Évolution et Diversité du Vivant LES BASES MOLÉCULAIRES DE L’HÉRÉDITÉ / LES MUTATIONS James Watson Radiographie de l'ADN par diffraction de rayons X • Rosalind Franklin • Morte à 38 ans d'un cancer • Son équipe a reçu le prix Nobel en 1962 mais pas elle !!! Francis Crick Les erreurs de réplication De nombreuses erreurs d'appariement se produisent lors de la réplication de l’ADN : 1 erreur par 100 000 paires de bases. Elles peuvent être réparées: l’ADN polymérase III se relit et corrige ses fautes «correction d’épreuve, frappe arrière du clavier». Il reste, en moyenne,1 erreur par 10 milliards de paires de bases. Les erreurs ayant échappé à la vigilance de la polymérase sont réparées par les nombreux enzymes de réparation de la cellule : environ 100 chez la bactérie E. coli et au moins 130 chez l’humain. Les altérations de l’ADN ne sont pas juste causées par des erreurs de réplication ! Les substances réactives présentes dans l’environnement (agents physiques : radioactivité, rayons X, rayons ultra-violets et agents chimiques : substances analogues aux bases azotées) ainsi que les modifications chimiques spontanées qui se produisent dans la cellule peuvent altérer les nucléotides . Tous ces changements sont corrigés avant qu'ils ne soient transmis aux cellules descendantes. Chaque cellule surveille et répare son matériel génétique en permanence. Lorsque le dommage est trop important (irréparable), la cellule se suicide («apoptose»). Mauvais appariement (Ici, un dimère de thymine, une anomalie courante causée par les rayons UV) Un enzyme de réparation découpe le morceau défectueux La polymérase III restaure l’ADN La ligase achève le travail Télomères, vieillissement et cancer Télomère Les télomères sont des rallonges aux bouts de l’ADN (des multiples de nucléotides de même séquence : TTAGGG chez l'humain). La plage des télomères s’érode à chaque «marée» réplicative. Plus elle diminue, avec les années, plus on s’approche des «maisons» : les gènes. On vieillit. Portion «utile» Télomère Amorce ARN «Lorsque les télomères Amorce non deviennent trop courts et avant que remplacée les gènes ne soient affectés … les cellules stoppent leur division et entrent en sénescence». Source Un cas ! Dolly, la célèbre brebis clonée(1) en 1996, le premier clone d’un mammifère, est morte prématurément à 6 ans et demi après avoir commencé à manifester des signes de vieillissement dès l'âge de 5 ans 1/2. Une brebis vit normalement de 11 à 12 ans. Des recherches ont montré que les télomères de Dolly étaient anormalement courts pour son âge. La mère de la brebis, Belinda, avait six ans lors de son clonage. La cellule utilisée avait donc des télomères assez courts. Dolly est née «vieille» ?? !! (1) Par l'équipe de Keith Campbell et Ian Wilmut au Roslin Institute à Édimbourg en Écosse. (Wikipedia) Rôle possible des télomères ! Protéger l'organisme contre le cancer (une prolifération de cellules anormales) : après une certain nombre de divisions, les cellules meurent et le cancer disparaît. Par contre, on a trouvé de la télomérase dans les cellules cancéreuses ! De la télomérase dans les cellules reproductrices ! Les cellules reproductrices — spermatozoïdes et ovules — ont des télomères de longueur maximale car les cellules(2) qui les produisent ont de la télomérase, une enzyme qui restaure les télomères. (2) Les cellules reproductrices sont issues des cellules de la lignée germinale : cellules situées dans les ovaires et les testicules. Mutations et mutagènes L’ADN peut être altéré dans sa structure pour diverses raisons. Étant donné les rôles cruciaux de l’ADN de détenteur du code génétique et de particule héréditaire, ces altérations, dites : mutations, sont extrêmement graves. Les mutations ponctuelles sont à l’échelle du gène tandis que les mutations chromosomiques sont à l’échelle du chromosome. A) Définitions Mutation Modification héréditaire de l'ADN qui peut être transmise aux descendants lorsqu'elle se produit dans les cellules de la lignée germinale (cellules qui produisent les gamètes). Mutation ponctuelle Mutation qui touche un ou quelques gènes seulement (ajout ou retrait de quelques nucléotides, remplacement d'un nucléotide par un autre …). Mutation chromosomique Mutation qui affecte les chromosomes : un nombre anormal, une cassure, un réarrangement, etc. B) Étude de mutations ponctuelles Les substitutions 1. Remplacement d'un nucléotide ADN (et de son vis-à-vis) par un autre. 2. Ce remplacement se reflète dans l’ARNm qui en découle ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène. 3. Trois types de mutation par substitution : silencieuse, faux-sens et non sens. Mise en situation : Soit un gène, son ARNm et son polypeptide, tous normaux. I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C GA T T Gène ARNm Polypeptide I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C G A T T A A Polypeptide Mutation silencieuse Pas de changement de la structure primaire du polypeptide. U au lieu de C Nouveau codon même a.a. Mutation faux-sens A au lieu de G Nouveau codon autre a.a. Changement de la structure primaire du polypeptide. Mutation non-sens Raccourcissement de la structure primaire (arrêt prématuré). Ici, complètement disparue. T Gène CA U au lieu de A Nouveau codon codon d’arrêt Les insertions et les délétions 1. Ajout ou perte d'un ou de plusieurs nucléotides — et de leurs vis-à-vis — dans