liés au cycle cyclohexanique. Le menthol est l'un des huit
stéréoisomères possibles correspondant à cette formule. Ce composé est représenté en utilisant les
conventions de Cram (II) et en perspective (III).
CH 3
CH 3
5
5
6
4
3
6
4
1
3
2
2
1
2
OH
OH
HO
CH 3
H3 C
I
CH3
6
1
H3 C
4
3
(H3 C) 2HC
5
CH 3
II
III
I.1.2. Molécules à deux carbones tétraédriques
Dans une molécule possédant des carbones sp3, on peut mettre en évidence un phénomène de
libre rotation autour d’une liaison carbone-carbone. On appelle conformation (ou conformère) d’une
molécule une des structures spatiales (en nombre infini) que peut prendre cette molécule par libre
rotation.
Prenons l’exemple de l’éthane CH3-CH3. La représentation en projective montre deux
conformations extrêmes parmi une infinité de conformations : la conformation éclipsée (A) et la
conformation décalée (B).
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Conf ormère éclipsé (A)
H
H
H
Conf ormère décalé (B)
Dans la conformation éclipsée, tous les hydrogènes sont vis-à-vis deux à deux. L’angle dièdre
est ω = 0°. Dans la conformation décalée, les hydrogènes ne sont plus en vis-à-vis. L’angle dièdre
est ω = 60°.
Toutes les conformations n’ont pas la même énergie. La conformation éclipsée est de plus
haute énergie (donc moins stable). Par contre, la conformation décalée est de plus basse énergie
(donc plus stable). La différence énergétique est de l’ordre de 12,5 kJ/mole. On l’appelle barrière
de rotation. Cette valeur étant faible, à température ordinaire, on ne peut isoler ces différentes
conformations.
H
H
H
H H
H
H
H
H
H
H
H
La différence de stabilité des conformations éclipsées et décalées est due à des phénomènes
assez complexes (interactions électrostatiques, rayon atomique de Van der waals…).
I.1.3. Molécules à plusieurs carbones tétraédriques
Dans le cas de molécules à plusieurs carbones tétraédriques, on observe une conformation en
zig-zag.
I.1. Représentation de Newman
La molécule est dessinée en projection selon une liaison C−C perpendiculaire au plan du
papier. L'exemple suivant est celui de la molécule de butane en projection selon C2−C3.
H3 C
CH 3
H
CH 3
H
H
H
CH 3
CH 3
H
H
H
H
H H
Conf ormère éclipsé ( = )
H
H3 C
H
CH 3
H
H
H
H
CH 3
Conf ormère décalé anti ( = )
Il existe deux autres conformations décalées (ω = 60°) appelées gauches.
CH 3
CH 3
H
CH 3
H
H
H 3C
H
H
H
H
H
Dans les cas de l’éthane-1,2-diol (I), du 2-chloro-éthan-1-ol (II) et du 2-amino-éthan-1-ol
(III), la conformation décalée la plus stable est conformation gauche car elle est stabilisée par
liaison hydrogène intramoléculaire.
+
H
H
−
O H
H
H
O
+
H
+
H
H
−
Cl
H
H
O
H
−
NH 2
H
H
H
H
I
H
O
III
II
La molécule d'éthanal (IV) et celle d’un alcène (V) sont représentées selon la même méthode.
H
2
H
H
H
H
1
H
O
H
O
H
a
c
c
d
b
d
a
b
IV
V
La projection de Newman est intéressante dans le cas de molécules cycliques comme le
cyclohexane car elle permet de mettre clairement en évidence les différents angles dièdres.
La projection de Newman peut également être mise à profit dans le cas de structures plus
complexes comme les allènes, ou les spirannes.
I.3. Représentation de Fisher ou Projection de Fischer
Ce mode de représentation est très utilisé dans la chimie des sucres. Les conventions sont les
suivantes :
-
la chaîne carbonée est dessinée verticalement ;
-
l'atome de carbone qui porte le numéro le plus petit (porteur de la fonction aldéhyde dans le cas
d'un sucre) est placé en haut ;
-
les groupes sur l'horizontale pointent vers l'avant de la feuille de papier.
X
Y
X
Z
Y
X
Z
Y
T
T
Z
T
Fisher
Cram
Les oses les plus simples sont le (2R)-2,3-dihydroxypropanal (I) et son énantiomère le (2S)2,3-dihydroxypropanal (II). Ils sont représentés ci-dessous en utilisant la représentation de Cram et
la projection de Fischer. Ces sucres sont encore appelés glycéraldéhydes.
H
HO
1
1
HO 1
CHO
H 2
3 CH OH
2
CHO
2
H
OH
3 CH OH
2
CHO
2
3 CH 2OH
Cram
Fisher
a
c
b
e
f
HO
Cram
a
d
1
c
f
CHO
H
3
CH 2OH
2
Fisher
Par convention, la chaine carbonée la plus longue est v er ticale avec
la f onct ion la plus ox ydée toujours en haut (numéro 1 dans la
nomenclature)
b
e
d
La nomenclature D, L de Fischer peut être reliée à ce système de projection.
I.3. Représentation de Haworth
Ce mode de représentation est fréquemment utilisé dans la chimie des sucres et de leurs
dérivés. Il est beaucoup plus commode que la représentation de Fischer dans le cas des structures
cycliques. Les exemples ci-dessous, qui concernent les hémiacétals cycliques du glucose, montrent
la filiation entre cette représentation et celle utilisant un cycle cyclohexanique en perspective qu'on
utilise de plus en plus fréquemment à l'heure actuelle. On a représenté successivement :
-
les α-glucopyranoses (A) et (A') ;
-
les β-glucopyranoses (B) et (B').
OH
HO
HO
HO
A
OH
O
OH
O
OH
OH
OH
OH
A'
OH
HO
HO
HO
B
OH
O
OH
O
OH
OH
B' OH
O
H
II. ISOMÉRIE OPTIQUE
II.1. Symétrie et dissymétrie
Les composés organiques peuvent être des molécules symétriques ou dissymétriques.
Une molécule symétrique est superposable à son image dans un miroir car elle possède un
plan de symétrie. Par contre, une molécule dissymétrique n’est pas superposable à son image dans
un miroir car elle ne possède aucun élément de symétrie (ni plan, ni centre de symétrie). On dit
alors que la molécule est chirale (chiral en grec signifie main). C'est le cas de chacune des coquilles
d'escargots représentées ci-après ou encore des mains droite et gauche. La chiralité est une
caractéristique intrinsèque d'une entité moléculaire liée à l'absence de certains éléments de symétrie.
II.1.1. Opérations de symétrie
Une structure possède un axe inverse de symétrie Sn si en effectuant une rotation de 2π/n (Cn)
autour d'un axe puis une symétrie plane par rapport au plan perpendiculaire à cet axe, on retrouve
une structure superposable à la structure originale. Deux cas de symétrie Sn sont particulièrement
importants :
-
un axe de symétrie S1 est équivalent à un plan de symétrie ;
-
un axe de symétrie S2 est équivalent à un centre de symétrie.
