Telechargé par docteur nesrine

Alimta monogh

publicité
1
MONOGRAPHIE DE PRODUIT
PrPEMETREXED
Pemetrexed disodique pour injection
100 mg ou 500 mg de pemetrexed par fiole
Agent antinéoplasique
APOTEX INC.
150 Signet Drive
Weston, Ontario
M9L 1T9
Control Number: 180839
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
DATE OF PREPARATION:
June 01, 2016
Page 1 de 67
2
Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................... 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................... 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ........................................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................. 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................... 4
EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................. 8
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 19
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...................................................................................... 21
PRÉCAUTIONS LORS DE LA PRÉPARATION ET DE L’ADMINISTRATION: ................. 25
PRÉPARATION EN VUE DE LA PERFUSION INTRAVEINEUSE ....................................... 25
SURDOSAGE .............................................................................................................................. 26
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................... 26
CONSERVATION ET STABILITÉ ............................................................................................ 29
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................... 29
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................ 29
PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................. 30
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 30
ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................... 31
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................. 55
TOXICOLOGIE ........................................................................................................................... 57
BIBLIOGRAPHIE........................................................................................................................ 61
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ........................................ 64
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 2 de 67
3
PrPEMETREXED
Pemetrexed disodique pour injection
100 mg ou 500 mg de pemetrexed par fiole
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Intraveineuse
Forme posologique et
Ingrédients non médicinaux
concentration
cliniquement importants*
Poudre lyophilisée/
Mannitol
100 mg ou 500 mg de
pemetrexed par
fiole
*Pour la liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
Mésothéliome pleural malin
PEMETREXED (pemetrexed disodique) en association avec le cisplatine est indiqué comme
traitement de première intention du mésothéliome pleural malin chez les sujets qui ont une tumeur
non résécable ou qui ne peuvent subir une chirurgie à visée curative.
Première intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïd –
association avec le cisplatine
PEMETREXED (pemetrexed disodique) en association avec le cisplatine est indiqué pour le
traitement initial des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde
au stade local avancé ou métastatique qui présentent une bonne capacité fonctionnelle. Voir la partie
II : ESSAIS CLINIQUES.
Traitement d’entretien – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde monothérapie
PEMETREXED (pemetrexed disodique) en monothérapie est indiqué pour le traitement d’entretien
des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local
avancé ou métastatique qui présentent une bonne capacité fonctionnelle sans évolution de la maladie
immédiatement après 4 cycles d’une chimiothérapie de première intention avec un doublet à base de
platine. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES.
Deuxième intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde monothérapie
PEMETREXED (pemetrexed disodique) en monothérapie est indiqué comme option thérapeutique
chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local
avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. L’approbation est fondée sur la
similarité du taux de réponse, du taux médian de survie et du taux de survie à 1 an entre
PEMETREXED et le docétaxel pour l’ensemble de la population à l’étude. Voir la partie II : ESSAIS
CLINIQUES.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 3 de 67
4
Gériatrie (> 65 ans) :
L’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique chez les personnes âgées ont été établies (voir la
section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et la partie II – ESSAIS
CLINIQUES).
Pédiatrie (< 18 ans) :
L’innocuité et l’efficacité d’ Pemetrexed disodique chez les enfants n’ont pas été établies.
CONTRE-INDICATIONS


Hypersensibilité au pemetrexed ou à l’un des ingrédients du produit. Pour la liste complète,
voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
Vaccin concomitant contre la fièvre jaune (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
 PEMETREXED (pemetrexed disodique) doit être administré seulement par un médecin
expérimenté dans la chimiothérapie du cancer et la prise en charge des effets toxiques qui y
sont associés ou sous la supervision d’un tel médecin.
 Hépatotoxicité : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hépatique/biliaire.
Carcinogenèse et mutagenèse
Le pemetrexed n’a pas fait l’objet d’études de carcinogénicité. Le pemetrexed s’est révélé clastogène
au cours de tests in vivo sur des micronoyaux réalisés sur des cellules de moelle osseuse de souris,
mais n’a pas exercé d’effet mutagène dans une batterie de tests in vitro (test d’Ames, test sur des
cellules ovariennes de hamster chinois). L’administration de doses i.v. ≥ 0.1 mg/kg/jour à des souris
mâles (environ 1/1 666 de la dose recommandée en mg/m2 chez l’humain) a entraîné une baisse de la
fertilité, une hypospermie et une atrophie testiculaire. Étant donné que le pemetrexed peut entraîner
une infertilité irréversible, on recommande aux hommes de demander des conseils sur le stockage de
sperme avant de commencer le traitement. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE.
Cardiovasculaire
Aucune étude clinique approfondie de l’intervalle QT/QTc n’a été menée afin d’exclure l’effet d’
PEMETREXED sur l’allongement de l’intervalle QT. Les ECG réalisés régulièrement durant les
essais cliniques n’ont pas mis en évidence de problèmes particuliers relatifs à un allongement de
l’intervalle QT. Des événements cardiovasculaires et vasculaires cérébraux graves, notamment
infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral et accident ischémique
transitoire, ont été signalés peu souvent lors des essais cliniques portant sur PEMETREXED et
habituellement lorsque ce produit est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La
plupart des patients chez qui ces effets ont été signalés présentaient des facteurs de risque
cardiovasculaire préexistants.
Gastro-intestinale
Les stomatites, les nausées, les vomissements et la diarrhée sont courants chez les patients qui
reçoivent PEMETREXED avec ou sans cisplatine. Dans de rares cas, les effets toxiques gastro-
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 4 de 67
5
intestinaux peuvent entraîner une déshydratation grave. Les toxicités gastro-intestinales devraient
être traitées énergiquement (voir EFFETS INDÉSIRABLES: Effets indésirables du médicament
observés au cours des essais cliniques et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Toxicités non
hématologiques).
Hépatique/biliaire
Une toxicité hépatobiliaire grave et de rares cas d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort ont
été signalés avec PEMETREXED en monothérapie ou en association avec d’autres agents
chimiothérapeutiques lors des essais cliniques. Dans certains cas, des facteurs de risque sous-jacents
de survenue d’une toxicité hépatique comprenant des métastases hépatiques ou une hépatopathie
étaient présents. Aucun lien de causalité n’a été établi entre PEMETREXED et ces effets.
Hématologique
PEMETREXED peut causer une myélosuppression, se traduisant par une neutropénie, une
thrombocytopénie et une anémie (ou pancytopénie) (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES); la
myélosuppression est habituellement la toxicité limitant la dose (voir la section POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques
recommandées). Dans les essais cliniques, le sepsis, qui dans certains cas était mortel, est survenu
chez environ 1 % des patients. Les réductions de la dose pour les cycles subséquents dépendront du
nombre absolu de neutrophiles (NAN) le plus bas (nadir), de la numération plaquettaire et de la
toxicité non hématologique maximale observés au cours du cycle précédent (voir la section
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Réductions posologiques recommandées).
Au cours de l’essai clinique de phase 3 sur le mésothéliome, la toxicité globale et les effets toxiques
hématologiques et non hématologiques de grade 3 ou 4 – neutropénie, neutropénie fébrile et infection
accompagnée de neutropénie de grade 3 ou 4 – étaient moins marqués si une premedication par acide
folique et vitamine B12 avait été administrée. Avant leur traitement par PEMETREXED, les patients
doivent recevoir des suppléments d’acide folique et de la vitamine B12 par voie intramusculaire
comme mesure préventive pour réduire les effets toxiques inhérents à la chimiothérapie (voir la
section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il ne faut pas remplacer la vitamine B12 par voie
intramusculaire par une vitamine B12 par voie orale.
Immunologique
Des cas d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie, ont été signalés chez des patients traités par
PEMETREXED.
Rénale
Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été signalés lors de traitement
par PEMETREXED en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.
La plupart des patients chez qui des effets rénaux graves ont été observés présentaient des facteurs de
risque sousjacents de survenue de manifestations rénales, y compris une déshydratation et une
hypertension ou un diabète préexistants. Aucun lien de causalité n’a été établi entre PEMETREXED
et ces effets.
Respiratoire
Des cas de pneumonie interstitielle accompagnée d’insuffisance respiratoire, ayant parfois entraîné la
mort, ont été signalés lors des essais cliniques. Il faut interrompre le traitement par PEMETREXED
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 5 de 67
6
et entreprendre une évaluation rapidement chez les patients ayant une dyspnée progressive et de la
toux.
Des cas de pneumonie radiothérapique ont été signalés avant, pendant ou après le traitement par
PEMETREXED.
Peau
De rares cas d’épidermolyse bulleuse congénitale, ayant parfois entraîné la mort, ont été signals
notamment le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique
Les effets indésirables liés à PEMETREXED observés lors des essais cliniques étaient réversibles.
Une éruption cutanée a été signalée chez des patients n’ayant pas été prétraités par un corticostéroïde.
Une prémédication par la dexaméthasone (ou un produit équivalent) réduit l’incidence et la sévérité
des réactions cutanées (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Une dermatite de rappel a été signalée chez des patients sous PEMETREXED ayant déjà reçu une
radiothérapie. La gravité des symptômes peut aller de la dermatite légère à la nécrose (voir Barlesi et
al, Hureaux et al dans la BIBLIOGRAPHIE).
Troisième secteur liquidien
L’effet sur PEMETREXED d’un troisième secteur liquidien, constitué par un épanchement pleural ou
ascitique, n’est pas bien défini. Une étude de phase 2 portant sur l’emploi d’ PEMETREXED chez 31
patients ayant des tumeurs solides et présentant un troisième secteur liquidien stable suggère qu’il
n’y a pas de différence entre les concentrations plasmatiques normalisées selon la dose ni la clairance
d’ PEMETREXED chez ces patients et chez ceux pour qui aucun épanchement n’a été prélevé. De
faibles taux d’ PEMETREXED pouvaient être décelés dans le troisième secteur liquidien après
plusieurs cycles. Un drainage du troisième secteur liquidien devrait être envisagé, bien qu’il puisse
ne pas être nécessaire, avant l’administration d’ PEMETREXED.
Populations particulières
Femmes enceintes:
PEMETREXED peut causer des anomalies foetales s’il est administré à une femme enceinte. Voir la
partie II : section TOXICOLOGIE. Les femmes enceintes étaient exclues des études cliniques sur
PEMETREXED. Les femmes en âge de procréer devraient passer un test de grossesse sanguin dont
le résultat devra être négatif avant le traitement par PEMETREXED et il faut leur conseiller d’éviter
de devenir enceintes durant le traitement. Il convient de recommander aux femmes d’utiliser une
méthode de contraception efficace pour éviter de devenir enceintes pendant le traitement par
PEMETREXED. Si PEMETREXED est utilisé pendant la grossesse ou que la patiente devient
enceinte durant le traitement, il faut informer la patiente des risques possibles pour le foetus.
Femmes qui allaitent:
On ne sait pas si le pemetrexed ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Comme c’est le
cas d’un grand nombre de médicaments et que le pemetrexed peut occasionner des effets indésirables
graves chez le nourrisson, les femmes devraient cesser d’allaiter pendant qu’elles sont sous
PEMETREXED.
Hommes :
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 6 de 67
7
L’administration de doses i.v. de 0,1 mg/kg/jour ou plus de pemetrexed à des souris mâles (environ
1/1 666 de la dose recommandée en mg/m2 chez l’humain) a entraîné une baisse de la fertilité, une
hypospermie et une atrophie testiculaire. Étant donné que le pemetrexed peut entraîner une infertilité
irréversible, on recommande aux hommes de demander des conseils sur le stockage de sperme avant
de commencer le traitement. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE.
Le pemetrexed s’est révélé clastogène au cours de tests in vivo sur des micronoyaux réalisés sur des
cellules de moelle osseuse de souris et il peut avoir des effets génétiquement nuisibles. On
recommande aux hommes d’utiliser une méthode de contraception efficace afin d’éviter de concevoir
un enfant durant le traitement par PEMETREXED et jusqu’à 6 mois après.
Pédiatrie (< 18 ans):
L’innocuité et l’efficacité d’ PEMETREXED chez les enfants n’ont pas été établies.
Gériatrie (> 65 ans):
Aucun ajustement posologique autre que ceux recommandés pour tous les patients n’a été nécessaire,
en fonction de l’âge. Toutefois, étant donné que la fonction rénale décline avec l’âge et qu’une
diminution de la fonction rénale réduit la clairance d’ PEMETREXED, les patients plus âgés
devraient être suivis de près pour déceler tout signe d’effets toxiques.
Insuffisants hépatiques
Le pemetrexed subit un métabolisme hépatique négligeable. Toutefois, les patients atteints
d’insuffisance hépatique, par exemple ceux dont la bilirubinémie dépassait 1,5 fois la limite
supérieure de la normale (LSN) ou dont le taux d’aminotransférases était > 3 fois la LSN (sans
métastases hépatiques) ou > 5 fois la LSN (avec métastases hépatiques), n’ont pas été étudiés en
particulier.
Pour des ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance hépatique, se reporter à la
section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et
réductions posologiques recommandées.
Insuffisants rénaux
PEMETREXED est éliminé essentiellement par les reins. L’expérience clinique concernant
l’administration d’ PEMETREXED en présence d’une clairance de la créatinine inférieure à 45
mL/min est limitée. Par conséquent, il ne faut pas administrer PEMETREXED aux patients qui ont
une clairance de la créatinine < 45 mL/min. Une diminution de la fonction rénale réduit la clairance
d’ PEMETREXED par rapport à celle chez les patients dont la fonction rénale est normale.
Pour des ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance rénale, se reporter à la section
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et réductions
posologiques recommandées.
Emploi des anti-inflammatoires non stéroïdiens en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée
La prudence s’impose lorsque l’ibuprofène est administré en concomitance avec PEMETREXED en
présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et 79
ml/min). Les autres AINS devraient aussi être administrés avec prudence (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 7 de 67
8
Surveillance et examens de laboratoire
Il faut effectuer de fréquentes analyses sanguines avec numération, y compris des formules
leucocytaires et des numérations plaquettaires, ainsi que des tests de chimie sanguine périodiques, y
compris les mesures de la créatinine, chez tout patient qui reçoit PEMETREXED. Un nouveau cycle
de chimiothérapie ne devrait être entrepris que si le nombre absolu de neutrophiles est ≥ 1 500
cellules/mm3, la numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 et la clairance de la créatinine ≥ 45
mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du medicament
Dans les essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent signalés (incidence ≥ 10 %) pendant
le traitement par pemetrexed disodique en monothérapie étaient fatigue, nausées, anorexie, anémie,
vomissements, stomatite/pharyngite, éruption cutanée/desquamation, diarrhée, leucopénie et
neutropénie. D’autres effets indésirables qui ont été observés couramment (incidence ≥ 10 %) lors du
traitement par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine comprenaient
thrombocytopénie, diminution de la clairance de la créatinine, constipation, alopécie, hausse de la
créatininémie et neuropathie sensitive.
