CAT devant une anémie de l’enfant: Aspects pratiques DIU module 1 : 2010 Dr. Corinne Pondarré Université Lyon1 Anémie du nourrisson et de l’enfant • Maladie hématologique la plus fréquente dans cette tranche d’âge • L ’étiologie dominante est la carence martiale •Mais ne pas méconnaitre les autres « multiples » étiologies, certaines rares ou constitutionnelles: Hémogramme: valeurs normales et variations physiologiques -Chez l’enfant, les valeurs normales varient considérablement pendant les différentes périodes de la vie. L’hémogramme s’interprète donc toujours en fonction de l’âge -L’hémogramme s’interprète aussi toujours en fonction du contexte clinique, socio-économique, ethnique Constantes érythrocytaires • Taux d’hémoglobine : g/l ou g/dl • N hématies : 1012/l TCMH = Hb / n GR • TCMH : picogrammes/hématie VGM = Ht / n GR • VGM : µ3 (fl) • CCMH : g/l ou g/dl • Hématocrite : % CCMH = Hb / Ht • Centre plus clair, moins riche en Hb Disque biconcave Valeurs normales et variations physiologiques -Polyglobulie néonatale physiologique et transitoire: Hb =165 g/l à la naissance -Taux minimal d’Hb entre 2 et 6 mois: Hb=115 g/l -Augmentation progressive du taux d’Hb après l’âge de 2-3 ans -Valeurs adultes atteintes après la puberté -L’évolution du VGM et TCHM suit l’évolution de l’Hb (max à la naissance (macrocytose physiologique), minimum entre 6 mois et 2 ans, et valeurs adultes après la puberté Valeurs normales et variations physiologiques Les 2 premiers mois de vie J0 Hb J1-3 J7 J14 J30 16,5/13,5 18,5/14,5 17,5/13,5 16,5/12,5 14,0/10,0 J60 11,5/9,5 VGM 108/98 108/95 107/88 105/86 104/85 96/77 TCMH 34/31 34/31 34/28 34/28 34/28 30/26 Valeurs = moyenne / -2DS Valeurs normales et variations physiologiques Après 2 mois de vie M 3-6 M 6-24 2-6 ans 6-12 ans 12-18 F 12-18 G Hb 11,5/9,5 12,0/10,5 12,0/11,5 13,5/11,5 14,0/12,0 14,5/13,0 VGM 91/74 78/70 81/75 86/77 90/78 90/78 TCMH 30/25 27/23 27/24 29/25 30/25 30/25 Valeurs = moyenne / -2DS Diagnostic positif d’anémie Anémie= diminution du taux d ’Hb en dessous de 2 DS par rapport aux valeurs moyennes pour l ’âge • Chez l’adulte < 13 g/dl chez l’homme < 11,5 g/dl chez la femme • Chez l’enfant Naissance : < 15 g/dl 2-6 mois : < 9,0 g/dl 6 mois – 4 ans : < 10,0 g/dl Au dela puberté, cf. adulte Diagnostic étiologique de l’anémie •Aborder le diagnostic étiologique en fonction : - du contexte clinique, familial, ethnique, socio-économique, - des données de l ’hémogramme. *Analyse indispensable des indices érythrocytaires: VGM et TCHM pour orienter le diagnostic étiologique et hiérarchiser les examens complémentaires *Analyse indispensable du taux de réticulocytes, pour évaluer la capacité de production médullaire, dès lors que l’anémie est normo ou macrocytaire. 1 : Anémies microcytaires et hypochromes VGM et TCHM abaissés NB: entre 2 et 10 ans, microcytose si VGM < 70 + age en années 2 : Anémies normo ou macrocytaires, arégénératives VGM nl ou augmenté, Réticulocytes abaissés 3 : Anémies normo ou macrocytaires, régénératives VGM nl ou augmenté, Réticulocytes augmentés Anémie hypochrome microcytaire = GR mal coloré et petit -toujours dues à un défaut de synthèse de l’Hémoglobine -il peut s’agir: *d’un défaut de synthèse de l’hème (étiologie de loin la plus fréquente chez l’enfant), dans l’immense majorité des cas par carence martiale *d’un défaut de la synthèse de la globine (syndromes thalassémiques) l’examen à demander en priorité est le dosage de la Ferritine (apprécie les réserves en fer de l’organisme)/ou le fer sérique. Anémie normo ou macrocytaire Il faut impérativement demander le taux de réticulocytes (GR jeunes contenant de l’ARN qui viennent d’être libérés par la moelle osseuse): leur taux reflète les capacités de production médullaire • Coloration bleu crésyl + • Valeurs normales : 50 à 100 G/l • < 50 G/l : caractère hypoou arégénératif • > 100 G/l : caractère régénératif Anémie normo ou macrocytaire AREGENERATIVE =réticulocytes bas Il