Elément de symétrie
S1
S2
Sn (n>2)
Equivalence
plan (σ)
centre (i)
axe inverse (S)
II.1.2. Conditions de chiralité
Pour qu'une structure soit chirale, elle doit être dissymétrique. La chiralité implique l'absence :
-
de plan de symétrie ;
-
de centre de symétrie ;
-
d'axe inverse de symétrie supérieur à deux.
Puisque l'existence d'un plan de symétrie correspond à un axe S1 et celle d'un centre de
symétrie à un axe S2, on voit que l'existence de chiralité est subordonnée à l'absence d'éléments de
symétrie Sn.
NB: la chiralité est parfaitement compatible avec l'existence d'un axe de symétrie ordinaire noté Cn.
Les molécules I et II sont chirales et énantiomères. Elles possèdent un axe de symétrie C2.
Nous donnons quelques exemples d’entités « trompeusement » chirales.
Les molécules I et II sont images l'une de l'autre dans un miroir et non superposables. Elles
sont achirales car elles possèdent un plan de symétrie passant par le pont.
Les molécules III et IV sont images l'une de l'autre dans un miroir et non superposables. Elles
sont achirales car elles possèdent un centre de symétrie au milieu du cycle. On passe de III à IV en
tournant la structure autour d'un axe passant par le centre du cycle.
Les molécules V et VI sont images l'une de l'autre dans un miroir et non superposables. Elles
sont achirales car elles possèdent un axe inverse de symétrie S4 passant par l'atome de carbone
central et le milieu de chaque cycle. On passe de V à VI en tournant de 90° autour de cet axe.
CH 3
Cl Cl
Cl
CH 3
Cl
Cl
Cl
i

I
H3 C
Cl
CH 3

III
II
CH3
CH 3
H 3C
S4
S4
CH 3
H3 C
V
H3 C
i
Cl
CH 3
IV
CH3
VI
II.1.3. Molécules possédant un centre chiral
II.1.3.1. Définition
On appelle centre chiral un atome lié à un ensemble d'atomes, ou groupes d'atomes, dans une
disposition non superposable à son image dans un miroir.
II.1.3.2. Atome de carbone asymétrique
La plupart des composés organiques dissymétriques sont des molécules qui possèdent un ou
plusieurs carbones asymétriques. C’est une condition suffisante mais non nécessaire pour qu’une
molécule soit dissymétrique. En effet, il existe quelques molécules dissymétriques sans carbone
asymétrique (exemple des dérivés des allènes).
Un carbone asymétrique est un carbone sp3 qui possède quatre substituants différents.
R1
4
R C R2
R3
avec R 1, R2 , R 3 et R4 différents l'un de l'autre
Un atome asymétrique, centre chiral, avec ses substituants, constitue un exemple de groupe
stéréogène car il peut être considéré comme à l'origine d'une stéréo-isomérie. Il existe deux
énantiomères de l'acide tropique (acide (2S)-2-phényl-3-hydroxypropanoïque) représentés cidessous : I (à gauche) et II (à droite).


H
HO2C
H
CO2H
HO
OH
II
I
Rappelons que l'existence d'un atome de carbone asymétrique, et un seul, dans une molécule
est une condition suffisante de chiralité. Ce n'est pas une condition nécessaire. Les allènes, les
spirannes, constituent des exemples de molécules chirales sans atome de carbone asymétrique.
Prenons l’exemple du butan-2-ol. Cette molécule possède un carbone asymétrique (désigné
par un astérisque), lequel porte 4 substituants différents (H, OH, CH3, CH2-CH3). En projective,
cette molécule peut se présenter ainsi :
CH3
CH3


H
OH
H3 CH 2 C
I
H
HO
miroir
CH 2CH3
II
Les formes (I) et (II) sont deux représentations spatiales du butan-2-ol. Elles sont images
l’une de l’autre dans un miroir et non superposables. Elles sont des configurations du butan-2-ol.
Ces deux stéréoisomères sont appelés énantiomères ou énantiomorphes ou antipodes optiques ou
inverses optiques.
Le terme optique indique que ces deux configurations ont des propriétés physiques de faire
dévier le plan de polarisation de la lumière polarisée dans un plan (mesure effectuée dans un
polarimètre). On dit que ces deux structures spatiales sont douées d’un pouvoir rotatoire ou sont
optiquement actives.
Si (I) fait tourner le plan de la lumière polarisée vers la droite (sens des aiguilles d’une
montre), on dit que la molécule est dextrogyre (du latin dexter : droite et gyre : tourner). Par
convention, on la désigne par (d) ou (+). (II) fera tourner le plan de la lumière polarisée vers la
gauche (sens contraire des aiguilles d’une montre), on dit que la molécule est lévrogyre (du latin
laevus : gauche et gyre : tourner). Par convention, on la désigne par (l) ou (-).
Le pouvoir rotatoire spécifique est défini ainsi :
[T =
rotation observée en degré
longueur du tube (dm) x concentration (g/cm3)
T: température à laquelle on effectue la mesure (en général 25°C)
λ : longueur d’onde de la source de lumière du polarimètre (habituellement raie D du sodium
avec λ = 589 nm)
NB : Un mélange formé de 50% de (I) et de 50% de (II) est appelé mélange racémique ou
racémate. Son pouvoir rotatoire est nul car la forme (I) annule la forme (II). On dit que le
racémique est optiquement inactif par compensation.
II.1.3.3. Atome d'azote
Les amines tertiaires substituées par des groupes différents, sont chirales. A la température
ordinaire, les deux énantiomères ne peuvent généralement pas être séparés en raison de l'inversion
de configuration rapide de l'atome d'azote.
La réaction entre une amine tertiaire et un dérivé halogéné est appelée alkylation d'Hofmann.
Elle fournit un ion ammonium quaternaire qui est chiral si les quatre groupes sont différents. On
peut alors, théoriquement au moins, séparer les deux énantiomères.
II.1.3.4. Atome de phosphore
Les phosphanes substitués par des groupements différents sont chiraux. La hauteur de la
barrière d'interconversion est généralement comprise entre 125 et 145 kJ.mol−1. Elle est suffisante
pour qu'on puisse séparer les énantiomères à la température ordinaire. L'inversion pyramidale n'a
lieu qu'à une température plus élevée. Les phosphines chirales sont largement utilisées en catalyse.
_
_
P
Ph
H 3C C 3H 7
P
Ph
CH3
C3 H7
II.1.3.5. Atome de soufre
Les sulfoxydes présentent des barrières d'interconversion encore plus élevée, comprise entre
145 et 185 kJ.mol−1. Le mélange racémique peut être dédoublé en énantiomères à la température
ordinaire.
_
_
S
O
Ph
Ph
S
Ph
Ph
O
II.1.4. Molécules contenant plusieurs centres chiraux
La présence de plusieurs atomes de carbone asymétriques dans la molécule n’est pas une
condition suffisante pour que celle-ci soit chirale car la chiralité est une propriété globale de la
structure. Les acides tartriques (2R, 3R) et (2S, 3S) d'une part, et (2R, 3S) d'autre part, constituent
des exemples de cette situation.