Dans les essais cliniques, le sepsis, qui dans certains cas était mortel, est survenu chez environ 1 %
des patients.
Des cas d’hémorragie gastro-intestinale, d’ulcération, de perforation et de nécrose, ayant parfois
entraînés la mort, ainsi que d’oesophagite/oesophagite radiothérapique ont été signalés peu souvent
lors des essais cliniques. La prise de suppléments d’acide folique et de vitamine B12 au cours du
traitement par pemetrexed disodique réduit la fréquence et la gravité des toxicités hématologiques et
non hématologiques.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Mésothéliome pleural malin
Traitement d’association avec le cisplatine
Les tableaux suivants donnent la liste des effets indésirables jugés liés à pemetrexed disodique, qui
ont été signalés lors des essais cliniques chez les patients atteints d’un MPM recevant 500 mg/m2 d’
pemetrexed disodique et 75 mg/m2 de cisplatine.
Dans l’ensemble, les effets indésirables graves (EIG) ont été significativement plus fréquents chez
les patients sous pemetrexed-cisplatine, indépendamment du lien de causalité. C’est normal puisque
ce protocole comprend un médicament de plus (pemetrexed) que le protocole témoin (cisplatine).
Parmi le sous-groupe ayant reçu le plein supplément vitaminique, on n’a observé aucun EIG lié ou
non au traitement à une incidence dépassant 5 %. Dans la majorité des cas, les EIG étaient d’ordre
hématologique ou gastro-intestinal et cadraient avec les effets attendus d’une chimiothérapie
cytotoxique.
Le tableau 1 illustre l’incidence (pourcentage de patients) d’effets toxiques de grade 3 ou 4 selon les
critères de toxicité courants (CTC) chez les patients dans le volet pemetrexed disodique -cisplatine
ayant reçu un supplément vitaminique quotidien (acide folique et vitamine B12) à partir du moment
de leur admission à l’étude (plein supplément) par rapport à l’incidence chez les patients qui n’ont
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 8 de 67
9
pas reçu de supplément vitaminique (aucun supplément) durant l’étude. Les toxicités sur les valeurs
biologiques et sur les paramètres autres que les valeurs biologiques étaient beaucoup moins marquées
chez les patients ayant reçu un supplément dès le premier jour de traitement que chez les patients qui
n’avaient jamais reçu de supplément.
Tableau 1: Incidence (%) d’effets indésirables choisis de grade 3 ou 4 dans le volet
Pemetrexed disodique cisplatine – Comparaison entre les sujets ayant reçu le plein
supplément et les sujets n’ayant reçu aucun supplement
Effet indésirable (peu importe la cause)* (%)
Plein supplément
(N = 168)
24
5
12
11
2
4
4
0
1
1
17
Neutropénie
Thrombocytopénie
Nausées
Vomissements
Anorexie
Diarrhée sans colostomie
Déshydratation
Fièvre
Neutropénie fébrile
Infection avec neutropénie de grade 3 ou 4
Fatigue
Aucun supplément
(N = 32)
38
9
31
34
9
9
9
6
9
6
25
*Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI)
pour les valeurs de laboratoire correspondant à chaque grade de toxicité (version 2.0).
Le tableau 2 donne la fréquence et la sévérité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 168
patients ayant un MPM qui ont été assignés de façon aléatoire au traitement d’association (cisplatine
+ pemetrexed) et des 163 patients assignés au cisplatine seul. Dans les deux groupes, les patients qui
en étaient à leur première chimiothérapie ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine
B12.
Tableau 2: Incidence (%) d’effets indésirables* chez les sujets atteints d’un MPM assignés au
protocole Pemetrexed disodique -cisplatine et ayant reçu le plein supplément, selon
les grades du CTC
Tous les effets indésirables signalés, peu importe la cause
Pemetrexed disodique /Cisplatine
(N = 168)
Tous les
Grade 3 Grade 4
grades
Cisplatine
(N = 163)
Tous les
Grade 3
grades
Grade 4
Données de laboratoire
Hématologiques
Neutropénie
Leucopénie
Anémie
Thrombocytopénie
58
55
33
27
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
19
14
5
4
5
2
1
1
16
20
14
10
3
1
0
0
1
0
0
0
Page 9 de 67
10
Tous les effets indésirables signalés, peu importe la cause
Pemetrexed disodique /Cisplatine
(N = 168)
Tous les
Grade 3 Grade 4
grades
Cisplatine
(N = 163)
Tous les
Grade 3
grades
Grade 4
Rénaux
Hausse de la créatininémie
16
1
0
12
1
0
Insuffisance rénale
2
0
1
1
0
0
Données cliniques
Symptômes constitutionnels
Fatigue
80
17
0
74
12
1
Fièvre
17
0
0
9
0
0
Autres
11
2
1
8
1
1
Cardiovasculaires-Généraux
Thrombose/embolie
7
4
2
4
3
1
Gastro-intestinaux
Nausées
84
11
1
79
6
0
Vomissements
58
10
1
52
4
1
Constipation
44
2
1
39
1
0
Anorexie
35
2
0
25
1
0
Stomatite/pharyngite
28
2
1
9
0
0
Diarrhée sans colostomie
26
4
0
16
1
0
Déshydratation
7
3
1
1
1
0
Dysphagie/oesophagite/odyn
6
1
0
6
0
0
ophagie
Pulmonaires
Dyspnée
66
10
1
62
5
2
Douleur
Douleur thoracique
40
8
1
30
5
1
Neurologiques
Neuropathie sensitive
17
0
0
15
1
0
Altération de
14
1
0
9
1
0
l’humeur/dépression
Infection/neutropénie fébrile
Infection sans neutropénie
11
1
1
4
0
0
Infection avec neutropénie
6
1
0
4
0
0
de grade 3 ou de grade 4
Autres réactions
3
1
0
2
0
0
Neutropénie fébrile
1
1
0
1
0
0
Immunologiques
Réaction
2
0
0
1
0
0
allergique/hypersensibilité
Dermatologiques
Éruption
22
1
0
9
0
0
cutanée/desquamation
* Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0).
Les effets toxiques cliniquement importants survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients
assignés de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient: hausse des taux
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 10 de 67
11
d’AST, d’ALT et de GGT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, douleur thoracique,
pyrexie et urticaire.
Les effets toxiques cliniquement importants signalés à une incidence < 1 % (rares) dans le groupe
assigné de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient: arythmies et
neuropathie motrice.
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
Traitement d’association avec le cisplatine
Le tableau 3 donne la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 839
patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed disodique plus le
cisplatine et les 830 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir la
gemcitabine plus le cisplatine. Tous les patients ont reçu le traitement à l’étude comme traitement
initial du CPNPC au stade local avancé ou métastatique et les patients dans les deux groupes de
traitement ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine B12.
Tableau 3: Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC assignés au protocole
Pemetrexed disodique plus le cisplatine et ayant reçu le plein supplement
vitaminiquea
Effet indésirableb
Tous les effets indésirables
Données de laboratoire
Hématologiques
Anémiec, d
Neutropéniec, d
Leucopéniec
Thrombocytopéniec, d
Rénaux
Hausse de la créatininémied
Données cliniques
Symptômes constitutionnels
Fatigue
Gastro-intestinaux
Nauséesc
Vomissements
Anorexiec
Constipation
Stomatite/pharyngite
Diarrhée
Dyspepsie/brûlures d’estomac
Neurologiques
Neuropathie sensitive c, d
Pemetrexed
disodique/cisplatine
(N = 839)
Toxicités de Toxicités de
tous les
grade 3-4
grades (%)
(%)
90
37
Gemcitabine-cisplatine
(N = 830)
Toxicités de
tous les
grades (%)
91
Toxicités de
grade 3-4 (%)
53
33
29
18
10
6
15
5
4
46
38
21
27
10
27
8
13
10
1
7
1
43
7
45
5
56
40
27
21
14
12
5
7
6
2
1
1
1
0
53
36
24
20
12
13
6
4
6
1
0
0
2
0
9
0
12
1
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 11 de 67
12
Effet indésirableb
a
b
c
d
e
Pemetrexed
disodique/cisplatine
(N = 839)
Toxicités de Toxicités de
tous les
grade 3-4
grades (%)
(%)
8
0e
Gemcitabine-cisplatine
(N = 830)
Toxicités de
tous les
grades (%)
9
Toxicités de
grade 3-4 (%)
Dysgueusie
0e
Dermatologiques
Alopécied
12
0e
21
1e
Éruption cutanée/desquamation
7
0
8
1
Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés par
le déclarant comme ayant un lien possible avec l’association pemetrexed disodique/ cisplatine.
Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) version 2.0
pour chaque grade de toxicité.
p < 0,05 pour les toxicités de grades 3/4.
p < 0,05 pour les toxicités quel qu’en soit le grade.
Selon les critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0), cet effet
indésirable devrait seulement être signalé comme un effet de grade 1 ou 2.
Les effets toxiques liés au médicament cliniquement importants survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 %
(fréquents) des patients assignés de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed
comprenaient: hausse des taux d’AST, hausse des taux d’ALT, infection, neutropénie fébrile,
insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et baisse de la clairance de la créatinine.
L’incidence de neutropénie fébrile était de 1,7 % dans le groupe pemetrexed disodique/cisplatine par
rapport à 4,1 % dans le groupe gemcitabine/cisplatine. Il y a eu 4 décès dus au sepsis dans le groupe
pemetrexed disodique/cisplatine par rapport à 1 dans le groupe gemcitabine/cisplatine.
Les effets toxiques cliniquement importants liés au médicament signalés à une incidence < 1 % (peu
courants) dans le groupe assigné de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed
comprenaient: augmentation des taux de GGT, douleurs thoraciques, arythmies et neuropathie
motrice.
Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives pour ce qui est des effets indésirables dans
les sous-populations en fonction du sexe, de l’ethnicité ni de l’histologie. En règle générale, les
patients âgés de ≥ 65 ans ont présenté plus d’effets toxiques (par ex., neutropénie, neutropenia
fébrile, thrombocytopénie, nausées, insuffisance rénale) que ceux âgés de < 65 ans, sans égard au
groupe de traitement.
Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed
disodique
Le tableau 4 donne la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des
441 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed disodique/ et
les 222 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir un placebo. Tous les
patients sans évolution de la maladie ont reçu le traitement à l’étude immédiatement après 4 cycles
d’une thérapie à base de sels de platine pour le traitement du CPNPC au stade local avancé ou
métastatique. Les patients des deux groupes ont reçu le plein supplément d’acide folique et de
vitamine B12.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 12 de 67
13
Tableau 4: Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC répartis au hasard pour
recevoir pemetrexed disodique ou un placebo après un traitement d’induction à
base de platine n’incluant pas pemetrexed disodiquea
Effet indésirableb
Pemetrexed disodique
(N = 441)
Toxicités de
Toxicités de
tous les
grade 3-4 (%)
grades
66
16
Placebo
(N = 222)
Toxicités de
Toxicités de
tous les
grade 3-4 (%)
grades
37
4
Tous les effets indésirables
Données de laboratoire
Hématologique
Anémie
15
3
5
1
Neutropénie
6
3
0
0
Leucopénie
6
2
1
1
Hépatique
Hausse des taux d’ALT
10
0
4
0
Hausse des taux d’AST
8
0
4
0
Données cliniques
Symptômes constitutionnels
Fatigue
25
5
10
1
Gastro-intestinaux
Nausées
19
1
5
1
Anorexie
19
2
5
0
Vomissements
9
0
1
0
Mucite/stomatite
7
1
2
0
Diarrhée
5
1
3
0
5
2
2
0
Infection
Neurologie
Neuropathie sensitive
9
1
4
0
Dermatologique
Éruption
10
0
3
0
cutanée/desquamation
a
Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés par le
déclarant comme ayant un lien possible avec pemetrexed disodique.
b
Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) version 3.0
pour chaque grade de toxicité.
Les effets rénaux de tous les grades étaient plus fréquents chez les patients de ≥ 65 ans que chez ceux
de < 65 ans (12,2 % par rapport à 6,8 %). La myélosuppression de tous les grades était plus fréquente
chez les patients de ≥ 65 ans que chez ceux de < 65 ans (24,5 % par rapport à 16,7 %).
Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes pour ce qui est des effets indésirables de
grades 3/4 entre les patients en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’histologie
sauf pour une incidence plus élevée d’effets gastro-intestinaux de grades 3/4 chez les patients de
≥ 65 ans par rapport à ceux de < 65 ans (7,5 % par rapport à 2,4 %) et de fatigue chez les patients de
race blanche par rapport aux patients d’autres races (6,5 % par rapport à 0,6 %).
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 13 de 67
14
L’innocuité a été évaluée en fonction de l’exposition pour les patients qui avaient été randomisés et
avaient reçu au moins une dose d’ pemetrexed disodique (N = 434). L’incidence d’effets indésirables
a été évaluée pour les patients qui avaient reçu ≤ 6 cycles d’ pemetrexed disodique et comparée à
celle pour les patients qui avaient reçu > 6 cycles d’ pemetrexed disodique. Des augmentations de
l’incidence des effets indésirables (tous les grades) ont été observées avec une exposition plus
longue; toutefois, il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes pour ce qui est des effets
indésirables de grades 3/4.
En concordance avec l’incidence accrue d’anémie (tous les grades) dans le groupe pemetrexed
disodique, le recours aux transfusions (principalement de globules rouges) et aux agents stimulant
l’érythropoïèse (agents stimulant l’érythropoïèse; érythropoïétine et darbépoétine) était
significativement plus élevé dans le groupe pemetrexed disodique par rapport au groupe placebo
(transfusions : 9,5 % par rapport à 3,2 %, p = 0,003; agents stimulant l’érythropoïèse : 5,9 % par
rapport à 1,8 %, p = 0,017).
Les effets toxiques cliniquement significatifs survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients
répartis au hasard dans le groupe pemetrexed disodique comprenaient : oedème, fièvre (sans
neutropénie), constipation, thrombocytopénie, diminution de la clairance de la créatinine,
augmentation de la créatinine, diminution du taux de filtration glomérulaire, alopécie,
prurit/démangeaisons, maladies de la surface oculaire (dont la conjonctivite) et larmoiements accrus.