s’agit d’une anémie d’origine centrale et ceci IMPOSE la réalisation d’un MYELOGRAMME Anémie normo ou macrocytaire régénérative = réticulocytes élevés= anémies → hémolytiques (raccourcissement de la durée de vie du GR) → ou par hémorragie. -Le myélogramme est inutile L’examen à demander en priorité et avant toute transfusion est le BILAN D’HEMOLYSE 1: Anémie par carence martiale 2: Syndromes Thalassémiques e Fr c dé e nt sa is ro Physiopathologie = diminution synthèse d’Hb (hème et globine) ce en qu Anémie microcytaire 3: Anémies inflammatoires 4: Saturnisme 5: Anémies sidéroblastiques (cours module T. Leblanc) Anémies ferriprives Carence d’apport: causes nutritionnelles Si pas d ’amélioration sous traitement martial bien conduit, ou si contexte clinique d’emblée évocateur, penser alors à: Malabsorption intestinale *diarrhées répétées *intolérance aux protéines du lait de vache *intolérance au gluten (maladie coeliaque) Pertes excessives par le biais d’hémorragies chroniques DIGESTIVES *ulcères gastriques (douleurs épigastriques) *diverticule de Meckel *angiomes *hernie hiatale avec œsophagite GYNECOLOGIQUES Thalassémies (cf rappels de base sur les hémoglobinopathies Attention: une carence martiale (fréquente chez l’enfant ou la femme), peut gêner l’interprétation de l’analyse de l’hémoglobine *L’augmentation de l’Hb A2 qui signe le trait béta thalassémique est souvent « non visible » en cas de carence martiale= faux négatifs *En pratique, si vous suspectez un trait béta thal chez un enfant qui est aussi suspect d’une carence martiale, commencer par la supplémentation martiale et ne faites réaliser l’analyse de l’Hb que lorsque les réserves en fer sont reconstituées. β thalassémie majeure Anémies inflammatoires Rares chez l’enfant Ne s’observent que dans un contexte clinique de maladie inflammatoire (lupus, chron, Maladie de Hodgkin, Neuroblastome, etc..) Les infections ORL banales ne conduisent pas à une anémie inflammatoire…. Anémies normocytaires ou macrocytaires régénératives 1: Hémorragie aiguë Anomalies de structure de la globine (Sd drépanocytaires) A. hémolytiques constitutionnelles Anomalie de la membrane du GR (Sphérocytose H) Cf cours I. Thuret 2: Hémolyse Physiopathologie = Anomalie enzymatique du GR (déficit en G6PD, PK) Racourcissement de la durée de vie des GR Cf cours G. Michel Ex clé: bilan d’hémolyse Cas particuliers des dysérythropoièses congénitales Cf cours T. Leblanc SHU A. hémolytiques acquises AHAI Cf cours N. Aladjidi Hémolyse chronique ou subaigüe Triade classique: -anémie normocytaire + réticulocytes élevés +- LDH ↑+- haptoglobine↓ -ictère -splénomégalie • Hémoglobinopathies: – Drépanocytose • →: analyse de l’hémoglobine Anomalies de la membrane : – Sphérocytose ou elliptocytose héréditaire • → : recherche de sphérocytes, elliptocytes, étude fragilité globulaire osmotique, ektacytométrie, cytométrie de flux • Déficit enzymatique: – Pyruvate kinase • → : dosage des enzymes érythrocytaires Anémie acquise: – AHAI chronique → : TCD Hémolyse aigüe ou suraiguë -anémie normocytaire +- réticulocytes élevés +- LDH ↑+- haptoglobine↓ -penser à rechercher une hémoglobinurie par une BU ++++ -+- ictère -splénomégalie souvent absente Anémie le plus souvent d’installation rapide et donc mauvaise tolérance clinique ++++ • Déficit enzymatique: – Déficit en G6PD • Rechercher prise alimentaire de fèves. • → : dosage des enzymes érythrocytaires • Syndrome hémolytique et urémique : • → : recherche de schizocytes, atteinte rénale, thrombopénie, +tableau digestif • Anémie acquise: – AHAI avec hémolyse intravasculaire • → : TCD Anemies Normo ou macrocytaires aregeneratives : consequence d’un défaut de production médullaire (éliminer une Insuffisance rénale): Ex clé= myélogramme Envahissement médullaire Leucémies aiguës Neuroblastomes Insuffisances médullaires Quantitatives: aplasie médullaire = cytopénie à moelle pauvre Absence de progéniteurs dans la MO: MO pauvre sur le myélogramme; BM: pas de progéniteurs, excès de vacuoles adipeuses Erythroblastopénie Autoimmune: Erythroblastopenie Transitoire du nrs Qualitatives: sd myélodysplasiques = cytopénie à moelle riche Progéniteurs présents, souvent nombreux (MO hyperplasique), avec anomalies qualitatives (dysmyélopoïèse) Aplasie médullaire ou sd myélodysplasique ACQUIS Aplasie médullaire ou sd myélodysplasique CONSTITUTIONNELS Acquise: Infections Parvovirus B19 Constitutionnelle: Anémie de Blackfan-Diamond Anemies mégaloblastiques : anomalies voie de synthèse des cobalamines (folate and Vit B12) Cytopathie mitochondriale : Pearson Bone Marrow syndrome Anémie mégaloblastique Thiamine responsive Cf cours T. Leblanc Case 1: A 5 year-old girl, second child (3 siblings) of Caucasian non consanguineous parents. She has been diagnosed with growth hormone deficiency at 2 years (GH treatment at 3 years) and hypothyroidism at 4 years . Her younger brother explored more recently also has subnormal response to GH stimulation. She is referred to a pediatric hematologist at age 5 because of thrombocytopenia (40 G/l) Retrospective analysis of CBCs at the time of GH deficiency shows: MCV of 105 fl A detailed clinical examination reveals microphtalmia, and café au lait patches Case 1: Quel est l’élément hématologique qui doit conduire à suspecter un Sd myélodysplasique? Macrocytose (toujours pathologique) Augmentation du taux d’Hb F Quel examen proposez vous ? Myélogramme Quand suspecter une maladie génétique sous jacente ? Chaque fois que les anomalies hématologiques sont associées à des anomalies extrahématologiques: ici déficit en GH Quel est votre diagnostic ? Anemie de Fanconi Anemie de Fanconi Rare mais la plus fréquente des insuffisances médullaires constitutionnelles Maladie autosomique récéssive, hétérogène au plan génétique et phénotypique Characterisée par une fragilité chromosomique: hypersensibilité aux agents pontants (DNA cross-linking agents) Au plan clinique, FA est characterisée par: malformations congénitales (RCIU, petite taille, anomalies de la pigmentation, anomalies colonne du pouce….) Insuffisance médullaire progressive (quantitative et qualitative) se développant dans les premières années de vie prédisposition aux leucémies et cancers Anémie de Fanconi : anomalies hématologiques A la naissance, l’hémogramme est le plus souvent normal < 1% of FA ont des anomalies hématologiques avant l’age de 1 an La macrocytose est souvent la première anomalie détectée (avec autres signes de dysérythropoïèse tels que élévation d’Hb F) puis thrombopénie et neutropénie Pancytopenie entre 5 et 10 ans Age médian de début = 7 ans La mise en évidence d’anomalies extrahématologiques “discrètes” permet d’évoquer plus tôt le Dg Registre International FA - IFAR (Giampietro, AM J med Genet 1997 ) n=419 FA patients IFAR FA sans malformations majeures A Cutanées A oculaires A mains A bouche 128/377 Equipe expérim entée 16/42 71% 20% 7% 1% 100% 75% 57% 19% Case 2: A 14 month-old girl was admitted to the hospital for progressive pallor. Growth development was considered normal, but she had been previously referred to a pediatric neurologist for global hypotonia without mental retardation. Detailed examination revealed discrete thumb abnormalities. CBC showed: -Hb = 37g/l, MCV of 83 fl -reticulocytes = 2G/l - neutrophil count= 2.6G/l -platelet count = 471G/l Décrivez l’hémogramme Anémie profonde arégénérative isolée Quel est votre Dg physiopathologique? Erythroblastopénie Case 2: Quel examen demandez vous ? Myélogramme MO normocellulaire, absence d’érythroblastes <5% Pourquoi devez vous suspecter une maladie génétique sous jacente ? Car anomalies hématologiques ici associées à des anomalies extrahématologiques: ici retard de développement psychomoteur Quel est votre diagnostic ? Anémie de Blackfan Diamond (érythroblastopénie congénitale) Anémie de Blackfan-Diamond Maladie hétérogène au plan génétique et phénotypique : sporadique (>75%) ou