un gène. 2. Cet ajout ou cette perte se reflète dans l’ARNm qui en découle ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène. 3. Entraîne un décalage du cadre de lecture (souvent) qui s’exprime de différentes manières selon le type d’ajout ou de retrait : un arrêt prématuré, un long faux-sens, un ajout ou un retrait d’un seul acide aminé.... Mise en situation : Soit un gène, son ARNm et son polypeptide, tous normaux. I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C GA T T Gène ARNm Polypeptide A manquant A surnuméraire I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C G A T T Gène Polypeptide Décalage du cadre de lecture Non-sens immédiat par insertion coupure de la structure primaire (ici, complètement disparue) Codon d’arrêt U surnuméraire lecture des codons décalée d’une base le premier codon lu est un codon d’arrêt Décalage du cadre de lecture Long faux-sens par délétion modification importante de la structure primaire U manquant lecture des codons décalée d’une base les nouveaux codons mettent en place de «mauvais a.a.». Retrait de TTC Gène I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C G A T T Polypeptide Aucun décalage du cadre de lecture Perte ou ajout d’un triplet perte ou ajout d’un acide aminé modification mineure de la structure primaire Triplet manquant les codons suivants ne sont pas changés C) Effet des mutations sur les protéines Nous avons appris que la séquence d'acides aminés d’un polypeptide constitue sa structure primaire et que cette structure détermine la façon dont le polypeptide se replie et par conséquent, détermine sa forme et sa fonction. Si un changement survient dans la structure primaire, le polypeptide ne se replie pas de la même manière : sa forme est différente. Si le changement de forme altère le site actif du polypeptide (de la protéine), il devient habituellement moins ou non fonctionnel. Plus rarement, il pourrait avoir une fonction «améliorée» ou encore plus rarement, il pourrait acquérir une «nouvelle fonction». De façon générale, on considère que les mutations ont des effets négatifs sur l’organisme (et sur l’espèce à laquelle il appartient). D) Exemples de mutations bénéfiques ! Mutation du portatore (lebelage.ca) On a découvert que les membres d’une famille italienne de Limone sul Garda, près de Milan, avaient un très faible taux de cholestérol. En l’analysant de près, des chercheurs ont vu qu’ils portaient un HDL «muté» qui rend son porteur capable de retirer deux fois plus de mauvais cholestérol des vaisseaux sanguins qu'une personne ordinaire. Des scientifiques l’ont reproduit, puis injecté à 57 patients ayant les veines obstruées. En très peu de temps, l’épaisseur des plaques de graisse a beaucoup diminué. Cette étude préliminaire a été publiée dans le Journal of the American Medical Association en 2004. Mutation dans la protéine p53 (techno-science.net) Des scientifiques danois ont découvert une mutation génétique qui augmente la longévité et la capacité à survivre à un cancer. Mutation delta-32 dans CCR5 qui protège du VIH (APM International) Moins d'1 % des hommes caucasiens possèdent une mutation qui entraîne une résistance à l'infection par le VIH. Des chercheurs de l'université de Liverpool ont fait l'hypothèse qu'un certain nombre d'épidémies de supposée peste, entre 1347 et 1665, en Europe, seraient liées à un virus donnant des fièvres hémorragiques hautement létales. Ils les ont appelées des "pestes hémorragiques". Ainsi, une partie de la population bénéficie aujourd'hui pour se protéger du VIH d'une mutation qui a émergé il y a plusieurs siècles lors d'épidémies d'autres maladies. (Journal of Medical Genetics, vol.42, p.205-208) E) Mutagenèse et mutagènes La mutagenèse est l’apparition d'une mutation tandis que les mutagènes sont des agents capables d'induire une mutation. Agents mutagènes Causes «naturelles» Erreurs lors de la réplication et de la réparation de l'ADN. Modifications chimiques spontanées qui se produisent dans la cellule et qui altèrent les nucléotides . Erreurs lors la division cellulaire qui conduit à la production des gamètes. Causes «environnementales» via des agents physiques et chimiques NB: 90% des malformations congénitales sont provoquées par des facteurs d'environnement (identifiés ou non), et ne sont donc généralement pas transmissibles. Agents mutagènes de l’environnement •Rayons X, ultraviolets, gamma •Médicaments comme l'aspirine, la thalidomide…, •Carence en vitamine A, …. •Virus de la rubéole, •Additifs alimentaires comme les nitrites…, •Additifs des cosmétiques, … •Produits chimiques comme les insecticides, herbicides, …. •Benzène, … Actions de ces agents Ces substances et agents agissent de différentes manières sur l’ADN : •analogues de bases azotées, •modification de la capacité d'appariement des bases, •insertion entre les bases au sein de la double hélice en le déformant, •hydrolyse des bases, •désamination des adénines, •liaison anormale entre nucléotides voisins (dimères), •ajout de radicaux sur les bases… Notez bien Les foetus de trois mois et moins sont extrêmement sensibles à l'action tératogène (activité mutagénique) des différents produits car leurs tissus et leurs organes sont en formation. Une femme enceinte doit protéger son bébé en évitant de s'exposer à tout ce qui n'est pas naturel (alcool, tabac, drogue, médicaments comme l’aspirine ou autres, etc.