Les effets toxiques cliniquement significatifs survenus chez < 1 % (peu fréquents) des patients
répartis au hasard dans le groupe pemetrexed disodique comprenaient : neutropénie fébrile, reaction
allergique/hypersensibilité, neuropathie motrice, insuffisance rénale, arythmie supraventriculaire et
érythème multiforme.
Inclusion d’ pemetrexed disodique dans le traitement d’entretien après un traitement d’induction à
base de platine en association avec pemetrexed disodique
La fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 359 patients atteints de
CPNCP qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed disodique et des 180 patients atteints
de CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo sont présentées au tableau 5. Tous
les patients sans évolution de la maladie ont reçu immédiatement le traitement à l’étude après 4
cycles de chimiothérapie à base de platine pour un CPNPC au stade local avancé ou métastatique.
Les patients des deux groupes de l’étude ont reçu un plein supplément d’acide folique et de vitamine
B12.
Tableau 5: Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC non épidermoïde répartis au
hasard pour recevoir Pemetrexed disodique ou un placebo après un traitement
d’induction comprenant Pemetrexed disodique en association avec le cisplatinea
Effet indésirableb
Tous les effets indésirables
Données de laboratoire
Pemetrexed disodique
(N = 359)
Toxicités de
Toxicités
tous les
de grade 3grades
4 (%)
(%)
62
22
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Placebo
(N = 180)
Toxicités de Toxicités de
tous les
grade
grades (%)
3-4 (%)
35
6
Page 14 de 67
15
Effet indésirableb
Pemetrexed disodique
(N = 359)
Toxicités de
Toxicités
tous les
de grade 3grades
4 (%)
(%)
Placebo
(N = 180)
Toxicités de Toxicités de
tous les
grade
grades (%)
3-4 (%)
Hématologique
Anémie
21
7
5
1
Neutropénie
12
6
1
0
Leucopénie
5
2
0
0
Données cliniques
Symptômes constitutionnels
Fatigue
24
5
12
1
Gastro-intestinaux
Nausées
15
1
2
0
Vomissements
8
0
1
0
Anorexie
6
0
1
0
Mucite/Stomatite
7
1
2
0
Neurologie
Neuropathie sensorielle
6
1
7
1
Douleur
Douleur, tout événement
6
1
2
0
Système lymphatique
OEdème
8
0
3
0
a
Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés
comme ayant un lien possible avec pemetrexed disodique.
b
Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables du National Cancer
Institute (NCI 2006) version 3.0 pour chaque grade de toxicité.
c
Aucun effet toxique de grade 5, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables, n’a été
signalé pour les effets toxiques particuliers présentés dans ce tableau.
La fréquence des effets indésirables a été évaluée chez les patients qui ont reçu ≤ 6 cycles d’
pemetrexed disodique en traitement d’entretien comparativement à ceux qui ont reçu > 6 cycles d’
pemetrexed disodique en traitement d’entretien. Une augmentation de la fréquence des effets
indésirables (de tous les grades) a été observée lors d’une exposition plus longue (effets toxiques,
évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6
cycles = 45,1 % comparativement à ≤ 6 cycles = 27,9 %; effets toxiques, non évalués en laboratoire,
selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 61,7 %
comparativement à ≤ 6 cycles = 43,4 %). La fréquence des effets indésirables de grade 3, 4 ou 5
observée lors d’une exposition de plus longue durée a été la suivante : effets toxiques, évalués en
laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 16,5 %
comparativement à ≤ 6 cycles = 11,1 %; effets toxiques, non évalués en laboratoire, selon les critères
de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 11,3 % comparativement à ≤ 6
cycles = 12,4 %. L’incidence de neutropénie de grade 3, 4 ou 5 observée lors de l’exposition de plus
longue durée a été la suivante : > 6 cycles = 9,8 % comparativement à ≤ 6 cycles = 4,0 %. Cette
fréquence accrue de neutropénie n’a pas entraîné d’augmentation de la fréquence des infections de
grade 3, 4 ou 5.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 15 de 67
16
En concordance avec l’incidence accrue d’anémie (tous les grades) dans le groupe pemetrexed
disodique, le recours aux transfusions (principalement de globules rouges) et aux agents stimulant
l’érythropoïèse (agents stimulant l’érythropoïèse; érythropoïétine et darbépoétine) était plus élevé
dans le groupe pemetrexed disodique par rapport au groupe placebo (transfusions : 18,4 % par
rapport à 6,1 %; agents stimulant l’érythropoïèse : 12,3 % par rapport à 7,2 %; anti-infectieux : 33,7
% par rapport à 21,1 % et facteur stimulant la formation de colonies : 7,0 % par rapport à 0,6 %).
Les effets toxiques suivants cliniquement importants (tous les grades des CTC) ont été signalés chez
≥ 1 % à ≤ 5 % des patients dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien :
infection, faible numération plaquettaire, diarrhée, élévation de l’alanine aminotransférase,
larmoiements accrus, constipation, fièvre (sans neutropénie), élévation de l’aspartate
aminotransférase, neutropénie fébrile, diminution du taux de filtration glomérulaire,
érythème/desquamation, diminution de la clairance de la créatinine, étourdissements, neuropathie
motrice, maladies de la surface oculaire (dont la conjonctivite).
Les effets toxiques suivants, cliniquement importants (tous les grades des CTC), ont été signals chez
< 1 % (peu fréquents) des patients du groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien:
alopécie, embolie pulmonaire, réaction allergique/hypersensibilité, prurit/démangeaisons, effets
rénaux et génito-urinaires autres, insuffisance rénale et arythmies supraventriculaires.
Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, 11,4 % des patients ont présenté des
effets indésirables graves liés au médicament à l’étude comparativement à 3,3 % des patients du
groupe placebo. Dans le groupe pemetrexed, le décès dû aux effets indésirables (en cours d’étude et
dans les 30 jours suivant l’administration du dernier traitement d’entretien, sans égard à la cause) est
survenu chez 6 patients (1,7 %) comparativement à 3 patients (1,7 %) dans le groupe placebo. Les
effets indésirables de grade 5 qui pouvaient être liés au pemetrexed, selon l’évaluation de
l’investigateur, ont été la pneumonie chez un patient et l’endocardite chez un autre.
Dans les deux groupes, le conflit d’horaire a été la raison la plus souvent donnée pour le report du
traitement (83,7 % des patients du groupe pemetrexed et 76,8 % de ceux du groupe placebo).
Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, une dose a été reportée en raison
d’un effet indésirable chez 40,5 % des patients comparativement à 32,3 % des patients du groupe
placebo. Toute diminution de la dose dans l’un ou l’autre des groupes a été dictée par la présence
d’effets indésirables. Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, la dose a été
réduite chez 6,1 % des patients à cause d’un effet indésirable comparativement à 0,6 % des patients
du groupe placebo.
Dans le groupe pemetrexed, 12 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets
indésirables ayant un lien possible avec le médicament à l’étude comparativement à 4,4 % des
patients du groupe placebo. Les effets indésirables suivants sont les effets ayant un lien possible avec
le médicament à l’étude signalés chez > 1 % des patients recevant le pemetrexed en traitement
d’entretien et ayant mené à l’abandon du traitement : insuffisance rénale, asthénie, augmentation de
la créatininémie et fatigue.
Après une chimiothérapie antérieure
L’innocuité d’ pemetrexed disodique a été évaluée chez 265 patients assignés de manière aléatoire au
traitement par pemetrexed disodique en monothérapie associé à un supplément d’acide folique et de
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 16 de 67
17
vitamine B12 et chez 276 patients assignés de manière aléatoire au traitement par le docétaxel en
monothérapie. Tous les patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de CPNPC au stade local avancé
ou métastatique et avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les effets indésirables liés au
médicament qui ont été observés chez > 1 % des patients sont énumérés dans le tableau 6.
Tableau 6: Effets indésirables choisis (> 1 %) chez les patients atteints de CPNPC
Comparaison entre les patients recevant pemetrexed disodique et ceux recevant le
docétaxel
Effet indésirable
Données de laboratoire*
Hématologiques
Hémoglobine
Leucocytesa
Neutrophilesa
Plaquettes
Hépatiques/rénaux
Hausse des ALTb
Hausse des AST
Diminution de la clairance de la
créatinine
Hausse de la créatininémie
Données cliniques*
Symptômes constitutionnels
Fatigue
Fièvre
Alopécie**
Gastro-intestinaux
Nausées
Anorexie
Vomissements
Stomatite/pharyngite
Diarrhée
Constipation
Douleur
Douleur abdominale
Neurologiques
Neuropathie sensitive
Neuropathie motrice
Infection/neutropénie fébrile
Infection sans neutropénie
Neutropénie fébrilea
Incidence en fonction des grades CTC (%)
Pemetrexed disodique
Docétaxel
(N = 265)
(N = 276)
Tous les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3
grades
(%)
(%)
grades
(%)
(%)
(%)
Grade
4
(%)
19,2
12,1
10,9
8,3
2,6
3,8
3,4
1,9
1,5
0,4
1,9
0
22,1
34,1
45,3
1,1
4,3
16,7
8,7
0,4
0
10,5
31,5
0
7,9
6,8
2
1,5
0,8
<1
0,4
0,4
0
1,4
0,7
<1
0
0
0
0
0
0
2,3
0
0
0
0
0
34
8,3
6,4
5,3
0
0,4
0
0
0
35,9
7,6
37,7
5,1
0
1,4
0,4
0
0,7
30,9
21,9
16,2
14,7
12,8
5,7
2,6
1,5
1,5
1,1
0,4
0
0
0,4
0
0
0
0
16,7
23,9
12
17,4
24,3
4
1,8
2,2
1,1
1,1
2,5
0
0
0,4
0
0
0
0
2,6
0
0
3,1
1,1
0
4,9
2,6
0
0,4
0
0
15,9
4,7
1,1
1,1
0
0
1,9
1,9
0,4
1,1
0
0,8
3,3
13,8
0
10,1
0,4
2,5
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 17 de 67
18
Effet indésirable
Immunologiques
Réaction
allergique/hypersensibilité
Dermatologiques
Éruption cutanée/desquamation
Prurit
Érythème multiforme
Incidence en fonction des grades CTC (%)
Pemetrexed disodique
Docétaxel
(N = 265)
(N = 276)
Tous les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3
grades
(%)
(%)
grades
(%)
(%)
(%)
1,1
0
0
2,2
1,1
Grade
4
(%)
0
14
0
0
6,2
0
0
6,8
0,4
0
1,8
0
0
1,1
0
0
2,5
0
0
*
Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) pour
les valeurs de laboratoire correspondant à chaque grade de toxicité (version 2.0).
**
Selon les critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0), les
cas d’alopécie doivent être signalés comme des effets de grade 1 ou 2.
a
p < 0,001 pour les toxicités de grades 3/4.
b
p = 0,028 pour les toxicités de grades 3/4.
En ce qui concerne l’incidence des effets toxiques de grade 3 ou 4 (grades CTC) sur les paramètres
biologiques, une différence significative sur le plan statistique a été observée entre le groupe traité
par pemetrexed disodique et le groupe recevant du docétaxel (12,8 % par rapport à 46,4 %; p <
0,001). Ceci était dû en grande partie à un taux significativement plus élevé de neutropénie dans le
groupe docétaxel. Le pourcentage de patients hospitalisés à cause d’un effet indésirable, quel qu’il
soit, était significativement plus faible dans le groupe pemetrexed disodique que dans le groupe
docétaxel (31,7 % par rapport à 40,6 %; p = 0,032), en particulier pour la neutropénie fébrile liée au
médicament (1,5 % par rapport à 13,4 %; p < 0,001). Cependant, le nombre total de jours
d’hospitalisation, toutes causes confondues (c.-à-d. pour l’administration du médicament, en raison
d’effets indésirables, pour la réalisation des tests du protocole ou pour des raisons sociales), était plus
élevé dans le groupe Pemetrexed disodique que dans le groupe docétaxel (1 722 par rapport à 1 410
jours).
Les effets toxiques (CTC) liés au médicament cliniquement significatifs survenus chez < 1 % (rares)
despatients assignés de manière aléatoire au pemetrexed comprenaient des arythmies
supraventriculaires.
Les effets toxiques liés au médicament cliniquement significatifs de grade 3 et 4 sur les paramètres
biologiques étaient similaires entre les résultats de l’ensemble des trois études de phase 2 portant sur
le pemetrexed en monothérapie (n = 164, patients ayant reçu des suppléments vitaminiques) et de
l’étude de phase 3 portant sur le pemetrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l’exception de la
neutropenia (12,8 % par rapport à 5,3 %, respectivement) et de l’élévation de l’alanine
aminotransférase (15,2 % par rapport à 1,9 %, respectivement). Ces différences étaient probablement
dues aux différences existantes au sein de la population de patients puisque les études de phase 2
comprenaient des patients atteints de cancer du sein n’ayant jamais reçu de chimiothérapie et des
patients lourdement prétraités avec des métastases hépatiques préexistantes ou des résultats
anormaux des tests de la function hépatique.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 18 de 67
19
Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes entre les différents sous-groupes
histologiques pour ce qui est du profil d’innocuité d’ pemetrexed disodique.
Effets indésirables du médicament signalés au cours du programme de pharmacovigilance
Gastro-intestinaux – De rares cas de colite ont été signalés chez des patients traités par pemetrexed
disodique.
Troubles généraux et réactions au point d’administration – De rares cas d’oedème ont été signals
chez des patients traités par Pemetrexed disodique.
Hépatobiliaires – De très rares cas d’insuffisance hépatobiliaire ayant parfois entraîné la mort ont été
signalés.
Immunitaires – De rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez des patients traités par
Pemetrexed disodique.
Blessures, empoisonnement et complications dues aux interventions – De rares cas de reactivation
d’une zone irradiée ont été signalés chez des patients ayant déjà reçu une radiothérapie.
Des cas d’ischémie périphérique entraînant une nécrose des extrémités ont été signalés.
Rénaux – De rares cas graves d’insuffisance rénale aiguë ont été signalés.
Respiratoires – De rares cas de pneumonie interstitielle ont été signalés chez des patients traités par
Pemetrexed disodique.