II.1.4.1. Composés méso
On appelle composé méso (du grec mesos : milieu), un composé comportant deux centres
chiraux de configurations absolues opposées. Il s'agit d'un composé achiral. Son pouvoir rotatoire
spécifique est nul. La notion de composé méso est très générale :
-
en série acyclique on peut citer l'exemple de l'acide (2R, 3S)-tartrique ;
-
en série cyclique celui du cis-(1,2)-diméthylcyclohexane.
a.Acide (2R, 3S)-tartrique
Reprenons l’exemple vu avant où il y a deux atomes de carbone asymétriques dans cette
molécule et l’existence de trois configurations car (2R, 3S) et (2S, 3R) sont identiques :
La molécule ci-dessous est superposable à son image dans un miroir. Elle n'est donc pas
chirale. Il s'agit d'un exemple de composé méso.
HO2 C
HO
CO2 H
OH
HO2 C
HO
II.1.4. Molécules possédant un axe de chiralité
II.1.4.1. Allènes
CO2 H
OH
Les allènes sont des diènes cumulés. Ils possèdent un atome de carbone lié par deux liaisons
doubles à deux autres atomes de carbone contigus. Les substituants des atomes extrêmes sont situés
dans des plans P et P' perpendiculaires. Les molécules I et II sont énantiomères.
H 3C
H
C
C
H
H
CH 3
H3C
C
P'
P
CH 3
C
C
C
H
P
P'
La molécule I est représentée en projection de Newman suivant l'axe de chiralité.
1
C
H 3C
Axe de chiralité
2
C
3
C
CH 3
H
H
H
CH 3
CH 3
H
I
C2
Notons que l'existence de la chiralité axiale n'implique pas nécessairement que la molécule
soit asymétrique puisqu'il peut exister un axe de symétrie C2 suivant la bissectrice de l'angle entre
les plans des liaisons. Lorsque les atomes portés par les atomes de carbone terminaux sont
différents, les molécules sont asymétriques (groupe C1).
Lorsque deux groupes portés par les atomes de carbone extrêmes sont identiques, la molécule
est achirale car elle possède alors un plan de symétrie.
II.1.4.2. Isomérie spirannique vraie
Les spirannes possèdent un atome de carbone tétraédrique qui relie deux cycles situés dans
des plans perpendiculaires. Les molécules ci-dessous sont les deux énantiomères du 2, 7diméthylspiro[4, 4]nonane.
H
H 3C
1
2
9
9
8
1
8
CH 3
5
3
4
6
7
H3 C
H
5
7
H
2 H CH
3
3
4
6
II
I
La projection de Newman suivant l'axe de chiralité est :
H
H 3C
1
2
9
8
Axe de chiralité
4
2 CH 3
CH3
8
CH 3
5
3
H
7
H
6
I
7
3
H
C2
Un spiranne achiral possédant un axe de symétrie inverse S4 a été donné en début de cours.
II.1.4.3. Atropisomérie
L'atropisomérie constitue un exemple d'énantiomérie lié à l'empêchement de la rotation autour
d'une liaison simple. Le mot atropisomérie est formé à partir des mots grecs tropein, tourner et
meros, partie. Les molécules I et II sont énantiomères.
NO 2
4
1
O2N
O 2N
1'
4'
NO 2
1'
4'
HO2 C
1
4
CO2H
CO2 H
HO2 C
I
II
La molécule I est représentée en projection de Newman suivant l'axe de chiralité. La structure
conserve un axe de symétrie C2.
NO2
Axe de chiralité
4
1
O 2N
1'
NO2
4'
O 2N
CO2 H
HO2 C
CO 2H
CO 2H
C2
I
L'encombrement stérique des groupes nitro et acide est tel qu'à la température ordinaire la
vitesse d'interconversion est suffisamment faible pour qu'on puisse séparer les deux énantiomères.
On passe d'un énantiomère à l'autre par rotation autour de la liaison entre les deux groupes
phényles.
Certains atropisomères comme les binaphtyles atropiques sont utilisés comme ligands chiraux
du ruthénium dans la synthèse de catalyseurs d'hydrogénation asymétriques en phase homogène.
Ces catalyseurs permettent des synthèses asymétriques énantiosélectives avec des excès
énantiomériques (ee) dépassant 95 %.
Les problèmes soulevés par la synthèse totale de la vancomycine, un glycopeptide tricyclique,
surnommé l'antibiotique de la dernière chance, ont récemment renouvelé l'intérêt pour les méthodes
de synthèses stéréosélectives des isomères atropiques. Les solutions apportées par les groupes de D.
A. Evans (Université de Harvard) et K. C. Nicolaou (Institut de recherche Scripps) figurent parmi
les résultats les plus remarquables obtenus en synthèse organique ces dernières années.
II.1.5. Molécules possédant un plan de chiralité
Un plan de chiralité peut être considéré comme résultant de la désymétrisation d'un plan de
symétrie par suite d'une ou plusieurs modifications sur la molécule comme une substitution, par
exemple.
II.1.5.1. Cyclènes
Les cyclènes sont des hydrocarbures de formule brute CnH2n−2. Le (E)-cyclooctène est le plus
petit des cyclènes trans. Dans ce composé, la liaison double impose une contrainte importante et
une certaine rigidité. L'interconversion entre les énantiomères I et II est rendue difficile car la
molécule doit passer par une conformation particulièrement contrainte.
H
H
H
H
I
II
L'interconversion est suffisamment lente à la température ordinaire pour qu'on puisse séparer
les énantiomères. Elle ne devient notable qu'à partir de 120 °C.
II.3. Configuration absolue : nomenclature R et S
Il est nécessaire de définir un système de nomenclature permettant de décrire l’arrangement spatial
des atomes autour du carbone asymétrique, c’est-à-dire de rechercher sa configuration absolue.
II.3.1. Règles de classement des substituants
On utilise les règles de Cahn-Ingold-Prélog :
-
On classe les atomes des substituants directement portés par le carbone asymétrique par
ordre décroissant du numéro atomique. Pour les principaux atomes en chimie organique,
nous avons le classement : I > Br > Cl > S > P > Si > F > O > N > C > H ;
-
Si les atomes portés par le carbone asymétrique sont identiques, on examine l’atome suivant
et ainsi de suite afin de pouvoir les départager.
Exemple 1 : CH3-CH2-CH2 > CH3-CH2 > CH3 car C > H
CH 3
Exemple 2 :
H 3C C
CH 3
H 3C
H 3C
CH
H 3C CH 2
car 3C
2C
1C
-
Dans le cas de doubles ou triples liaisons, on appliqué la convention:
C
est équivalent à
C
N
N
C
est équivalent à
C
C C
C
est équivalent à
N
N
est équivalent à
N
C N
N
O
O
est équivalent à
C
O
-
Dans le cas d’isotopes, celui de masse plus élevée l’emporte. Ainsi, on a : 13T > 12D > 11H ;
-
Les différents atomes et radicaux fréquemment rencontrés en chimie organique sont classées
de la façon suivante : I > Br > Cl > SO3H > SH > F > OCOR > OR > OH >NO2 > NR2 >
NHCOR > NHR > NH2 > CO2R > CO2H > CONH2 > COR > CHO > CH2OH > CN > CR3
> C6H5 > CHR2 > CH2R > CH3 > D > H
CHAPITRE II : HETEROCYCLE
Un très grand nombre de composés, naturels ou synthétiques, renferment des squelettes
cycliques, comportant un ou plusieurs hétéroatomes (atomes autres que le carbone). Ces composés
sont dits hétérocycliques et peuvent être divisés en deux classes : ceux qui sont aromatique et ceux
qui ne le sont pas.