transmission autosomique dominante Charactérisée par une anémie chronique avec diminution des précurseurs érythroides dans la MO alors que la cellularité médullaire est normale ainsi que les autres lignées mégacaryocytaire et myéloide sont normales 30%-40% des patients présentent des anomalies malformatives associées Anemie de Blackfan Diamond : Anomalies hématologiques Critères diagnostics : anemie normo or macrocytaire apparaissant dans les 2 premières années de vie absence ou diminution importante des précurseurs de la lignée érythrocytaire (érythroblastes) dans la MO (< 5% of cellules nuclées) pas de fragilité chromosomique (caryotype) Critères complémentaires : macrocytose taux d’Hb F elevé Taux elevé d’ADA GR (adenosine deaminase) Progression vers pancytopénie et aplasie médullaire rare mais possible Transformation Maligne possible (2% incidence) Cas C 3: A 8 week-old girl was admitted to the hospital for failure to thrive. She was born at 38 WG, with a birth weight of 2.9 Kg. Although feeding input was adequate, weight did not increase and was of 3.1 Kg at admission. Psychomotor development was normal. Physical detailed examination revealed no malformation, but pallor, without hepato or splenomegaly. CBC showed: -profound anemia Hb = 62g/l, MCV of 95fl, réticulocytes 61G/l -normal neutrophil count= 2.73 G/L -elevated platelet count= 495 G/L decreased RA = 13 mmol/l, low protidemia = 36g/l Cas C 3: Quel examen demandez vous ? Myélogramme MO normocellulaire, vacuolisation des précurseurs érythroïdes et myéloïdes Cas C 3: Pourquoi devez vous suspecter une maladie génétique sous jacente ? Car anomalies hématologiques ici associées à des anomalies extrahématologiques: ici pas de prise de poids, acidose Quel est votre diagnostic ? Cytopathie mitochondriale : Pearson syndrome Pearson Marrow-Pancreas Syndrome : anomalies hématologiques peuvent révéler le Dg Tableau clinique débute dans les 2 premières années de vie: anémie sévere normo ou macrocytaire arégénérative thrombopénie ou neutropénie peuvent être presentes diarrhée /mauvaix développement staturopondéral Plus tardivement : insuffisance pancréatique exocrine tubulopathie (Fanconi syndrome) Evolution : décès durant l’enfance pour ceux qui survivent, apparition d’une maladie neuromusculaire Maladie de Pearson : outils diagnostics PMPS est une cytopathie mitochondriale Due à des délétions ou réarrangements de l’ADN mitochondrial (délétions hétéroplasmiques) La déletion emporte des gènes codant des enzymes de la chaine respiratoire de la phosphorylation oxidative → anomalies Dans un tissu donné, c’est la proportion de mitochondries anormales (hétéroplasmie) qui determine l’apparition tissu-spécifique de la maladie acidose lactique (inconstante) Myelogramme: vacuolisation cytoplasmique des précurseurs érythroides et myéloides presence de sidéroblastes en couronne Diagnostic de confirmation: Identification de la mutation (lymphocytes DNA ou muscle DNA) Mise en évidence d’un défaut de phosphorylation oxidative Diagnostic différentiel= Thiamine Responsive Megaloblastic Anemia TRMA est une maladie autosomique recessive rare, apparaissant dans la première décade, définie par une triade de sp cardinaux: anémie macrocytaire +- sévere avec neutropénie et thrombopénie modérées non type I diabetes mellitus surdité progressive neurosensorielle autres (anomalies de la conduction cardiaque, myocardiopathie, atrophie optique, etc…) Myélogramme : hyperplasie lignée érythroide (comme syndrome myélodysplasique), avec maturation érythroide mégaloblastique, et dysérythropoièse anomalies qualitatives (dysmyélopoïèse) peuvent être présentes dans le compartiment myéloide ou mégacaryocytaire présence de sidéroblastes en couronne (inconstant) Diagnostic de confirmation: Therapeutic : anémie (et diabète) se corrigent sous doses pharmacologiques de Thiamine (Vit B1) Identification de la mutation dans le transporteur de Haute affinité de la Thiamine Case 4: A 