Peau – De rares cas de troubles bulleux, ayant parfois entraîné la mort, ont été signalés notamment le
syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicament-médicament
Le pemetrexed est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie rénale par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est sécrété
activement par le OAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La coadministration de médicaments
néphrotoxiques pourrait retarder la clairance du pemetrexed. L’emploi concomitant de substances
également éliminées par sécrétion tubulaire (p. ex. probénécide) peut en principe ralentir la clairance
du pemetrexed.
AINS
Patients ayant une fonction rénale normale : L’ibuprofène (400 mg quatre fois par jour), ainsi que
les autres AINS, peut être administré avec pemetrexed disodique aux patients qui ont une fonction
rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min) bien qu’il puisse réduire la clairance du
pemetrexed.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 19 de 67
20
Patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée : La prudence s’impose lorsqu’un
AINS est administré concomitamment avec pemetrexed disodique à des patients ayant une
insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et 79 mL/min). Les essais
cliniques indiquent une réduction de la clairance du pemetrexed après coadministration d’ibuprofène.
Il est recommandé que les patients qui ont une insuffisance rénale légère ou modérée doivent éviter
de prendre des AINS à demi-vie d’élimination courte au moins 2 jours avant, le jour même et au
moins 2 jours après l’administration d’ pemetrexed disodique. Faute de données concernant les
interactions possibles entre le pemetrexed et les AINS dotés d’une demi-vie plus longue, les patients
devront s’abstenir de prendre des AINS pendant au moins 5 jours avant, le jour même et au moins 2
jours après l’administration d’ pemetrexed disodique. Si le patient doit absolument prendre un AINS,
il faudra le suivre de près pour déceler tout signe d’effets toxiques, surtout de myélosuppression, de
toxicités rénale et gastro-intestinale.
Acide acétylsalicylique:
L’acide acétylsalicylique (AAS) ne modifie pas la pharmacocinétique du pemetrexed s’il est pris à
des doses faibles à modérées (325 mg par voie orale toutes les 6 heures).
Produits de chimiothérapie:
La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas influencée par l’administration concomitante de
cisplatine ou de carboplatine. De même, le pemetrexed n’influe pas sur les paramètres
pharmacocinétiques du platine total.
Vitamines:
Les suppléments d’acide folique par voie orale et de vitamine B12 par voie intramusculaire ne
modifient pas la pharmacocinétique du pemetrexed.
Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450:
Le pemetrexed est peu métabolisé dans le foie. D’après les résultats des études in vitro sur les
microsomes hépatiques humains, le pemetrexed ne devrait pas inhiber de façon cliniquement
significative la clairance des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP3A, CYP2D6,
CYP2C9 et CYP1A2. Aucune étude visant à déterminer l’effet inducteur possible du pemetrexed sur
les isoenzymes du CYP450 n’a été effectuée, car pemetrexed disodique utilisé à la posologie
recommandée (une fois tous les 21 jours) ne devrait pas occasionner une induction enzymatique
significative.
Vaccins:
L’administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du
risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir CONTRE-INDICATIONS).
L’administration concomitante de vaccins vivants atténués (autre que le vaccin contre la fièvre jaune
qui est contre-indiqué) n’est pas recommandée en raison du risque de maladie systémique,
possiblement mortelle. Le risque est encore plus grand chez les sujets immunodéprimés par une
maladie sous-jacente. Il y a lieu d’utiliser un vaccin inactivé s’il existe (par ex., poliomyélite).
Interactions médicament-aliments
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 20 de 67
21
Interactions médicament-herbes médicinales
Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.
Interactions avec les examens de laboratoire
Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
PEMETREXED (pemetrexed disodique) est réservé à l’administration par perfusion intraveineuse.
La perfusion doit se faire sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des
agents antinéoplasiques.
Posologie recommandée et ajustement posologique
Mésothéliome pleural malin (MPM)
En association avec le cisplatine : La dose recommandée d’ PEMETREXED est de 500 mg/m2 par
perfusion intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La posologie
recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 par perfusion de 2 heures débutant environ 30 minutes
après l’administration d’ PEMETREXED. Une hydratation appropriée doit être assurée avant et
après l’administration du cisplatine.Dans les essais cliniques, le nombre médian de cycles était de 6
(fourchette de 1 à 12 cycles). La section ESSAIS CLINIQUES de la partie II contient plus de
renseignements.
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
En association avec le cisplatine : La dose recommandée d’ PEMETREXED est de 500 mg/m2 par
perfusion intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La posologie
recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 par perfusion de 2 heures débutant environ 30 minutes
après l’administration d’ PEMETREXED. Une hydratation appropriée doit être assurée avant et
après l’administration du cisplatine. Dans les essais cliniques, le traitement a été administré pendant
un total de 6 cycles maximum, et le nombre médian de cycles était de 5 (fourchette de 1 à 7 cycles).
Voir la section ESSAIS CLINIQUES de la partie II pour plus de renseignements.
Utilisation en monothérapie : La dose recommandée d’ PEMETREXED est de 500 mg/m2
administrée par perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours,
jusqu’à l’évolution de la maladie, pour le traitement d’entretien et de deuxième intention. Le nombre
médian de cycles était de 5 (fourchette de 1 à 55 cycles) pour le traitement d’entretien et de 4
(fourchette de 1 à 20 cycles) pour le traitement de deuxième intention.
Prémédication pour toutes les indications:
Corticostéroïde : Une éruption cutanée a été signalée chez les patients qui n’avaient pas été prétraités
par un corticostéroïde. La prémédication par la dexaméthasone (ou un produit équivalent) réduit
l’incidence et la sévérité des réactions cutanées. Dans les essais cliniques, on a fait prendre aux
patients 4 mg de dexaméthasone par voie orale deux fois par jour la veille, le jour même et le
lendemain de l’administration d’ PEMETREXED.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 21 de 67
22
Supplément vitaminique : Afin de réduire le risque de toxicité, on demande aux patients traités par
PEMETREXED de prendre une préparation à faible dose d’acide folique ou une préparation de
multivitamins contenant de l’acide folique tous les jours (voir tableau 7). Les patients devront
prendre 400 µg/jour d’acide folique pendant au moins 5 des 7 jours précédant la première dose d’
PEMETREXED, pendant toute la durée du traitement et pendant les 21 jours qui suivent la dernière
dose d’ PEMETREXED. Ils recevront également une (1) injection intramusculaire de vitamine B12
(1000 µg) au cours de la semaine précédant la première dose d’ PEMETREXED et tous les 3 cycles
par la suite. Les injections subséquentes de vitamine B12 pourront se faire le même jour que les
injections d’ PEMETREXED. Dans les essais cliniques, la dose d’acide folique était de 350 à 1000
µg et la dose de vitamine B12 de 1 000 µg. La dose d’acide folique le plus souvent utilisée dans les
essais cliniques était de 400 µg (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Tableau 7: Supplément vitaminique
Produit
Acide
folique
Vitamine
B12
Dose et voie d’administration
350 à 600 g par jour par voie
orale (une dose limite de 1000 g
est permise, mais la dose usuelle
est de 400 g)
1000 g par injection
intramusculaire
Calendrier
Commencer une semaine avant la chimiothérapie
par PEMETREXED (prendre pendant au moins 5
des 7 jours avant le début de la chimiothérapie par
PEMETREXED) et poursuivre tous les jours
jusqu’à 3 semaines après la dernière dose d’
PEMETREXED
Beginning at least 1 week prior to the first dose of
PEMETREXED and continuing every 9 weeks
from the previous dose until 3 weeks after the last
dose of PEMETREXED.
Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées:
Surveillance : Des hémogrammes incluant des numérations plaquettaires ainsi que des analyses de
chimie sanguine doivent être effectués chez tout patient recevant PEMETREXED. On surveillera le
nadir et la récupération aux jours 8 et 15 de chaque cycle. Un nouveau cycle de chimiothérapie ne
sera entrepris que si le NAN est ≥ 1 500 cellules/mm3, la numération plaquettaire ≥ 100 000
cellules/mm3 et la clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min. On procédera à des analyses périodiques
de la chimie sanguine pour évaluer les fonctions rénales et hépatiques.
Réductions posologiques généralement recommandées : Au début d’un cycle, les doses seront
ajustées en fonction des numérations globulaires minimales ou de la toxicité non hématologique
maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement pourra être différé pour permettre
suffisamment de temps pour la récupération. Après récupération, on répétera le traitement
conformément aux lignes directrices des tableaux 8 à 10 qui conviennent à l’emploi d’
PEMETREXED en monothérapie ou en association avec le cisplatine. Advenant tout effet toxique de
grades 3 ou 4 après 2 réductions de dose, le traitement par PEMETREXED doit être interrompu.
Toxicité hématologique : Advenant des effets hématotoxiques, on ajustera la dose recommandée
d’PEMETREXED et du cisplatine conformément aux lignes directrices décrites dans le tableau 8.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 22 de 67
23
Tableau 8 : Réduction des doses d’PEMETREXED en monothérapie ou en association avec du
cisplatine – Toxicités hématologiques
Nadir de neutrophiles < 500/mm3 et nadir de plaquettes
 50 000/mm3
75 % de la dose d’ PEMETREXED et de la dose
de cisplatine utilisées au cycle précédent
Nadir de plaquettes < 50 000/mm3 sans saignements
peu importe le nadir des neutrophiles
Nadir de plaquettes < 50 000/mm3 avec saignementsa
peu importe le nadir des neutrophiles
75 % de la dose d’ PEMETREXED et de la dose
de cisplatine utilisées au cycle précédent
50 % de la dose d’ PEMETREXED et de la dose
de cisplatine utilisées au cycle précédent
Correspond à la définition d’un saignement de grade ≥ 2 selon la version 2.0 des critères de toxicité
courants (NCI
1998).
Toxicités non hématologiques : En cas d’effets toxiques non hématologiques (neurotoxicité exclue)
de grade 3 ou plus, le traitement par PEMETREXED devrait être suspendu jusqu’à ce que la valeur
soit inférieure ou égale à la valeur préthérapeutique. Le traitement sera repris conformément aux
lignes directrices du tableau 9.
Tableau 9: Réduction des doses d’ PEMETREXED en monothérapie ou en association avec du
cisplatine – Toxicités non hématologiquesa, b
Mucite de grades 3 ou 4
Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation
(quell que soit le grade) ou diarrhée de grades
3 ou 4
Toute toxicité de grades 3 ou 4 sauf mucite
a
b
Dose d’ PEMETREXED
Dose de cisplatine
(mg/m2)
(mg/m2)
50 % de la dose
précédente
75 % de la dose
précédente
100 % de la dose
précédente
75 % de la dose
Précédente
75 % de la dose
précédente
75 % de la dose
précédente
Critères de toxicité courants (CTC) du NCI
Voir le tableau 10 ci-dessous pour les lignes directrices sur la neurotoxicité.
Neurotoxicité : Les ajustements recommandés des doses d’PEMETREXED et de cisplatine en cas de
neurotoxicité sont indiqués au tableau 10. Advenant une neurotoxicité de grades 3 ou 4, le traitement
devra être suspendu immédiatement.
Tableau 10: Réduction des doses d’ PEMETREXED en monothérapie ou en association avec
du cisplatine – Neurotoxicité
Grade CTC
0-1
2
Dose d’ PEMETREXED
Dose de cisplatine
(mg/m2)
(mg/m2)
100 % de la dose précédente
100 % de la dose précédente
100 % de la dose précédente
50 % de la dose précédente
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 23 de 67
24
Populations et situations particulières
Gériatrie : Dans les essais cliniques, aucune réduction de la dose autre que celle recommandée pour
tous les patients ne s’appliquait spécifiquement à la population gériatrique. Toutefois, dans l’étude
comparant le traitement de première intention par pemetrexed disodique -cisplatine au traitement par
gemcitabine-cisplatine chez les patients atteints de CPNPC, les patients âgés de 65 ans et plus ont
généralement présenté plus de toxicités (p. ex., neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie,
nausées, insuffisance rénale) que les patients âgés de moins de 65 ans, peu importe le groupe de
traitement. Dans l’essai sur le traitement d’entretien du CPNP, la myélosuppression et les effets
indésirables rénaux ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus. Étant donné que la
fonction rénale décline avec l’âge et qu’une diminution de la fonction rénale réduit la clairance d’
pemetrexed disodique, les patients plus âgés devraient être suivis de près pour déceler tout signe
d’effets toxiques.
Pédiatrie : pemetrexed disodique n’est pas recommandé chez les enfants puisque son innocuité et son
efficacité n’ont pas été établies chez cette population.
Insuffisants rénaux : Au cours des essais cliniques, il n’a pas été nécessaire de faire des ajustements
posologiques autres que ceux recommandés pour tous les patients pour les patients dont la clairance
de la créatinine était supérieure ou égale à 45 mL/min. Le nombre insuffisant de patients traités qui
avaient une clairance de la créatinine au-dessous de 45 mL/min ne permet pas de formuler des
recommandations pour ce groupe. Par conséquent, pemetrexed disodique ne devrait pas être
administré aux patients qui ont une clairance de la créatinine < 45 mL/min, déterminée par la formule
standard de Cockcroft et Gault (ci-dessous) ou la mesure de la filtration glomérulaire d’après la
clairance plasmatique du pentétate (DPTA) marqué au 99Tc :
[140 - âge] (années)] x poids (kg)
= mL/seca
Hommes
Femmes
a
50 x créatininémie (mol/L)
Valeur calculée de la clairance de la créatinine pour les hommes x 0,85
Pour convertir en mL/min, multiplier la valeur en mL/sec par 60.
Il faut être vigilant si pemetrexed disodique est administré à un patient qui prend des AINS et dont la
clairance de la créatinine est inférieure à 80 mL/min (voir la section INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Insuffisants hépatiques : pemetrexed disodique subit un métabolisme hépatique négligeable. Les
ajustements posologiques à apporter en fonction de l’insuffisance hépatique manifestée durant le
traitement par le pemetrexed sont indiqués au tableau 9 (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS – Hépatique/biliaire et Populations particulières, Insuffisants hépatiques).
Dose oubliée
Le patient devra communiquer avec son médecin s’il a manqué une séance de chimiothérapie pour
recevoir des instructions concernant la prise d’acide folique et de vitamine B12 par voie
intramusculaire (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Administration
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 24 de 67
25
PEMETREXED (pemetrexed disodique) est destiné exclusivement à l’administration par perfusion
intraveineuse.