Les composés hétérocycliques non aromatiques ne se distinguent pas en général des composés
non cycliques et renferment les mêmes fonctions. Ainsi, le diéthyléther et le tétrahydrofuranne ont
des propriétés chimiques voisines.
En chimie organique, la classification des molécules est basée sur le nombre et la diversité des
atomes qui les composent, mais aussi sur les différents types de liaisons qui constituent leur
structure. Dans le cas où les atomes forment une chaine, les composés correspondants sont dits
acycliques. Au contraire, si l'enchainement des atomes forme un cycle, on dira qu'il s'agit de
composés cycliques. Si le cycle est entièrement composé d'atomes de carbone, il s'agit de
carbocycle.
D'une manière générale, si le cycle est entièrement constitué d'un seul type d'atome, carbone
ou autre, on ajoute le préfixe iso, composés isocycliques. Un cycle qui est constitué d'au moins
deux types d'atomes est un hétérocycle. II existe deux groupes d'hétérocycles :
-
ceux qui contiennent un ou des atomes de carbone liés à un ou plusieurs autres éléments
comme l'oxygène, le soufre, l'azote...appelés hétéroéléments ou hétéroatomes et qui sont les
composés hétérocycliques organiques ;
-
et ceux qui ne contiennent pas d'atome de carbone et qui sont les hétérocycles inorganiques
ou minéraux, lesquels ne sont pas traités dans ce cours.
I. Caractère aromatique
Le caractère aromatique n’est pas limité aux hydrocarbures benzéniques. Hückel a défini une
règle très générale : est aromatique toute structure possédant 4n+2 électrons délocalisés. Dans le
cas d’une structure à 6 électrons (la plus fréquente), les 6 électrons peuvent provenir de liaisons
π, de doublet non liant ou d’une charge négative. Ainsi, les trois hydrocarbures ci-après sont
donc aromatiques, ils possèdent 6 électrons et, comme le montrent les flèches, ces six électrons
sont délocalisés sur l’ensemble du cycle.
Un système à 6 électrons délocalisés est également possible avec les hétérocycles insaturés. Les
6 électrons sont, selon le cas, apportés par trois liaisons π (pyridine) ou par deux liaisons π et un
doublet non liant (hétérocycle à cinq chaînons)
II. NOMENCLATURE
La nomenclature des hétérocycles est régie par des conventions internationales définies par la
commission de I'lUPAC, International Union of Pure and Applied Chemistry. Elles permettent aux
chimistes de tous pays de retrouver la formule d'une molécule à partir de sa dénomination. C'est très
utile pour la rédaction de publications de recherche et de dépôt de brevets, à caractère international.
Deux principaux types de régies IUPAC sont utilisées : celles de Hantzsch-Widman et celles dites
de remplacement.
I.1. Nomenclature de remplacement
Dans cette nomenclature, on considère que l'hétérocycle est formé par remplacement par un
ou plusieurs hétéroéléments d'un ou plusieurs atomes de carbone d'un système cyclique carbone.
Devant le nom du cycle carbone, on écrit d'abord le préfixe ou les préfixes correspondants aux
hétéroatomes figurant dans l'hétérocycle selon les préséances déjà indiquées, et la position ou les
positions respectives de l'hétéroélément ou des hétéroéléments suivie(s) d'un tiret.
A chaque hétéroatome est attribué un préfixe. Ces préfixes sont ordonnés selon une
convention pour la dénomination d'un hétérocycle. Dans le tableau 1 sont indiqués les préfixes et
leur ordre relatif (préséances des atomes O > S > Se > N...).
Hétéroéléments
Préfixes
Hétéroéléments
Préfixes
oxygène (O)
oxa
bismuth (Bi)
bisma
soufre (S)
thia
silicium (Si)
sila
selenium (Se)
selena
germanium (Ge)
germa
azote (N)
aza
etain (Sn)
stanna
phosphore (P)
phospha
plomb (Pb)
plomba
arsenic (As)
arsa
bore (B)
bora
antimoine (Sb)
stiba
mercure (Hg)
mercura
I.2. Règles de nomenclature de Hantzsch-Widman
Les règles de nomenclature selon Hantzsch-Widman s'appliquent à de nombreux composés et
en particulier aux hétérocycles dont le nombre d'atomes du cycle est compris entre trois et dix. Pour
les hétérocycles dont le nombre d'atomes cycliques est supérieur à 10, plus rares, une autre
nomenclature a été proposée. Cette nomenclature est basée sur les hétérocycles les plus insaturés
possibles. Dans cette nomenclature, le nom comporte nécessairement un préfixe (ou plusieurs)
indiquant le nom de l’hétéroatome concerné (oxa, aza, …) et un suffixe indiquant la taille et la
saturation du cycle (Tableau 2).
Nombre de
chainons du
cycle
Nombre
Cycles azotés
maximium de
doubles
Composé le Composé
liaisons
plus insaturé saturé
compatibles
Cycles non azotés
3
1
irine
iridine
irène
iranne
4
2
ète
étidine
ète
étanne
5
2
ole
olidine
ole
olanne
6
3
ine
**
inne
anne
7
3
épine
**
épinne
épanne
8
4
ocine
**
ocinne
ocanne
9
4
onine
**
oninne
onanne
10
5
écine
**
écinne
écanne
Composé le Composé
plus insaturé
saturé
** Mettre per hydro devant le préfixe
Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de natures différentes
Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de natures différentes sont nommés en
fonction de la préséance des préfixes de chaque hétéroélément et du nombre de chacun d’eux (di,
tri…). La position 1 revient à celui qui a la préséance supérieure par rapport aux autres (O>S
>N…). L’hétéroélément de plus faible préséance donne son nom à l’hétérocycle. Exemples
Position d’un hydrogène pour certains isomères structuraux
Lorsque plusieurs isomères ont pour différence entre eux la position d’un hydrogène dans le
cycle, celle-ci est indiquée par un « H » en italique précédé de la position de l’atome auquel il est
lié, celle-ci étant la plus faible si plusieurs positions existent.
III. HETEROCYCLES A UN ATOME
A- HETEROCYCLES PENTAGONAUX
I- HETEROCYCLES SATURES.
Les saturés ne sont pas les plus importants, leur comportement est celui des fonctions simples.
s
O
Tetrahydrothiophène
Tetrahydrofurane
N
H
Pyrrolidine
II- HETEROCYCLES PENTAGONAUX AROMATIQUES A UN HETEROATOME
Les insaturés sont très fréquents dans les composés naturels. On distingue :
O
s
Se
Thiophène
Sélénophène
Furane
H
N
Pyrrole
II-1- Méthodes d’obtention
La méthode la plus simple et la plus utilisée est celle initiée par PAAL-KNORR. Elle
consiste en la condensation de δ-dicétones avec des réactifs nucléophiles générateurs d’hétéroatome
oxygéné, soufré ou azoté. Elle conduit respectivement à l’obtention de dérivé furanique,
thiophénique et pyrrolique.