7 month-old boy, first child of a healthy mother, exclusively breast-fed, was admitted to the neurologic pediatric department for increasing drowsiness. He had been hospitalized 30 days before for a surgical cure of hernia. At that time, the neurological symptoms had not come to medical attention. Physical examination confirmed severe neurological regression. RMI showed dramatic cerebral atrophy. CBC showed: -profound anemia Hb = 53g/l; MCV of 84 fl; réticulocytes 50G/L -low neutrophil count = 0.4G/l -normal platelet count = 290 G/l Bone marrow aspirate revealed megaloblastic changes, without sideroblasts Case 4: Regression psychomotrice : vers quelle pathologie vous orientez vous? Déficit en cobalamines: Anomalies du métabolisme des cobalamines Carence Carences en Cobalamines ou anomalies du métabolisme des cobalamines : les dégats neurologiques parfois irréversibles peuvent être prévenus par un Dg précoce Nrs se présente: anémie normo ou macrocytaire thrombopénie or neutropenie souvent présentes (voire isolées) diarrhée symptomes neurologiques parfois sévères (anomalies du developpement, convulsions, microcéphalie, coma) SHU possible dans les anomalies du métabolisme des cobalamines Myélogramme: mégaloblastose du compartiment myéloide absence de sidéroblastes en couronne Une fois le Dg évoqué de cobalamin deficiencies: call the specialist for metabolic diseases !! Cas C : B12 < 40 ng/l (NV >160 ) Folate = 25.7 µg/l (NV>1.5) Taux sériques bas de vit B12 ou Folate Uniquement lorsque l’absorption intestinale est déficiente ou en cas de carence d’apport B12 mère < 40 Anémie de Biermer Un taux normal de B12 ou ac Folique ne permet pas d’exclure une anomalie du métabolisme des cobalamines !!!!!! Rechercher d’autres marqueurs: -homocysteine ↑ -methionine ↓ - acid methylmalonique ↑(Blood and urine) Cobalamin metabolism pathways: Quadros E, BJH 2010 A. par carence martiale (ferritine effondrée) Hyposidérémiques Anémies microcytaires et hypochromes VGM et TCHM abaissés Cq d’une diminution de la synthèse d ’Hb (dim synthèse de l’hème ou de la globine) Ex clé: ferritine A. inflammatoires (ferritine élévée) Sd thalassémiques Saturnisme Normo ou hypersidérémiques A. sidéroblastiques Envahissement médullaire (leucémies aiguës, Neuroblastome) Anémies normo ou macrocytaires, arégénératives VGM nl ou augmenté, Réticulocytes abaissés Cq d ’une insuffisance de production médullaire Myelogramme Indispensable (Eliminer IR au préalable) Insuffisances médullaires quantitatives (aplasies médullaires) et qualitatives (Sd myélodysplasiques) Erythroblastopénie (congénitale =Blackfan Diamond, ou transitoire, ou liée au Parvovirus B19) A. mégaloblastiques (anomalie voie synthèse vit B12 ou folates) A. par hémorragie aiguë Anémies normo ou macrocytaires, régénératives VGM nl ou augmenté, Réticulocytes augmentés Cq d ’un raccourcissement de la durée de vie du GR Ex clé: bilan d’hémolyse A. hémolytiques constitutionnelles A. hémolytiques acquises Anomalies de structure de la globine (Sd drépanocytaires) Anomalie de la membrane du GR (Sphérocytose H) Anomalie enzymatique du GR (déficit en G6PD) SHU AHAI Risques Diagnostic CAT devant une anémie aiguë (suspicion d’AH +- infection par le Parvovirus B19) Clinique : rechercher subictère et hémoglobinurie , splénomégalie (ou ATCD de … dans le carnet de santé) Biologique : Bili ↑, rétic pas toujours augmentés (voire effondrés si parvovirus B19), anémie souvent profonde alors que les autres lignées sont normales ou élévées (myélémie, polynucléose etc…) Désamorçage de la pompe cardiaque lors prélèvements sanguins de volume parfois important : Il faut assurer la sécurité +++++ 4: Juste avant transfusion 2: Bilan minimal 1: Pose de VVP CAT -NFP + rétic obligatoires: -RAI -Test de coombs direct -Groupage N°1 et 2 3: Commander le sang -Bilan d’hémolyse (fragilité globulaire) -Analyse de l’hémoglobine -Dosage enzymes érythrocytaires (G6PD et PK) -Reste bilan Iono créat, BH etc…)