PRÉCAUTIONS LORS DE LA PRÉPARATION ET DE L’ADMINISTRATION:
À l’instar d’autres agents antinéoplasiques potentiellement toxiques, les solutions pour perfusion d’
PEMETREXED doivent être manipulées et préparées avec soin. Il est recommandé de porter des
gants. En cas de contact avec la peau, laver immédiatement et soigneusement la peau à l’eau
savonneuse. Si les muqueuses sont touchées, rincer à grande eau. Plusieurs guides sur la
manipulation et l’élimination des anticancéreux ont été publiés (voir PARTIE II:
BIBLIOGRAPHIE). Il n’y a pas unanimité quant à la nécessité ou à la pertinence d’appliquer toutes
les mesures mentionnées.
PEMETREXED n’est pas un vésicant. Il n’existe pas d’antidote pour neutraliser les effets d’une
extravasation d’PEMETREXED. Quelques cas seulement d’extravasation ont été signalés jusqu’à
présent et aucun n’a été jugé sérieux par le chercheur. Advenant une extravasation d’ PEMETREXED,
prendre les mesures locales standards qui s’appliquent aux autres agents non vésicants.
Reconstitution:
Volume de la fiole
10 mL
(100 mg de pemetrexed))
50 mL
(500 mg de pemetrexed)
Volume de diluant
nécessaire par fiole
4,2 mL de NaCl
injectable à 0,9 %
20 mL de NaCl
injectable
à 0,9 %
Volume approximatif
du mélange obtenu
Concentration
nominale par mL
Environ 4,2 mL
25 mg/mL
Environ 20 mL
25 mg/mL
Le volume approprié de solution reconstituée d’ PEMETREXED doit être dilué jusqu’à un volume
total de 100 mL avec une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de
conservation) et administré par perfusion intraveineuse sur une période de 10 minutes.
PRÉPARATION EN VUE DE LA PERFUSION INTRAVEINEUSE :
1.
2.
3.
Utiliser une technique aseptique durant la reconstitution et la dilution d’ PEMETREXED pour
administration par perfusion intraveineuse.
Calculer la dose et le nombre de fioles d’ PEMETREXED nécessaires. Chaque fiole contient
100 mg ou 500 mg de pemetrexed. Les fioles renferment en fait un peu plus d’ PEMETREXED;
ce qui permet d’administrer la quantité indiquée sur l’étiquette.
Reconstituer les fioles de 100 mg avec 4,2 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans
agent de conservation) pour obtenir une solution de 25 mg/mL de pemetrexed. Reconstituer les
fioles de 500 mg avec 20 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de
conservation) pour obtenir une solution de 25 mg/mL de pemetrexed. Agiter doucement la fiole
dans un mouvement circulaire jusqu’à dissolution complète de la poudre. La solution obtenue est
claire, mais sa couleur varie de transparente à jaune ou jaune-vert sans affecter la qualité du
produit. Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,6 et 7,8. IL FAUT DILUER
DAVANTAGE LA SOLUTION.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 25 de 67
26
4.
5.
6.
Comme pour tout produit destiné à un usage parentéral, il faut examiner visuellement les
solutions reconstituées et diluées pour s’assurer de la limpidité du produit et déceler toute
particule ou précipité, toute coloration anormale et toute fuite avant l’administration. La solution
ne sera pas utilisée si elle est trouble, si elle contient des particules ou un précipité, si elle a une
couleur anormale ou si on observe une fuite. Jeter toute portion inutilisée.
Le volume approprié de solution reconstituée d’ PEMETREXED doit être dilué davantage avec
du chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) jusqu’à obtention d’un
volume de 100 mL et doit être administré par perfusion intraveineuse sur 10 minutes.
Étant donné qu’ PEMETREXED et que ses diluants recommandés ne contiennent aucun agent
de conservation antimicrobien, les solutions reconstituées et diluées d’ PEMETREXED doivent
être utilisées immédiatement. La stabilité physico-chimique des solutions reconstituées et diluées
d’ PEMETREXED a été démontrée jusqu’à 24 heures après la reconstitution du contenu de la
fiole originale, si la solution est conservée au réfrigérateur à une température entre 2° et 8 °C.
Jeter toute portion inutilisée.
La seule solution recommandée pour la reconstitution et la dilution précédant la perfusion
intraveineuse est le chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation), USP.
PEMETREXED est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y
compris le solute de Ringer au lactate, USP et la solution de Ringer, USP; ces solutions sont à
éviter. La coadministration d’ PEMETREXED et d’autres médicaments et diluants n’a pas été
évaluée et n’est donc pas recommandée.
SURDOSAGE
Peu de cas de surdosage par pemetrexed disodique ont été rapportés. Les toxicities signalées
incluaient neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite et éruption cutanée. Les
complications anticipées du surdosage comprennent la myélosuppression et ses manifestations
(neutropénie, thrombocytopénie et anémie). On peut également observer une infection avec ou
sans fièvre, une diarrhée et une mucite. Il n’y a pas d’antidote connu du surdosage par
PEMETREXED. Advenant un surdosage, le médecin traitant prendra les mesures de soutien
jugées nécessaires.
On ignore si le pemetrexed est dialysable. Dans le cadre des essais cliniques, l’administration de
leucovorine était autorisée en présence d’une leucopénie de grade 4 (CTC) durant ≥ 3 jours et
d’une neutropénie de grade 4 durant ≥ 3 jours; la leucovorine était administrée d’emblée en cas
de thrombocytopénie de grade 4 (CTC), d’hémorragie associée à une thrombocytopénie de grade
3 ou de mucite de grade 3 ou 4. Voici le schéma posologique de leucovorine recommandé : une
dose de 100 mg/m2 par voie intraveineuse, suivie de 50 mg/m2 par voie intraveineuse à
intervalles de 6 heures pendant 8 jours.
Pour connaître le traitement d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre
antipoison de votre région.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 26 de 67
27
PEMETREXED (pemetrexed disodique) est un antinéoplasique de la classe des antagonistes des
folates qui agit en entravant les processus métaboliques clés tributaires des folates essentiels à la
replication cellulaire.
Pharmacodynamie
Le pemetrexed est un antifolique renfermant le noyau de structure nouvelle
pyrrolopyrimidinique qui exerce son activité antinéoplasique en entravant les processus
métaboliques clés tributaires des folates essentiels à la réplication cellulaire. Les études in vitro
ont montré que le pemetrexed se comporte comme un antifolate multicible en inhibant la
thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide
ribonucléotide formyltransférase (GARFT), enzymes dépendantes des folates qui sont
essentielles à la biosynthèse de novo de nucleotides contenant la thymidine ou une base purique.
Le pemetrexed pénètre dans les cellules par l’intermédiaire du transporteur des folates réduits et
d’une protéine de fixation des folates transmembranaire. Une fois dans la cellule, il est
transformé rapidement et efficacement en polyglutamate par la folylpolyglutamate-synthétase.
Les dérivés polyglutamylés sont retenus dans les cellules et constituent des inhibiteurs encore
plus puissants des enzymes TS et GARFT. La polyglutamation est un processus temps et
concentration dépendant qui se produit dans les cellules tumorales, et à un degré moindre, dans
les tissus sains. Les métabolites polyglutamylés ont une demi-vie intracellulaire plus longue, ce
qui prolonge l’action du médicament dans les cellules malignes. Des données indiquent qu’il y a
corrélation entre une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) et une diminution de la
sensibilité au pemetrexed dans les lignées cellulaires résistantes aux antifolates. Les résultats
d’une récente étude menée sur des échantillons prélevés chez des patients atteints d’un CPNPC
n’ayant jamais reçu de chimiothérapie ont démontré que l’expression de la TS était moins forte
dans les échantillons des patients atteints d’un adénocarcinome par comparaison à ceux des
patients atteints d’un carcinome épidermoïde. Bien que ces données suggèrent que le pemetrexed
soit possiblement plus efficace chez les patients atteints d’un adénocarcinome que chez ceux qui
ont un carcinome épidermoïde, cette hypothèse doit être confirmée par d’autres études évaluant
la valeur prédictive et pronostique de l’expression de la TS chez les patients atteints de CPNPC.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du pemetrexed administré en monothérapie à raison de 0,2 à 838 mg/m2
par perfusion pendant 10 minutes a été évaluée chez 426 personnes porteuses de diverses formes
detumeurs solides.
Absorption:
Le degré d’exposition de l’organisme au pemetrexed (ASC) et la concentration plasmatique
maximale (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique du
pemetrexed est constante au cours des cycles répétés de chimiothérapie.
Distribution:
Le volume de distribution à l’état d’équilibre du pemetrexed est de 16,1 litres. Les études in vitro
indiquent que le pemetrexed est lié aux protéines plasmatiques à environ 81 %. Le taux de
liaison aux protéines n’est pas influencé par une dysfonction rénale.
Métabolisme:
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 27 de 67
28
La métabolisation du pemetrexed est négligeable.
Élimination:
Le pemetrexed est éliminé essentiellement par les reins, 70 à 90 % de la dose administrée se
retrouvant sous forme inchangée dans l’urine au bout de 24 heures. La clairance totale du
pemetrexed est de 91,8 mL/min et la demi-vie d’élimination plasmatique est de 3,5 heures chez
les sujets qui ont une fonction rénale normale (ClCr 90 mL/min [calculée par la formule standard
de Cockcroft et Gault ou la mesure de la filtration glomérulaire d’après la clairance plasmatique
du pantétate marqué au 99Tc]). La variabilité interpatients de la clairance est modérée (19,3 %).
Des analyses pharmacodynamiques de population ont permis de caractériser le nombre absolu de
neutrophiles après l’administration du pemetrexed seul à des patients ne recevant pas de
supplement d’acide folique et de vitamine B12. La gravité de l’hématotoxicité, déterminée par la
profondeur du nadir des neutrophiles, est inversement proportionnelle à l’exposition systémique
à pemetrexed disodique. On a également observé que le nadir de neutrophiles était plus bas chez
les patients ayant des concentrations élevées de cystathionine ou d’homocystéine avant le début
du traitement. Un supplément d’acide folique et de vitamine B12 permet de réduire les
concentrations de ces substances. Il n’y a pas d’effet cumulatif de l’exposition au pemetrexed sur
le nadir de neutrophils au cours de cycles de traitement multiples.
Le nadir de neutrophiles a été observé 8 à 9,6 jours après l’administration du pemetrexed pour
des ASC de 38,3 à 316,8 μg·h/mL. Le nombre absolu de neutrophiles était revenu à la valeur
préthérapeutique 4,2 à 7,5 jours après le nadir pour la même gamme d’expositions.
Populations et situations particulières
On a étudié les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed chez des populations particulières
dans le cadre d’études contrôlées et d’études non contrôlées regroupant quelque 400 sujets.
Pédiatrie:
L’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique chez les enfants n’ont pas été établies.
Gériatrie:
On n’a relevé aucun effet de l’âge sur la pharmacocinétique du pemetrexed de 26 à 80 ans.
Sexe:
La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas influencée par le sexe.
Race:
La pharmacocinétique du pemetrexed était similaire chez les sujets de race blanche et les sujets
de race noire. On ne possède pas suffisamment de données pour comparer les paramètres
pharmacocinétiques dans le cas des autres groupes ethniques.
Insuffisance hépatique:
Les taux élevés d’AST (SGOT), d’ALT (SGPT) et de bilirubine totale n’ont pas influencé la
pharmacocinétique du pemetrexed. Toutefois, on n’a pas effectué d’études chez les sujets
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 28 de 67
29
présentant une insuffisance
PRÉCAUTIONS).
hépatique
(voir
la
section
MISES
EN
GARDE
ET
Insuffisance rénale:
Les analyses pharmacocinétiques sur le pemetrexed ont inclus 127 insuffisants rénaux. La
clairance plasmatique du pemetrexed en présence de cisplatine diminue en fonction du degré de
dysfonction rénale, avec augmentation correspondante de l’exposition systémique. Des valeurs
de la ClCr de 45, 50 et 80 mL/min ont été associées à des augmentations respectives de
l’exposition systémique totale au pemetrexed (ASC) de 65, 54 et 13 %, par rapport à une valeur
de 100 mL/min (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION).
CONSERVATION ET STABILITÉ
PEMETREXED doivent être conservés à 15 à 30°C.
La stabilité chimique et physique des solutions reconstituées et de perfusion d’PEMETREXED a
été démontrée jusqu’à 24 heures après la reconstitution du contenu de la fiole originale, si la
solution est conservée au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C. Lorsqu’elles sont
préparées conformément aux instructions, les solutions reconstituées et diluées
d’PEMETREXED ne contiennent pas d’agent de conservation antimicrobien et doivent être
utilisées immédiatement. Jeter toute portion inutilisée.
PEMETREXED n’est pas sensible à la lumière.
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Présentation:
PEMETREXED (pemetrexed disodique pour injection) est offert en fioles stériles unidoses
contenant 100 mg ou 500 mg de pemetrexed sous forme de poudre lyophilisée. La poudre est
blanche à jaune pâle ou jaune-vert.
Composition:
PEMETREXED, pemetrexed pour injection, est offert en fiole de verre stérile unidose sous
forme de poudre lyophilisée. Chaque fiole de 10 mL contient du pemetrexed disodique
équivalant à 100 mg de pemetrexed et 106 mg de mannitol. Chaque fiole de 50 mL contient du
pemetrexed disodique équivalant à 500 mg de pemetrexed et 500 mg de mannitol. De l’acide
phosphorique ou de l’hydroxyde de sodium, ou les deux, ont pu être ajoutés pour ajuster le pH.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 29 de 67
30
PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Nom propre:
Pemetrexed disodium as Pemetrexed Disodium Hemipentahydrate
Nom chimique:
N-[(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3,d] pyrimidin-5yl) ethyl] benzoyl]-L-Glutamic acid disodium 2.5 hydrate
Formule moléculaire et masse moléculaire: C20H19N5 Na2O6.2.5H2O (Pemetrexed Disodium
Hemipentahydrate: 516.42 g.mol-1
Formule développée:
H
N
H2 N
H
N
N
O
NH
O
COONa
COONa
.2.5 H2O
Propriétés physico-chimiques:
Description:
Blanc à la poudre cristalline blanc cassé
Solubilité du pemetrexed disodique: Librement soluble dans l'eau
pH (solution aqueuse à 1 %):
7,0
pKa:
3,98
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 30 de 67
31
ESSAIS CLINIQUES
Mésothéliome pleural malin: Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport au cisplatine seul
On a évalué l’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique en association avec le cisplatine chez
des sujets porteurs d’un mésothéliome pleural malin (MPM) n’ayant jamais reçu de chimiothérapie.