H
ou
O
R1
R2
SO 4
2
O5
P2
P2S5
O
Dérivé furanique
R2
O
R1
R2
S
R1
R2
N
H
R1
NH
3
Dérivé thiophénique
Dérivé pyrrolique
II-2- Propriétés chimiques
Deux propriétés sont reconnues à ces composés :
a- caractère nucléophilie
Ces hétérocycles sont aromatiques du fait de la participation du doublet de l’hétéroatome
aux mouvements électroniques. Les formes limites issues de ces mouvements montrent que tous les
sommets sont électro-excédentaires donc nucléophiles. Ils peuvent par conséquent être le siège de
réaction électrophile. Cependant en pratique, on constate que seuls les sommets en 2 et 5 participent
aux attaques électrophiles.
S.Ear
Z
S.Ear
Z = O, S, NH
b- caractère oxydant
Ces hétérocycles peuvent être réduit partiellement ou entièrement en présence de
dihydrogène et de catalyseur métallique.
II-3- Réactivité
II-3-1- Réactivité du furane
a- réaction de substitution électrophile : elles sont limitées par l’instabilité du furane en milieu
acide. Cependant, on peut faire les réactions de : sulfonation, nitration, acylation, halogénation,
formylation…..
SO3H
O
SO3 + pyridine
X2
(CH3CO)2O
H3C
AlCl3
O
+
O
O
O
X
X
X
O
DMF/ POCl3 /H2O
HNO3
H
NO2
O
O
O
b- Réaction d’hydrogénation
H2/Ni de Raney
H2/Pt
OH
CH3COOH
T°< 170°C
O
O
tétrahydrofurane
c- coupure oxydante
O2
HO2C
V2O5
O
CO2H
ac maléique
II-3-2- Réactivité du thiophène
a- réaction de substitution électrophile : il est plus réactif que le benzène. On peut faire les
réactions de : sulfonation, nitration, acylation, halogénation, formylation, chlorométhylation…..
SO3H
SO3 + pyridine
S
I
S
I 2/
O
Hg
O
2
CH
AlCl3
3
(C
H
CO
)2
O
S
S
NO2
O3
HN
+
CH
S
2 O/
O
l /H 2
OC 3
F/ P
DM
) 2O
CO
3
(CH
S
O
S
X2
RCOCl
R
Cl
l2
nC
/l Z
C
/H
X
X
S
X
HN
(C
H
3 )2 /
Ac
OH
N
S
H
S
O
b- Réaction d’hydrogénation : elle peut conduire à la tétrahydrothiophène ou thiophane ou
thiolane. Dans certaines conditions on observe une désulfuration.
Na/Hg
S
S
Ni de Raney
R
S
R'
R
R'
II-3-3- Réactivité du pyrrole
a- réaction de substitution électrophile : il est plus réactif que le furane, le thiophène et le
benzène. On peut faire les réactions de : sulfonation, nitration, acylation, halogénation, formylation,
chlorométhylation…..Cependant, compte tenu de l’instabilité du pyrrole en milieu acide il est
souvent nécessaire d’avoir un groupement sur le noyau.
N
H
N
H
H
KO
l/
C3
O
H
C
+
Cl
SO3H
O
)2
O
C
H3 O3
C
(
HN
N
H
NO2
Br
Br2
Br
CH
N
H
2 O/
O
l /H 2
OC 3
F/ P
DM
) 2O
CO
3
(CH
O
N
H
N
H
2
CH
(CH3CO)2O
H3C
Cl
l2
nC
Z
l/
HC
/
O
SO3 + pyridine
N
H
HN
(C
H
Br
Br
N
H
3 )2 /
Ac
OH
N
N
H
H
N
H
O
b- Réaction d’hydrogénation : elle peut conduire à la 2,5-dihydropyrrole ou à la pyrrolidine.
Zn/CH3CO2H
N
H
2,5-dihydropyrrole
N
H
H2/Ni
pyrrolidine
N
H
N
H
III- HOMOLOGUES DES HETEROCYCLES PENTAGONAUX A UN HEROATOME
RESULTANT DE L’ACCOLEMENT AVEC L’HOMOCYCLE BENZENIQUE
Les principaux hétérocycles de cette catégorie sont :
O
N
H
Benzo[b]furane
Benzo[b]pyrrole ou indole
O
Benzo[c]thiophène
Benzo[c]pyrrole
Benzo[b]thiophène
Benzo[b]sélénophène
s
NH
s
Se
Se
Benzo[c]furane
Benzo[c]sélénophène
Ils sont obtenus par accolement du furane, du thiophène, du pyrrole ou du sélénophène avec le
benzène. Selon le type de jonction, on distingue les benzo[b] et les benzo[c]. Ces derniers ne sont
généralement pas isolés. Ils sont caractérisés par des méthodes spectroscopiques.
+
Z
Z
Z = O, S, NH, Se
Nous nous intéresserons à l’indole.
III-1- Mode d’obtention
L’indole existe à l’état naturel dans l’essence de jasmin. Ce noyau se retrouve dans de
nombreuses molécules naturelles (dérivés de l’acide lysergique, de réserpine et yohimbine) et dans
des molécules biologiquement importantes (tryptophane, sérotonine).
Il existe plusieurs méthodes de synthèse. Mais la plus connue est la synthèse de Fischer.
NH2
N
H
phénylhydrazine
R2
+
R2
H2SO4 ou ZnCl2 ou APP
R1
N
H
indole substitué
O
R1
cétone énolisable
La fusion avec un deuxième noyau benzénique donne les carbazoles.
O
N
H
Carbazole
III-2- Propriétés chimiques
N
H
4H-Tetrahydrocarbazole
N
H
4H-Tetrahydrocarbazolone
S.E
N
H
S.N (après l'action d'une base)
caractère acide, S.N (après l'action d'une base)
III-3- Réactivité
III-3-1- Substitution électrophile
Il réagit avec la plupart des substances électrophiles par le sommet 3. On observe ainsi les
réactions de nitration, de sulfonation, de formylation, de chlorométhylation….
SO3H
SO
N
H
3
X
,P
Cl 2
SO
u
o
Br 2
HNO3
y
Réaction de
Mannich
N
N
H
N
H
l
nC 2
NO2
N
H
DM
F,
PO
Cl
3
RCN, HCl
Z
Cl,
H
,
HO
HC
Cl
X = Br, Cl
N
H
N
H
COR
N
H
CHO
N
H
III-3-2- Substitution nucléophile
a- en position 1
N
CH3
ICH3
NaH
N
H
N
ClCOR
N
COR
b- en position 2
EtO
O
OEt
nBuLi
N
CH3
N
CH3
N
CO2Et
CH3
CH
3 CHO
MnO2
CH3
N
CH3 OH
N
CH3 O
CH3
B- HETEROCYCLES HEXAGONAUX A UN HETEROATOME
I- PRESENTATION
Ce sont des composés qui dérivent du benzène par le remplacement d’un carbone par un
atome d’azote. C’est un ensemble de plusieurs composés dont les principaux sont représentés cidessous :
II- Pyridine
II- 1- Présentation
CH3
N
N
Pyridine
CH3
alpha picoline
N
beta picoline
CH3
N
gama picoline
CO2H
CO2H
N
CO2H
acide picolique
II-2- Mode d’obtention
N
acide nicotinique
N
acide isonicotinique
La pyridine est extraite par distillation des goudrons de houille. Ses dérivés sont obtenus par
la synthèse notamment la méthode de HANTZSCH. Elle consiste en la condensation de deux moles
d’un β-ester cétonique et d’un aldéhyde en présence d’ammoniac.