Données démographiques et plan de l’étude
Tableau 11: Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ Pemetrexed
disodique dans le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM)
No de
l’étude
H3EMCJMCH
Plan de
l’étude
Posologie, voie
d’administration et
durée
Nombre de sujets et sexe
(N = nombre)
Âge médian
(plage d’âge)
Étude
internationale
multicentrique
randomisée, à
simple insu,
avec
groupes
parallèles
Pemetrexed disodique
500 mg/m2 par
injection intraveineuse
Sujets inscrits : 456
Sujets traités : 448
pemetrexed disodique cisplatine : 226
(hommes : 184; femmes :
42)
Cisplatine : 222
(hommes : 181; femmes :
41)
Sujets ayant reçu le plein
supplément vitaminique :
331
pemetrexed disodique cisplatine : 168
Cisplatine : 163
Pemetrexed disodique
-cisplatine
Âge médian : 61 ans
Plage d’âge : 29-85
ans
Cisplatine
75 mg/m2 par
injection intraveineuse
Durée du traitement:
6 cycles de
chimiothérapie de 21
jours
Cisplatine
Âge médian : 60 ans
Plage d’âge : 19-84
ans
Sujets n’ayant pas reçu de
supplément vitaminique
(supplément partiel + aucun
supplément) : 117
pemetrexed disodique cisplatine : 58
Cisplatine : 59
Essai randomisé
Une étude multicentrique, randomisée, à simple insu de phase 3 menée auprès de 448 sujets
porteurs d’un MPM n’ayant jamais subi de chimiothérapie a comparé la médiane de survie
obtenue avec l’association pemetrexed disodique -cisplatine et celle avec le cisplatine seul.
Pemetrexed disodique (n = 226) a été administer par injection intraveineuse de 500 mg/m 2
durant 10 minutes et le cisplatine (n = 222) a été administer par injection intraveineuse de 75
mg/m2 sur une période de 2 heures débutant 30 minutes environ après la fin de la perfusion d’
Pemetrexed disodique, les deux au jour 1 d’un cycle de 21 jours. Des supplements d’acide
folique et de vitamine B12 ont été ajoutés aux deux protocoles pour réduire la leucopénie et les
effets toxiques gastro-intestinaux observés chez les 117 premiers patients traités. Tous les
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 31 de 67
32
patients ont reçu de la dexaméthasone en prophylaxie pour prévenir ou réduire les effets toxiques
cutanés. Les paramètres démographiques sont résumés au tableau 12.
Tableau 12 : Résumé des caractéristiques des patients
Sujets randomisés et traités
Paramètre
démographique
Pemetrexed
disodique- Cisplatin
(n=226)
Cisplatin
(n=222)
Âge (ans)
Âge médian
61 (29-85)
60 (19-84)
(plage d’âge)
Sexe (%)
Hommes
184 (81,4)
181 (81,5)
Femmes
42 (18,6)
41 (18,5)
Origine (%)
Caucasienne
204 (90,3)
206 (92,8)
Hispanique
11 (4,9)
12 (5,4)
Asiatique
10 (4,4)
4 (1,9)
Africaine
1 (0,4)
0
Stade de la tumeur au moment de l’admission (%)
I
16 (7,1)
14 (6,3)
II
35 (15,6)
33 (15,0)
III
73 (32,4)
68 (30,6)
IV
101 (44,9)
105 (47,2)
Non précisé
1 (0,4)
2 (0,9)
Diagnostic/type histologiquea (%)
Épithélial
154 (68,1)
152 (68,5)
Mixte
37 (16,4)
36 (16,2)
Sarcomatoïde
18 (8,0)
25 (11,3)
Autre
17 (7,5)
9 (4,1)
Indice de Karnofskyb de base (%)
70-80
109 (48,2)
97 (43,7)
90-100
117 (51,8)
125 (56,3)
a
b
Fully Supplemented
Patients
Pemetrexed
disodique Cisplatin
Cisplatin
(n=163)
(n=168)
60 (29-85)
60 (19-82)
136 (81,0)
32 (19,0)
134 (82,2)
29 (17,8)
150 (89,3)
10 (6,0)
7 (4,2)
1 (0,6)
153 (93,9)
7 (4,3)
3 (1,8)
0
15 (8,9)
27 (16,2)
51 (30,5)
74 (44,3)
1 (0,6)
12 (7,4)
27 (16,8)
49 (30,4)
73 (45,3)
2 (1,2)
117 (69,6)
25 (14,9)
14 (8,3)
12 (7,1)
113 (69,3)
25 (15,3)
17 (10,4)
8 (4,9)
83 (49,4)
85 (50,6)
69 (42,3)
94 (57,7)
Seulement 67 % des sujets avaient un diagnostic histologique de mésothéliome malin confirmé par un groupe
indépendant.
Selon l’échelle de Karnofsky.
Le tableau 13 résume le nombre de cycles de chimiothérapie complétés par tous les sujets
randomisés et traités ayant reçu le plein supplément vitaminique. Les sujets ayant reçu le plein
supplément ont suivi un nombre médian de 6 cycles pour le groupe pemetrexed disodique –cisplatine
et de 4 cycles pour le groupe cisplatine. Les sujets qui n’ont pas reçu d’acide folique ni de vitamin
B12 durant le traitement ont été soumis à 2 cycles (médiane) pour chacun des deux protocoles.
Tableau 13 : Résumé des cycles administrés aux patients randomisés et traits
Tous les patients*
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Plein supplément
Aucun supplément
Page 32 de 67
33
Pemetrexed
disodique /
Cisplatin
(n=226)
Pemetrexed
disodique /
Cisplatin
(n=168)
Pemetrexed
disodique /
Cisplatin
(n= 32)
Statistiques sur les
Cisplatin
Cisplatin
Cisplatin
cycles
(n=222)
(n=163)
(n= 38)
Nombre médian de
6
4
6
4
2
2
cycles complétés
(1-12)
(1-9)
(1-12)
(1-9)
(1-6)
(1-6)
Plage d’âge
Nombre total de
1066
877
825
650
cycles
complétés
Cycles à la pleine
1030
874
802
648
dose
(96,6%)
(99,7%)
(97,2%)
(99,7%)
(%)
*Tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (N = 448)
Le tableau 14 indique l’intensité des doses administrées. Les sujets des deux groupes ont reçu plus de 90 % de
la dose prévue.
Tableau 14 : Intensité des doses administrées aux sujets atteints de MPM randomisés et Traits
Tous les patients*
Pemetrexed disodique
Cisplatin
/Cisplatin (n=226)
(n=222)
Pemetrexed
Cisplatin Cisplatin
disodique
Patients ayant reçu le plein
supplément
Pemetrexed disodique
Cisplatin
/Cisplatin (n=168)
(n=163)
Pemetrexed
Cisplatin Cisplatin
disodique
Dose moyenne prévue
166,7
25
25
166,7
25
25
par patient
(mg/m2/semaine)
Dose moyenne délivrée
153,4
23.2
24,1
154,6
23,4
24,1
par patient
2
(mg/m /semaine)
Pourcentage de
l’intensité de la dose
92,0%
92,8%
96,4%
92,7%
93,6%
96,4%
prévue (dose
délivrée/dose prévue)
* Tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (N = 448)
Résultats de l’étude
Les résultats d’efficacité pour tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplement
vitaminique ou non, et pour les sujets ayant reçu le plein supplément vitaminique à compter du
premier jour de l’étude sont résumés au tableau 15. Dans la population englobant tous les patients
traités qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (analyse principale), la médiane de survie
était significativement plus longue avec l’association pemetrexed-cisplatine (12,1 mois) qu’avec la
monothérapie par le cisplatine (9,3 mois) (Tableau 15; Figure 1). La différence (2,8 mois) était
statistiquement significative (p = 0,020).
Tableau 15: Efficacité de l’association Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à celle du
cisplatine seul chez les sujets randomisés et traités atteints de MPM
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 33 de 67
34
Tous les patients*
Critère d’efficacité
Pemetrexed disodique
/Cisplatin (n=226)
Cisplatin
(n=222)
Patients ayant reçu le plein
supplément
Pemetrexed
Cisplatin
disodique /Cisplatin
(n=163)
(n=168)
13,3 mois
10,0 mois
Médiane de survie
12,1 mois
9,3 mois
globale
(IC à 95 %)
(10,0-14,4)
(7,8-10,7)
(11,4-14,9)
(8,4-11,9)
Rapport des risques
0,77
0,75
Valeur p (test de Mantel0,02
0,051
Haenzel)**
Cas censurés (%)
35,8
28,4
43,5
36,8
* Tous les patients randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (n = 448)
** La valeur p représente la comparaison entre les groups
Figure 1 : Courbes de survie (méthode de Kaplan-Meier)
La réponse tumorale objective dans le cas du mésothéliome pleural malin est difficile à évaluer, et il
n’existe pas de critères de réponse universels. Toutefois, d’après les critères définis de manière
prospective, le taux de réponse objective était plus élevé dans le groupe Pemetrexed disodique cisplatine que dans le groupe cisplatine seul (41,3 % contre 16,7 %; p = 0,001), il en était de même
pour le délai d’évolution de la maladie (5,7 contre 3,9 mois) et le délai avant l’échec thérapeutique
(4,5 contre 2,7 mois; p = 0,001). Les gains étaient encore plus appréciables en faveur de la bithérapie
chez les sujets ayant reçu un supplément vitaminique [taux de réponse objective = 45,5 % contre
19,6 %; délai d’évolution de la maladie = 6,1 contre 3,9 mois (p = 0,008) et délai avant l’échec
thérapeutique = 4,7 contre 2,7 mois (p = 0,001)].
La qualité de vie a été évaluée à l’aide de l’échelle LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) mesurant 6
symptômes (anorexie, fatigue, douleur, toux, hémoptysie et dyspnée), de trois échelles abrégées
(symptômes de détresse, interférence avec le niveau d’activité et QoL globale) et de la moyenne des
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 34 de 67
35
échelles individuelles (score total LCSS). Les données LCSS devaient être présentes au point de
depart et au moins à une évaluation subséquente entre le cycle 1 et le cycle 6 pour être incluses dans
l’analyse; ces données étaient disponibles pour 93,8 % des patients sous pemetrexed disodiquecisplatine et 98,1 % des patients sous cisplatine seul. Au cycle 6, on a noté une difference
significative en faveur de la chimiothérapie d’association en ce qui concerne la dyspnée, la fatigue,
les symptômes de détresse, l’interférence avec le niveau d’activité et le score total LCSS. Les scores
relatifs à la douleur se sont améliorés dans le groupe recevant l’association; la différence par rapport
à la monothérapie était statistiquement significative pour les cycles 3 à 6 [cycle 3 : la moyenne des
moindres carrés (moyenne s’appuyant sur des méthodes de modélisation d’après l’analyse en
mesures répétées) était de - 3,51 pour l’association pemetrexed disodique cisplatine et de - 3,27 pour
le cisplatine seul (p = 0,005); cycle 6 : la moyenne des moindres carrés était de - 1,23 pour le
protocole pemetrexed disodique -cisplatine et de 5,8 pour la monothérapie (p = 0,009)].
Les épreuves fonctionnelles respiratoires ont servi à l’évaluation objective de la fonction pulmonaire.
Les mesures de la capacité vitale lente (CVL), de la capacité vitale forcée (CVF) et du volume
expiratoire maximal-seconde (VEMS), exprimés en valeur absolue et en pourcentage de la valeur
normale prédite, ont été effectuées avant le début du traitement et répétées jusqu’au cycle 6 chez les
sujets de chaque groupe. Pour chaque paramètre (CVL, CVF et VEMS), les volumes pulmonaires
étaient plus élevés dans le groupe pemetrexed disodique -cisplatine que dans le groupe cisplatine au
cycle 6 durant tout le traitement. L’analyse de la variation par rapport à la valeur de départ a donné
des résultats semblables. La fonction respiratoire moyenne durant le traitement, exprimée en fonction
des trois paramètres, était significativement plus élevée d’un point de vue statistique dans le groupe
pemetrexed disodique cisplatine [CVL (p = 0,001), CVF (p = 0,002) et VEMS (p < 0,001)].
Première intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde –
Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à gemcitabine-cisplatine
Données démographiques et plan de l’étude
Tableau 16: Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité de l’association
Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à l’association gemcitabine
cisplatine dans le traitement du CPNPC
No de
l’étude
H3E-MCJMDB
Plan de
l’étude
Posologie, voie
d’administration et
durée
Étude de phase Pemetrexed disodique à
3, randomisée, 500 mg/m2 plus
ouverte,
cisplatine à 75 mg/m2
contrôlée sur
le J1 d’un cycle de 21
le
jours
traitement
contre
initial du
gemcitabine à 1 250
CPNPC de
mg/m2
stade IIIb/IV
le J1 et le J8 plus
cisplatine
à 75 mg/m2 le J1 d’un
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Nombre de sujets et sexe
(N = nombre)
Âge médian
(plage)
Sujets inscrits : 1 833
Sujets randomisés : 1 725
Pemetrexed disodique cisplatine : 862
(hommes : 605; femmes :
257)
Gemcitabine-cisplatine :
863
(hommes : 605; femmes :
258)
Pemetrexed disodique
-cisplatine
Âge médian : 61 ans
Plage d’âge : 29-83
ans
Gemcitabinecisplatine
Âge médian : 61 ans
Plage d’âge : 26-79
ans
Page 35 de 67
36
No de
l’étude
Plan de
l’étude
Posologie, voie
d’administration et
durée
cycle
de 21 jours
Nombre de sujets et sexe
(N = nombre)
Âge médian
(plage)
L’approbation d’ pemetrexed disodique en association avec le cisplatine dans le traitement de
première intention du CPNPC repose sur un seul essai de non-infériorité.
Une étude multicentrique, randomisée de phase 3 a été menée chez 1 725 patients atteints de CPNPC
n’ayant jamais reçu de chimiothérapie afin de comparer la survie globale après un traitement
associant pemetrexed disodique et le cisplatine (AC) par rapport à un traitement associant la
gemcitabine et le cisplatine (GC). Pemetrexed disodique était administré par voie intraveineuse
pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m2. Le cisplatine était administré par voie intraveineuse à
une dose de 75 mg/m2 après l’administration d’ pemetrexed disodique, le jour 1 de chaque cycle de
21 jours. La gemcitabine était administrée à une dose de 1 250 mg/m2 les jours 1 et 8. Le cisplatine
était administré par voie intraveineuse à une dose de 75 mg/m2 après l’administration de la
gemcitabine, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Les patients des deux groupes de traitement
recevaient des suppléments d’acide folique, de vitamin B12 et de dexaméthasone. L’étude visait à
démontrer la non-infériorité de la survie avec l’association pemetrexed disodique -cisplatine par
rapport à l’association gemcitabine-cisplatine. Les données démographiques de la population en
intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 17. Les données démographiques et les
caractéristiques de la maladie étaient bien équilibrées. Tous les patientsprésentaient un bon indice de
performance (ECOG 0 ou 1). Les résultats de l’analyse de la population admissible au protocole (N =
1 666) correspondaient à ceux de l’analyse de la population
ITT.
Tableau 17 : Résumé des caractéristiques des patients
Caractéristiques
Âge (ans)
Âge médian, ans (plage)
Sexe (%)
Femmes
Pemetrexed disodique plus
cisplatine
(N=862)
Gemcitabine plus Cisplatine
(N=863)
61,05 (28,8-83,2)
60,95 (26,4-79,4)
257 (29,8)
258 (29,9)
605 (70,2)
605 (70,1)
18 (2,1)
669 (77,6)
116 (13,5)
27 (3,1)
30 (3,5)
2 (0,2)
18 (2,1)
680 (78,8)
104 (12.1)
23 (2,7)
37 (4,3)
1 (0,1)
629 (73,0)
128 (14,8)
637 (73,8)
122 (14,1)
Hommes
Ethnicité (%)
Africaine
Caucasienne
Asiatique de l’Est/du Sud-Est
Hispanique
Asiatique de l’Ouest
Autre
Tabagisme (%) a
Fumeur
Non-fumeur
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 36 de 67
37
Caractéristiques
Pemetrexed disodique plus
cisplatine
(N=862)
105 (12,2)
Gemcitabine plus Cisplatine
(N=863)
Inconnu
104 (12,1)
Indice de performance (%) b
IP ECOG 0
305 (35,4)
307 (35,6)
IP ECOG 1
556 (64,5)
554 (64,2)
Inconnu
1 (0,1)
2 (0,2)
Données diagnostiques
Cytologique
289 (33,5)
288 (33,4)
Histologique
573 (66,5)
575 (66,6)
Stade de la maladie (%)
Stade IIIb
205 (23,8)
210 (24,3)
Stade IV
657 (76,2)
653 (75,7)
Histologie (%)
Adénocarcinome
436 (50,6)
411 (47,6)
Carcinome épidermoïde
244 (28,3)
229 (26,5)
Carcinome à grandes cellules
76 (8,8)
77 (8,9)
Inconnue
106 (12,3)
146 (16,9)
Abréviations : IP ECOG = indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group; N = nombre total
de patients inscrits; n = nombre de patients inscrits dans le groupe.
a
Les antécédents de tabagisme n’ont pas été notés pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à
N = 757 dans le groupe pemetrexed disodique -cisplatine et à N = 759 dans le groupe gemcitabinecisplatine.
b
L’indice de performance ECOG n’a pas été signalé pour tous les patients. Les pourcentages correspondent
à N = 861 dans le groupe pemetrexed disodique -cisplatine et à N = 861 dans le groupe gemcitabinecisplatine.
Le traitement a été administré pendant jusqu’à 6 cycles en tout conformément au protocole. Le
nombre médian de cycles était de 5 pour les deux groupes. L’intensité relative de la dose dans le
groupe pemetrexed disodique -cisplatine était de 94,8 % de la dose d’ pemetrexed disodique prévue
dans le protocole et de 95,0 % de la dose de cisplatine prévue dans le protocole. L’intensité relative
de la dose dans le groupe gemcitabine-cisplatine était de 85,8 % de la dose de gemcitabine prévue
dans le protocole et de 93,5 % de la dose de cisplatine prévue dans le protocole.
Résultats de l’étude
Le critère principal de non-infériorité de la survie globale a été atteint dans la population ITT du
groupe pemetrexed disodique -cisplatine par rapport au groupe gemcitabine-cisplatine. La durée
médiane de survie était de 10,3 mois dans les deux groupes, avec un rapport de risque ajusté de 0,94
(intervalle de confiance à 95 % de 0,84 à 1,05), d’après une marge de non-infériorité de 1,17647.
Cette marge provient d’une seule étude (Sandler 2000). La survie sans évolution (SSÉ) et le taux de
réponse objective (TRO) étaient semblables dans les deux groupes. Le tableau 18 contient le
sommaire des résultats de l’étude pour l’ensemble de la population de l’étude.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 37 de 67
38
Tableau 18 : Efficacité de l’association pemetrexed disodique -cisplatine (AC) par rapport à
l’association gemcitabine-cisplatine (GC) pour le traitement de première
intention du cancer du poumon non à petites cellules – Population ITT
Pemetrexed disodique
Gemcitabine plus
plus Cisplatine
Cisplatine
(N=862)
(N=863)
10,3 mois (9,8-11,2)
10,3 mois (9,6-10,9)
0,94c (0,84-1,05)
0,93c (0,83-1,04)
Survie globale médiane (IC à 95 %)
Rapport de risque ajusté (RR)a, b (IC à 95 %)
Rapport de risque non ajusté (RR)b (IC à 95
%)
Valeur p (test de Mantel-Haenzel)
0,209
Survie à 12 mois (IC à 95 %)
43,5% (40,1-46,9)
41,9 % (38,5-45,4)
Survie médiane sans évolution (IC à 95 %)
4,8 months (4,6-5,3)
5,1 months (4,6-5,5)
Taux de réponse globald (IC à 95 %))
30,6% (27,3-33,9)
28,2% (25,0-31,4)
Abréviations : IC = intervalle de confiance; RR = rapport de risque; ITT = intention de traiter; N = ensemble
de la population.
a
Ajusté en fonction du sexe, du stade de la maladie, du diagnostic et de l’indice de performance.
b
Un RR inférieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe AC que dans le groupe GC.
Inversement, un rapport de risque supérieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe GC que
dans le groupe AC.
c
Non-infériorité statistiquement significative.
d
Nombre de patients ayant répondu aux critères dans le groupe AC (N = 762) et dans le groupe GC (N =
755).
La figure 2 montre la courbe de survie de Kaplan-Meier pour la population ITT.
Figure 2: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour l’association Pemetrexed disodique
-cisplatine (AC) et l’association gemcitabine-cisplatine (GC) dans le cancer du
poumon non à petites cellules – Population ITT
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 38 de 67
39
Des sous-groupes de patients ont été examinés dans des analyses secondaires planifiées dont les
résultats sont présentés à la figure 3.
Figure 3: Graphique en forêt des rapports de risques ajustés de la survie globale des
sousgroupes Pemetrexed disodique -cisplatine contre gemcitabine-cisplatine dans le
cancer du poumon non à petites cellules – Population ITT
Les effets de l’association pemetrexed disodique -cisplatine sur la survie étaient semblables, peu
importe l’âge, le sexe, l’ethnicité, le tabagisme et l’indice de performance (0 ou 1). Une analyse de
sous-groupes prédéterminés des répercussions de l’histologie du CPNPC sur la survie globale a
démontré des différences cliniquement pertinentes pour ce qui est de la survie en fonction de
l’histologie (voir Tableau 19 ci-dessous). Dans l’analyse du sous-groupe de patients ayant une
histologie épidermoïde, la non-infériorité de l’association pemetrexed disodique cisplatine au
comparateur n’a pas été démontrée. Il est donc possible qu’il ne soit pas efficace chez les patients
ayant un cancer du poumon non à petites cellules à histologie épidermoïde (voir INDICATIONS ET
UTILISATION CLINIQUE).
Tableau 19: Survie globale avec l’association Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à
l’association gemcitabine-cisplatine dans le cancer du poumon non à petites
cellules – Sousgroupes histologiques – Population ITT
Sous-groupe
histologique
Adénocarcinome
(N = 847)
Carcinome à
grandes cellules
(N=153)
Survie globale médiane en mois (IC à 95 %)
Pemetrexed disodique plus
Gemcitabine plus
cisplatine
Cisplatine
12,6 (10,7 – 13,6)
N=436
10,9 (10,2 – 11,9)
N=411
10,4 (8,6 – 14,1)
N=76
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
6,7 (5,5 – 9,0)
N=77
Rapport de
risque (RR)a
(IC à 95 %)
0,84 b
(0,71 – 0,98)
0,68 b
(0,48 – 0,97)
Page 39 de 67
40
Sous-groupe
histologique
Carcinome
épidermoïde
(N=473)
Autres (N=252)
Survie globale médiane en mois (IC à 95 %)
Pemetrexed disodique plus
Gemcitabine plus
cisplatine
Cisplatine
9,4 (8,4 – 10,2)
N=244
10,8 (9,5 – 12,1)
N=229
Rapport de
risque (RR)a
(IC à 95 %)
1,22 (0,99 –
1,50)
8.6
N=106
9.2
N=146
1.12
(6.8 - 10.2)
(8.1 - 10.6)
(0.84 - 1.49)
a
RR basé sur des analyses non ajustées. Un RR inférieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le
groupe AC que dans le groupe GC. Inversement, un rapport de risque supérieur à 1,0 signifie que la survie
est meilleure dans le groupe GC que dans le groupe AC.
b
Valeur p (test de Mantel-Haenzel) < 0,05 non ajustée pour les comparaisons multiples.
La figure 4 montre les courbes de survie de Kaplan-Meier pour les sous-groupes histologiques
(adénocarcinome et carcinome épidermoïde) dans la population ITT.
Figure 4: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour Pemetrexed disodique –cisplatine
(AC) contre gemcitabine-cisplatine (GC) dans le cancer du poumon non à petites
cellules – Sousgroupes histologiques : Adénocarcinome et carcinome épidermoïde –
Population ITT
Aucune évaluation formelle de la qualité de vie n’a été menée pendant l’étude. Les patients du
groupe pemetrexed disodique-cisplatine ont nécessité moins de transfusions (16,4 % contre 28,9 %),
de transfusions de globules rouges (16,1 % contre 27,3 %) et de transfusions de plaquettes (1,8 %
contre 4,5 %). Ces patients ont également requis moins d’érythropoïétine/darbopoétine (10,4 %
contre 18,1 %), de G-CSF/GM-CSF (3,1 % contre 6,1 %) et de préparations de fer (4,3 % contre 7,0
%). L’incidence des hospitalisations en raison d’un effet indésirable lié au traitement était de 17,9 %
dans le groupe pemetrexed disodique-cisplatine et de 16,9 % dans le groupe gemcitabine-cisplatine.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 40 de 67
41
Traitement d’entretien – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde monotherapy
Données démographiques et plan de l’étude
Au cours de 2 essais randomisés et contrôlés, l’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique en
monotherapy ont été évaluées pour le traitement d’entretien du CPNPC au stade local avancé ou
métastatique (stade IIIb ou IV), immédiatement après une chimiothérapie de première intention à
base de platine.
Tableau 20: Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ pemetrexed
disodique dans le traitement d’entretien du CPNPC
No de l’étude
Plan de l’étude
H3E-MC-JMEN
(JMEN)
Étude de phase 3 à
double insu,
contrôlée par
placebo sur le
traitement
d’entretien par le
pemetrexed plus
les MSS
immédiatement
après un
traitement
d’induction pour
un CPNPC de
stade IIIb ou IV
Étude de phase 3 à
double insu,
contrôlée par
placebo sur le
traitement
d’entretien
comprenant
l’inclusion du
pemetrexed plus
les MSS en
traitement
d’entretien
immédiatement
après un
traitement
d’induction
incluant le
pemetrexed et le
H3E-EW-S124
(PARAMOUNT)
Posologie, voie
d’administration
et durée
Pemetrexed
disodique à 500
mg/m2 le
jour 1 d’un cycle de
21 jours plus les
MSS
Nombre de sujets
et sexe
(N = nombre)
Sujets inscrits :
741
Sujets randomisés
:
663
Pemetrexed
disodique : 441
(hommes : 322;
femmes :119)
Placebo : 222
(hommes : 161;
femmes : 61)
Pemetrexed
disodique
à 500 mg/m2 le
jour 1 d’un cycle de
21 jours plus les
MSS
Sujets inscrits :
939
Sujets randomisés
:
539
Pemetrexed
disodique : 359
(hommes : 201;
femmes : 158)
Placebo : 180
(hommes : 112;
femmes : 68)
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Âge médian
(plage)
Pemetrexed
disodique Âge
médian = 60,6 ans
Plage d’âge
= 25,6-82,6 ans
Placebo
Âge
médian = 60,4 ans
Plage d’âge = 35,4
- 78,5 ans
Pemetrexed
disodique
Âge
médian = 60,9 ans
Plage
d’âge = 31,978,7 ans
Placebo
Âge
médian = 62,4 ans
Plage d’âge = 34,983,3 ans
Page 41 de 67
42
No de l’étude
Plan de l’étude
Posologie, voie
d’administration
et durée
Nombre de sujets
et sexe
(N = nombre)
Âge médian
(plage)
cisplatine pour un
CPNPC de stade
IIIb ou IV
Abréviation : MSS = meilleurs soins de soutien
JMEN
Un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo, randomisé de phase 3 a été mené auprès
de 663 patients atteints d’un CPNPC de stade IIIb/IV qui n’avait pas évolué après quatre cycles de
chimiothérapie de première intention par un doublet à base de platine (comprenant le cisplatine ou le
carboplatine plus la gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel. Le traitement de première intention
par un doublet en association avec pemetrexed disodique n’était pas inclus. Les patients dont le
cancer n’a pas évolué ont été répartis selon un rapport 2:1 pour recevoir pemetrexed disodique ou un
placebo immédiatement après une chimiothérapie à base de platine. Le principe de minimisation
utilisé pour la randomisation ne tenait pas compte de l’histologie. Pemetrexed disodique était
administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m 2 le jour 1 de chaque
cycle de 21 jours jusqu’à l’évolution de la maladie. Les patients des deux groupes de traitement
recevaient des suppléments d’acide folique, de vitamine B12 et de dexaméthasone.
Cet essai visait à démontrer la prolongation de la survie sans évolution et de la survie globale (SG)
avec pemetrexed disodique par rapport au placebo. La survie sans évolution (SSÉ) a été évaluée par
un groupe indépendant. Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT)
sont présentées au tableau 21. Les deux groupes étaient bien équilibrés pour ce qui est des
caractéristiques de la maladie au départ et des données démographiques.