R2
C2H5O2C
O
NH3
R'
O
R2
C2H5O2C
CO2C2H5
R'CHO
R2
CO2C2H5
N
R2
II-3- Propriétés chimiques
S.N
S.E
S.E
N
S.N
S.N
A.E
II-4- Réactivité
1I-4-1- Réaction d’addition électrophile
N
H
Cl
HCl
H2O2/AcOH
ou RCOOOH
SO3
N
O
N
N
SO3
RX
RCOCl
N
COR
X
N
R
1I-4-2- Réaction de substitution électrophile
NO2
N
NH2
N
HNO3/H2SO4
Br
Br2/H2SO4,SO3
N
200-300°C
SO3H
SO3/H2SO4
N
1I-4-3- Réaction de substitution nucléophile
300°C
N
OH
N
NaNH2/H2O/
R° de Chichibabine
N
N
NH2
Nu
N
N
Cl
Nu
Nu
Cl
Nu
N
N
1I-4-4- Réduction
H2/cat ou Na/EtOH
N
N
H
III- N-OXYDE PYRIDINE
III-1- Mode d’obtention
Il est obtenu par voie de synthèse.
H2O2/CH3CO2H/
N
ou CH3COOOH/
N
O
III-2- Propriétés chimiques
S.E (sommet préférentiel)
S.E (rare)
S.N avec les RMGX
S.E
N
O
S.E
o-alkylation
III-3- Réactivité
Cl
+
SO3H
N
O
Br
N
Hg
SO
24
4 /o
0°
lé
C
um
ou
PCl3
ou
l
3
C
PO
Br2/70°C, oléum
Nu
Cl
Nu à froid N
OR
N
OR
N
OR
100°C
N
O
N
O
Nu
N
N
NO2
HNO3/H2SO4
RMgX à froid
Nu
+
N
Cl
l
C2
SO
cc
4
SO
H2
RC
là
fro
id
N
O
l5
PC
Nu
Nu
N
O
N
O
O
SO3H
N
GammaHpyridone
N
O
R 1-H3O
2- Ac2O
MgX
N
R
IV- HETEROCYCLES RESULTANT DE L’ACCOLEMENT DES HETEROCYCLES
HEXAGONAUX AVEC LE BENZENE
IV-1- Définition et structure
Il résulte de l’accolement des hétérocycles hexagonaux et du benzène. On distingue :
a- ceux provenant de la pyridine et ses analogues :
c
c
Isoquinoléine
d
+ b
N
e
aN f
b
N
Quinoléine
X = O : 4H-chromène
c
X = S : 4H-thiochromène
d
+ b
X
X = O : 2H-chromène
e
a X f
X
b- ceux provenant de la pyridinone et ses analogues :
X = S : 2H-thiochromène
O
N
H
NH
O
N
H
4-Quinolone
O
2-Quinolone
2-Isoquinolone
O
O
O
S
4H-chromen-4-one
O
S
O
2H-thiochromen-2-one
2H-chromen-2-one
4H-thiochromen-4-one
O
IV-2- Mode d’obtention
IV-2-1- Synthèse de la quinoléine
Il existe deux principales méthodes. Elles sont basées sur la condensation de l’aniline et ses
dérivés avec des bis-électrophiles à 3 atomes de carbones (méthode I) ou à deux atomes de carbones
(méthode II).
a- Méthode I : synthèse quinoléique de Skraup
Il s’agit de la condensation de l’aniline avec l’acroléine en milieu acido-oxydant. La
synthèse passe l’obtention de la dihydroquinoléine.
O
Nitrobenzène/
H
+
NH2
ou FeSO4/
N
H
N
Cette méthode peut être généralisée à l’obtention de quinoléine diversement substituée.
♦- accès aux quinoléines 2,8-substituées
O
+
NH2
N
R2
R1
R1
R2
♦- accès aux 4-amino-7-chloro quinoléines
O
Cl
EtO2C
+
NH2 O
saponification
1-H
CO2Et
2-
(diphényl éther)
CO2Et
(- CO2)
NHR
R-NH2
POCl3
N
H
N
H
Cl
O
Cl
Cl
Cl
N
4,7-dichoro quinoléine
Cl
N
4-amino-7-chloro quinoléine
La 4-amino-7-chloro quinoléine constitue le motif de base de certains antipaludiques.
♦- accès aux acides γ-quinolones-3-carboxyliques ou fluoroquinolones antibactérien.
F
R1
EtO2C
+
NH2
CO2Et
EtO2C
F
OEt
R1
CO2Et
1-
N
H
(diphényl éther)
2-H3O
O
F
O
CO2H
F
R2-X
R1
N
H
CO2H
R1
N
R2
b- Méthode II : condensation de Friedlander
Il s’agit de la condensation d’un orthoacylaniline avec une cétone énolisable.
R1
R1
R2
O
H
+
O
NH2
R3
R2
/
N
ou OH /
R3
IV-2-2- Synthèse de l’isoquinoléine
Il existe trois principales méthodes. Il s’agit de la condensation de :
- β-phényléthylamine avec un carbone électrophile de type carbonyle ou chlorure d’acyle (méthode
I).
-dérivés de benzaldéhyde ou d’acétophénone avec des dérivés de l’éthylamine (méthode II).
-dérivés du benzylamine avec des dérivés de l’acétaldéhyde (méthode III).
a- synthèse isoquinoléique de Bischler-Napieralski (méthode I).
POCl3 ou P2O5 ou PCl5
Cl COR
NH2
NH
O
2-phényléthylamine
R
Pd/C
N
R
3,4-dihydroisoquinoléine
N
isoquinoléine
b- Synthèse de la tétrahydroisoquinoléine selon Pictet-Spengler (méthode I).
H3CO
H3CO
R CHO
NH2
H3CO
H3CO
H
H3CO
N
H3CO
R
3,4-dihydroisoquinoléine
R
2-phényléthylamine
NH
c- Synthèse de l’isoquinoléine selon Pommeranz-Fritch
- Méthode II
EtO
EtO
H
OEt
OEt
H
+
(-H2O)
N
(-H2O)
H2N
O
O
N
N
- Méthode III
EtO
OEt
EtO
OEt
H2SO4
O
N
N
R
R
NH2
R
Benzylamine
EtO
OEt
EtO
OEt
X
NH
R
IV-3- Propriétés chimiques
IV-3- 1- Quinoléine
S.E
favorisée S.N favorisée
S.E difficile
N
S.N
favorisée
S.E A.E protonation
favorisée acylation, alkylation
oxydation
1-POCl3
2-Pd/C
IV-3- 2- Isoquinoléine
S.E
favorisée S.E difficile
S.N
rare
N
A.E protonation
acylation, alkylation
S.E S.N
oxydation
favorisée favorisée
IV-4- Réactivités
IV-4-1- quinoléine
N
R
R-X
H
H2/cat
H
N
H H
2 /ca
N
H
t
O cc
/H 2S 4
O
4
n
KM
KO
N
N
H
RCl
/H
O2
H2
N
O
N
OR
NaNH2
R° de Chichibabine
HN
O
3 /H
NO2
0°
2 SO
C
SO 4
/H 2
O3
HN 0°C
10
HO2C
90°C
H
N
HNO3/H2SO4
HO2C
X
N
NH2
4
+
N
O
N
NO2
NO2
N
SO3H
N
IV-4 -2- isoquinoléine
N
X
R
R-X
RCl
N
/H
O2
N
O
H2
RMgX/H2O
N
N
KO
90°C
oléum
H
R
NaNH2/
R° de Chichibabine
HN
O
3 /H
NO2
0°
2 SO
C
N
NH2
4
N
NH
+
N
NO2
O
N
SO3H
OR
HETEROCYCLES A DEUX HETEROATOMES
A- HETEROCYCLES PENTAGONAUX
I- Définition et structure
Il s’agit d’hétérocycles pentagonaux possédant deux hétéroatomes pouvant être en position
1,2 ou 1,3.
z
z
N
z
z
N
N
N
1,2-azolés
Z= O : isoxazoline
Z= S : isothiazoline
Z= NH : pyrrazoline
1,2-azolés
Z= O : isoxazole
Z= S : isothiazole
Z= NH : pyrrazole
S
O
O
1,3-dioxalane
S
S
1,2-dithiolane
1,3-azolés
Z= O : oxazole
Z= S : thiazole
Z= NH : imidazole
1,3-azolés
Z= O : oxazoline
Z= S : thiazoline
Z= NH : imidazoline
S
S
S
S
1,2-dithiole
S
1,3-dithiolane
1,3-dithiole
II- Mode d’obtention
II-1- Les 1,3-azolés
Il existe plusieurs méthodes. A titre d’exemple nous rapporterons un pour chaque composé.
a- Synthèse de l’imidazole par la condensation des 1,2-dicarbonylés avec un aldéhyde en présence
d’ammoniac.
R1
R1
O
H
R'
+
R2
R2
O
O
N
AcONH4
N
H
R'
b- Synthèse du thiazole par la condensation d’un halogénocétone et d’un thioamide en présence de
HCl.
R1
R1
O
+
R2
H2N
R'
R2
S
X
N
HCl
R'
S
c- Synthèse des oxazoles par la méthode de Robinson-Gabriel
Il s’agit de la condensation des amides avec les chlorures d’acide.
R1
R2
O
Cl
R'
+
R2
NH2
O
N
N(Et)3
R1
O
R'
II-2- Les 1,2-azolés
a- Synthèse de l’isoxazole et du pyrazole par la condensation des 1,3-dicarbonylés avec
l’hydroxylamine ou l’hydrazine.
R2
R1
R2
O
H2N OH
+
R1
O
+
N
R1
R2
O
R1
R2
O
R1
N
R2
O
O
H2N NHR'
+
+
N
R1
N
R'
N
R2
N
R'
L’un des deux isomères est obtenu majoritairement.
b- Synthèse de l’isothiazole par la condensation du 3-imino butane thioamide avec la chloroamine.
H2N
S
NH
+ Cl NH
2
N
H2N
S
III- Propriétés physico-chimiques
S.E
S.E
A.E
(après action d'une base)
caractère basique
N
S.E
N
H
N
H
A.E
A.E (après action d'une base)
(après action d'une base)
caractère acide
S.E
N
caractère basique
caractère acide
S.E
caractère basique
N
Z
A.E
(après action d'une base)
N
caractère basique
Z
A.E
(après action d'une base)
A.E
(après action d'une base)
Z = O, S
IV- Réactivité
IV-1- Substitution électrophile
Ces composés sont très peu réactifs vis-à-vis des électrophiles du fait de l’azote pyridinique.
Cependant on assiste aux réactions électrophiles habituelles : nitration, sulfonation, halogénation….
IV-2- Addition électrophile en présence d’organolithiens
On réalise ainsi des alkylations, des acylations…..
B- ACCOLEMENT DES 1,3-AZOLES AVEC LE BENZENE
I- Définition et structure
Ils sont obtenus par accolement de l’oxazole, du thiazole ou de l’imidazole avec le benzène.
N
N
+
Z
Z = O : Benzoxazole
Z = S : benzothiazole
Z = NH : Benzimidazole
Z
Nous nous intéresserons au benzimidazole.
II- Mode d’obtention
II-1- Méthode de Philipps
Il s’agit de la condensation d’un acide carboxylique avec l’orthophénylènediamine.
NH2
O
N
H3O (-H2O)
R
+
R
N
H
HO
NH2
La variation de l’acide carboxylique permet d’avoir différents dérivés du benzimidazole.
II-2- Méthode de Van Allan
NH2
S
+
H3O
S
NH2
N
SH
N
H
Ce dérivé du benzimidazole permet flexibilité de la substitution en position 2.
II-3- condensation de l’orthophénylènediamine avec la guanidine et ses dérivés
NH2
HN
+
H2N
NH2
H3O (-H2O)
N
NHR
NHR
N
H
Cette réaction permet d’obtenir les carbamates benzimidazoles.
III- Propriétés chimiques
caractère basique
N
N
H
S.N après action d'une base
caractère acide, S.N après action d'une base
IV- Réactivité
Il s’agit essentiellement de substitution nucléophile.
a- en position 1
N
N
CH3
ICH3
NaH
N
N
ClCOR
N
H
N
N
N
COR
b- en position 2
N
N
nBuLi
N
CH3
RX
N
N
CH3
N
R
CH3
B- LES HETEROCYCLES HEXAGONAUX
I- Présentation
S
S
N
5,6-dihydro-4H-1,3thiazine
S
N
6H-1,3-thiazine
N
O
O
N
1,4-diazine
5,6-dihydro-1,3-oxazine
pyrazine
N
O
4H-1,2-oxazine
N
1,2-diazine
pyridazine
4H-1,3-thiazine
N
N
N
N
N
O
N
N
N
N
4H-1,3-oxazine
O
N
1,3-diazine
pyrimidine
6H-1,3-oxazine
N
S
6H-1,2-oxazine 5,6-dihydro-4H-1,2-thiazine
S
4H-1,2-thiazine
O
5,6-dihydro-1,2-oxazine
N
S
6H-1,2-thiazine
II- LES DIAZINES
II-1- Définition et structure
Ce sont des composés aromatiques dérivant du benzène par le remplacement de deux CH par
deux atomes d’azote. On distingue 3 isomères.
N
N
N
N
1,2-diazine
pyridazine
N
1,3-diazine
pyrimidine
N
1,4-diazine
pyrazine
Nous nous intéresserons à la pyrimidine qui est de loin la diazine la plus connue.
II-2- Mode d’obtention de la pyrimidine et ses dérivés
La plupart des méthodes procède le plus souvent par condensation de l’urée et de ses dérivés
avec divers bis-électrophiles.
R1
O
R2
H /
Z
+
O
R1
R1
H2N
H2N
ou H /
N
N
R2
N
H
Z = O : urée
Z = S : thiourée
Z = NH: guanidine
Z
R2
N
ZH
Cette réaction a été appliquée à la synthèse de diverses pyrimidines.
II-2- 1- thymine et uracile
OEt
O
O
R
O
H
H2N
O
H /
O
+
H2N
R
ou H /
R
NH
N
NH
N
O
H
R = H : uracile
R = CH3 : thymine
O
II-2- 2- cytosine
N
NH2
NH
H2N
H
O
H /
O
+
H2N
N
NH
ou H /
N
N
O
H
cytosine
O
II-2- 3- 5-fluoro uracile
O
F
H
O
O
OEt H2N
+
O
H2N
H /
O
ou H /
F
F
NH
N
O
II-3- Réactivité
II-3-1- halogénation
POCl3
N
N
H
O
N
N
Cl
NH
N
O
H
5-fluoro uracile
II-3-2- substitution nucléophile
N
N
Nu
N
X
N
Nu
II-3-3- addition électrophile
N
N
H
1- B
O
N
2- RX
N
R
O
II-3-4- substitution électrophile
Les réactions sont difficiles et elles n’ont lieu sur des pyrimidines activées du type
pyrimidinones.
O2N
Réduction
N
N
O
N
H
/H
O3
HN
H2N
N
H
O
N
N
H
ON
aN
O
ON
2 /H
H2N
N
N
H
N
Réduction
N
H
O
O
III- Les acides barbituriques
III-1- Définition et structure
Ce sont hétérocycles hexagonaux à atomes d’azote en position 1,3 résultant de la
condensation de l’urée avec le malonate et ses dérivés.
O
R1
NH
Z
R2
O
NH
III-2- Méthodes d’obtention
III-2-1- Synthèse du barbital
O
OEt
OEt
O
1-EtONa
2-IC2H5
O
Et
NH
Et
NH
OEt
OEt
Et
O
O
O
O
Barbital
1-EtONa
2-IC2H5
H2N
O
Et
O
OEt
OEt
Et
O
H2N
III-2-2- Synthèse du phénobarbital
KCN
Cl
O
CN
OEt
OEt
O
NH
O
OEt
OEt
Et
O
H2N
Et
NH
O
Phénobarbital
O
O
EtOH/H
CN
H2N
O
1-EtONa
2-IC2H5
CO2Et
1-EtONa
2-(EtO)2CO
C- HETEROCYCLES RESULTANT DE L’ACCOLEMENT AVEC LE BENZENE
N
N
N
N
N
N
N
N
benzo[c]pyridazine
ou Cinnoline
benzo[d]pyridazine
ou phthalizine
N
N
Benzopyrazine benzo[d]pyrimidine
ou quinoxaline ou phthalizine
dibenzopyrazine
ou phénazine
D- HETEROCYCLES RESULTANT DE L’ACCOLEMENT DE LA PYRIMIDINE OU DE
LA PYRIMIDINONE AVEC L’IMIDAZOLE : LES PURINES ET LES XANTHILENES
I- LES PURINES OU IMIDAZO-PYRIMIDINES
I-1- Définition et structure
Ce sont des composés résultant de l’accolement de la pyrimidine avec l’imidazole.
H
N
N
N
N
I-2- Mode d’obtention
L’une des méthodes de synthèse utilisées est la méthode de Straub. Elle consiste à condenser
en milieu acide les diamino pyrimidines avec l’acide formique.
NH2
N
O
+
N
NH2
N
H
N
H
HO
H
N
N
N
N
I-3- Propriétés chimiques
C.A, A.E (après action d'une base)
S.E
N
N
I-4- Réactivité
I-4-1- addition électrophile
N
N
H
N
1- EtONa
N
2- RX
R
N
N
N
N
R = Alkyl, acyl
I-4-2- halogénation
R
N
N
N
X2/AcOH
R
N
N
N
X
N
N
I-5- Exemple de purines :
NH2
N
N
O
H
N
H
N
HN
H2N
N
Adénine
N
N
Guanine
II- LES BASES XANTHIQUES : caféine, théophylline et théobrimine
II-1- Définition et structure
Ce sont des composés issus de l’accolement des 2,4-dioxopyrimidines avec l’imidazole. On
distingue :
O
H3C
N
O
H
N
N
N
CH3
Théophylline
O
HN
O
CH3
N
N
N
CH3
Théobromine
II-2- Modes d’obtention
II-2-1- Extraction
Elle permet d’obtenir la théobromine et la caféine.
II-2-2- synthèse totale de la théophylline
O
H3C
O
N
CH3
N
N
N
CH3
Caféine
O
H3C
EtO
NH
O
O
OH
+
NH
H3C
H3C
O
H
N
H3C
N
NH
CH3
O
N
N
O
N
NH2
CH3
O
O
H3C
NaNO2/H
NO
N
H3C
Fe/(NH4)2SO4
O
HETEROCYCLES
A
7
N
CHAÎNONS
AVEC
HCO2H H3C
N
NH2
CH3
O
N
NH2
CH3
O
NH2
1
OU
O
2
N
H
N
N
N
CH3
HETEROATOMES
HOMOLOGUES POLYCONDENSES
A- MONOGRAPHIE
I- Hétérocycles pentagonaux monocycliques
N
N
Z
Z
Z = O : oxépine
Z = S : thiépène
Z = NH: azépine
N N
H
1, 2- diazépine
Z
Z = O : oxazépine
Z = S : thiazépène
Z = NH: diazépine
II- Les homologues polycondensés
II-1- Les benzodiazépines : dérivés et isostères
II-2- Les dibenzazépines : dérivés et isostères
H
N
H
N
O
Dibenzazépine
Dihydrobenzazépine
Dibenzoxépine
Dihydrobenzo cycloheptène
II-3- Les dibenzodiazépines : dérivés et isostères
Z
S
N
Z = O : Dibenzoxazépine
Z = S : Dibenzothiazépine
Z = NH : Dibenzodiazépine
Z
N
Benzothiénodiazépine
ET
B- Mode d’obtention
I- Les benzodiazépines
I-1-Les 1,4-benzodiazépines
Elles sont obtenues par condensation des 2-amino benzophénones et 2-amino acétate
d’alkyle et dérivés.
EtO
H
N
O
H2N
O
N
R7
R'2
NH2
O
R7
R'2
EtO
O
H2N
CO2Et
H
N
O
CO2Et
N
R7
R'2
I-2-Les 1,5-benzodiazépines
H
N
O
NH2
R3
R7
N
EtO2C
R7
+
NH
R3
EtO2C
O
R'2
R'2
Malonate
OPDA
I-3-Les 1,2-benzodiazépines
R1
R1
R2
N
N
R7
R2
O
O +
R7
R'
R'
Benzophénone
beta carbonylés
II- Les dibenzoxépines
O
R7
OH
+
X
EtO2C
NH2
NH2
O
OH
X
+
EtO2C
1- H
2- PPA
O
10-dibenzoxépin-5-one