Tableau 21: Résumé des caractéristiques des patients dans l’étude sur le traitement d’entretien
du CPNPC – Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de
platine n’incluant pas Pemetrexed disodique
Caractéristiques des patients
Pemetrexed disodique
(N=441)
Placebo
(N=222)
Âge (ans)
Médiane (plage d’âge)
Sexe
Hommes/femmes
Origine ethnique
Caucasienne
Sud-Est asiatique
Autre
Stade au moment de l’admissiona
IIIb/IV
Histologie (%)
CPNPC non épidermoïdeb
Adénocarcinome
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
60,6 (25,6-82,6)
73,0 %/27,0 %
60,4 (35,4-78,5)
72,5 %/27,5 %
279 (63,3 %)
104 (23,6%)
58 (13,2%)
149 (67,1%)
50 (22,5%)
23 (10,4%)
18,0 %/82,0 %
21,2 %/78,8 %
325 (73,7 %)
156 (70,3 %)
222 (50,3%)
106 (47,7%)
Page 42 de 67
43
Caractéristiques des patients
Carcinome à grandes cellules
Autrec
Épidermoïde
Pemetrexed disodique
(N=441)
10 (2,3%)
93 (21,1%)
116 (26,3%)
Placebo
(N=222)
10 (4,5%)
40 (18,0%)
66 (29,7%)
IP ECOGd
0/1
40,1 %/59,9 %
38,3 %/61,7 %
Antécédents de tabagismee
Fumeur/non-fumeur
74,1%/25,9%
71,5%/28,5%
Temps écoulé depuis le début du traitement d’induction jusqu’à la randomisation (mois)
Médiane (plage d’âge)
3,25 (1,6-4,8)
3,29 (2,7-5,1)
a
Le stade au moment de l’admission n’a pas été indiqué pour tous les patients randomisés. Les
pourcentages correspondent à N = 440 pour le groupe pemetrexed disodique et N = 222 pour le groupe
placebo.
b
Comprend les patients ayant un adénocarcinome, un carcinome à grandes cellules ou une autre histologie.
c
La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont
le cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules ou de
carcinome épidermoïde.
d
Indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (IP ECOG) n’a pas été signalé pour tous
les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à N = 439 pour le groupe pemetrexed disodique et N
= 222 pour le groupe placebo.
e
Les antécédents de tabagisme n’ont pas été notés pour tous les patients randomisés. Les pourcentages
correspondent à N = 437 pour le groupe pemetrexed disodique et N = 221 pour le groupe placebo.
Les patients ont reçu un nombre médian de 5 cycles d’ pemetrexed disodique et 3,5 cycles de
placebo. L’intensité relative de la dose dans le groupe pemetrexed disodique était de 95,7 %. En tout,
213 patients (48,3 %) ont reçu ≥ 6 cycles et 98 patients (22,6 %), ≥ 10 cycles de traitement par
pemetrexed disodique. Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement par voie générale après
l’arrêt du traitement a été de 51,5 % dans le groupe pemetrexed disodique et de 67,1 % dans le
groupe placebo.
Résultats de l’étude
Pour l’ensemble de la population de l’étude, pemetrexed disodique était supérieur sur le plan
statistique au placebo pour ce qui est de la survie globale (SG) (13,4 mois par rapport à 10,6 mois,
RR : 0,79; IC à 95 % : 0,65 – 0,95; p = 0,012) et de la SSÉ (4,0 mois par rapport à 2,0 mois, RR =
0,60; IC à 95 % : 0,49 – 0,73, p < 0,00001). Une différence quant aux résultats du traitement a été
observée selon la classification histologique. Chez les patients ayant un CPNPC non épidermoïde,
pemetrexed disodique était supérieur au placebo pour ce qui est de la SG (15,5 mois par rapport à
10,3 mois, RR = 0,70; IC à 95 % : 0,56 – 0,88, p = 0,002) et de la SSÉ (4,4 mois par rapport à 1,8
mois, RR = 0,47; IC à 95 % : 0,37 – 0,60; p < 0,00001). Chez les patients ayant un CPNPC
épidermoïde, pemetrexed disodique n’a pas amélioré la SG par rapport au placebo (médiane de 9,9
mois par rapport à 10,8 mois, RR = 1,07; IC à 95 % : 0,77 – 1,50) ni la SSÉ (médiane de 2,4 mois
par rapport à 2,5 mois, RR = 1,03; IC à 95 : 0,71 – 1,49). Les résultats d’efficacité pour l’ensemble
des patients sont présentés au tableau 22 et ceux pour les sous-groupes histologiques prédéfinis sont
présentés au tableau 23 ci-dessous.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 43 de 67
44
Tableau 22: Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine
n’incluant pas pemetrexed disodique Efficacité d’ pemetrexed disodique par
rapport au placebo dans le CPNPC – population en intention de traiter (ITT)
Paramètre d’efficacitéa, b
Pemetrexed disodique
(N=441)
13,4 mois (11,9-15,9)
Survie globale médiane (IC à 95 %)
Rapport de risques (RR)c (IC à 95 %)
0,79 (0,65 - 0,95)
Valeur p
p= 0,012
Survie médiane sans évolutionb (IC à 95 %)
4,0 mois (3,1-4,4)
Rapport de risques (RR)c (IC à 95 %)
b
c
2,0 mois (1,5-2,8)
0,60 (0,49 - 0,73)
Valeur p
a
Placebo
(N=222)
10,6 mois (8,7-12,0)
p < 0,00001
La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie
d’induction à base de platine.
Les valeurs pour la SSÉ ont été déterminés par un examen indépendant (Pemetrexed disodique N = 387,
placebo N = 194).
Les RR non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe
Pemetrexed disodique que dans le groupe placebo.
Tableau 23: Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine
n’incluant pas pemetrexed disodique Efficacité d’ pemetrexed disodique par
rapport au placebo dans le CPNPC – sous-groupes histologiquesa
Survie globale
Survie sans évolutionb
Pemetrexed disodique Placebo
Pemetrexed disodique Placebo
Médiane
Médiane (mois) Médiane
Médiane
(mois)
(mois)
(mois)
RRc (IC à 95 %)
RRc (IC à 95 %)
CPNPC non épidermoïded
15,5
10,3
4,4
1,8
N = 481
0,70 (0,56-0,88)
0,47 (0,37-0,60)
Valeur p
p=0,002
p < 0,00001
Adénocarcinome
16,8
11,5
4,6
2,7
N=328
0,73 (0,56-0,96)e
0,51 (0,38-0,68)e
Carcinome à grandes cellules
8,4
7,9
4,5
1,5
N=20
0,98 (0,36-2,65)
0,40 (0,12-1,29)
Autref
11,3
7,7
4,1
1,6
N=133
0,61 (0,40-0,94)e
0,44 (0,28-0,68)e
Épidermoïde
9,9
10,8
2,4
2,5
N=182
1,07 (0,77-1,50)
1,03 (0,71-1,49)
Valeur p
p=0,678
p=0,896
a
La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie
d’induction à base de platine. Les résultats ne sont pas ajustés pour les comparaisons multiples.
b
Les valeurs pour la SSÉ ont été déterminées par un examen indépendant (pemetrexed disodique = 387,
placebo N = 194).
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 44 de 67
45
c
d
e
f
Les RR non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe
pemetrexed disodique que dans le groupe placebo. Un RR > 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le
groupe placebo que dans le groupe Pemetrexed disodique.
Comprend les patients ayant un adénocarcinome, un carcinome à grandes cellules ou une autre histologie.
p < 0,05 non ajusté pour les comparaisons multiples.
La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le
cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules ou de
carcinome épidermoïde.
Les figures 5 et 6 présentent les courbes de survie selon la méthode de Kaplan Meier pour l’ensemble des
patients et les sous-groupes histologiques (CPNPC non épidermoïde et CPNPC épidermoïde), respectivement.
Figure 5: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour Pemetrexed disodique (A) par
rapport au placebo (P) dans le CPNPC – Population ITT
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 45 de 67
46
Figure 6 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour Pemetrexed disodique par rapport
au placebo dans le CPNPC - CPNPC non épidermoïde et CPNPC épidermoïde
Des sous-groupes de patients ont été examinés en fonction de leurs caractéristiques au début de
l’étude dans des analyses prédéterminées d’efficacité, dont les résultats sont présentés à la figure 7.
Figure 7: Graphique en forêt des rapports de risques de la survie globale pour Pemetrexed
disodique par rapport au placebo – CPNPC non épidermoïde
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 46 de 67
47
Les mesures de soutien étaient semblables pour les deux groupes, sauf : transfusions de globules
rouges (9,5 % avec pemetrexed disodique par rapport à 3,2 5 avec le placebo; agents stimulant
l’érythropoïèse (5,9 % avec pemetrexed disodique par rapport à 1,8 5 avec le placebo);
hospitalisations en raison d’un effet indésirable lié au médicament (5 % avec pemetrexed disodique
par rapport à 0 % avec le placebo); soutien nutritionnel entéral/parentéral (5 % avec pemetrexed
disodique par rapport à 1 % avec le placebo).
PARAMOUNT
Un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo, randomisé de phase 3 a été mené
pour évaluer le maintien du traitement par pemetrexed disodique chez des patients atteints d’un
CPNPC non épidermoïde de stade IIIb/IV qui n’avait pas évolué après quatre cycles de
chimiothérapie de première intention par un doublet comprenant pemetrexed disodique (500 mg/m 2)
en association avec le cisplatine (75 mg/m2). Les patients chez lesquels la maladie s’était au moins
stabilisée grâce au traitement d’induction et présentant un IP 0/1 étaient admissibles au traitement
d’entretien. Des 939 patients ayant reçu le traitement d’induction par pemetrexed disodique en
association avec le cisplatine, 539 ont été randomisés (2:1) pour recevoir le traitement d’entretien par
pemetrexed disodique ou un placebo. Des patients randomisés, 51,9 % ont présenté une maladie
stable, 44,7 %, une réponse partielle et 0,2 %, une réponse complète lors du traitement d’induction
par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine. Le temps médian écoulé du début du
traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine au début du
traitement d’entretien a été de 2,96 mois tant dans le groupe pemetrexed disodique et que le groupe
placebo. L’efficacité et l’innocuité ont été évaluées dès la randomisation après le traitement de
première intention (traitement d’induction). Pemetrexed disodique était administré par voie
intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours
jusqu’à l’évolution de la maladie ou la survenue d’effets toxiques inacceptables. Les patients des
deux groupes de traitement ont reçu des suppléments d’acide folique et de vitamine B12 ainsi que de
la dexaméthasone.
Cet essai visait à démontrer la prolongation de la survie sans évolution et de la survie globale lors du
traitement d’entretien par Pemetrexed disodique (poursuite du traitement) et les meilleurs soins de
soutien (MSS) par rapport à celui par le placebo et les MSS. Les caractéristiques des patients de la
population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 24. Les deux groupes étaient bien
équilibrés pour ce qui est des caractéristiques de la maladie au départ et des données
démographiques.
Tableau 24: Résumé des caractéristiques des patients dans l’étude sur le traitement d’entretien
du CPNPC non épidermoïde après un traitement d’induction par Pemetrexed
disodique plus le cisplatine
Caractéristiques des patients
Pemetrexed disodique
(N=359)
Placebo
(N=180)
Âge (ans)
Médiane (plage d’âge)
Sexe
Hommes/femmes
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
60,95 (31,9-78,7)
56,0%/44,0%
62,35 (34,9-83,3)
62,2%/37,8%
Page 47 de 67
48
Caractéristiques des patients
Pemetrexed disodique
(N=359)
Placebo
(N=180)
Origine ethnique
Caucasienne
Asiatique
Africaine
339 (94,4%)
16 (14,5%)
171 (95,0%)
8 (4,4%)
4 (1,1%)
1 (0,6%)
8,6%/91,4%
10,6%/89,4%
310 (86,4%)
161 (89,4%)
24 (6,7%)
12 (6,7%)
25 (7,0%)
7 (3,9%)
32,0%/67,7%
30,6%/68,3%
Stade au moment de l’admissiona
IIIb/IV
Histologie (%)
CPNPC non épidermoïdeb
Adénocarcinome
Carcinome à grandes cellules
Autre c
IP ECOG
0/1
d
Antécédents de tabagisme
a
b
c
d
Fumeur/non-fumeur
76,6%/22,8%
80%/18,9%
Le stade de la maladie à l’admission n’a pas été signalé pour tous les patients randomisés. Les
pourcentages sont représentatifs pour N = 359 dans le groupe pemetrexed disodique et N = 180 dans le
groupe placebo.
Le diagnostic histologique ou cytologique de CPNPC défini comme ne présentant pas une histologie
épidermoïde prédominante (épidermoïde et/ou cancer mixte à petites cellules; les patients présentant une
histologie de cancer à petites cellules n’étaient pas admissibles à cette étude.
La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont
le cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome ou de carcinome à grandes cellules.
Les antécédents de tabagisme n’ont pas été signalés pour tous les patients randomisés. Les pourcentages
sont representatives pour N = 359 dans le groupe pemetrexed disodique et N = 180 dans le groupe
placebo.
Les patients ont reçu un nombre médian de 4 cycles de traitement d’entretien par pemetrexed
disodique (intervalles de 1 à 44 cycles) et 4 cycles de placebo (intervalles de 1 à 38 cycles).
L’intensité relative de la dose chez les patients randomisés pour poursuivre le traitement par
pemetrexed disodique était de 93,7 %. En tout, 169 patients (47,1 %) ont reçu ≥ 6 cycles de
traitement d’entretien par pemetrexed disodique, soit au moins 10 cycles au total de traitement par
pemetrexed disodique. Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement après l’étude a été de
64,3 % dans le groupe pemetrexed disodique et de 71,7 % dans le groupe placebo.
Résultats de l’étude
Les résultats d’efficacité sont présentés au tableau 25 et à la figure 8. Le traitement d’entretien par
pemetrexed disodique A administré après le traitement d’induction par pemetrexed disodique en
association avec le cisplatine (4 cycles) était statistiquement supérieur au placebo pour ce qui est de
la survie globale (SG) (durée médiane de 13,9 mois par rapport à 11,0 mois, RR : 0,78 [IC à 95 % :
0,64 – 0,96]; p = 0,0195). L’évaluation par l’investigateur de la SSÉ a montré qu’ pemetrexed
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 48 de 67
49
disodique a été statistiquement supérieur au placebo (durée médiane de 4,1 mois par rapport à 2,8
mois, RR = 0,62 [IC à 95 % : 0,49 – 0,79], p < 0,0001).
Tableau 25: Traitement d’entretien après un traitement d’induction par pemetrexed disodique
en association avec le cisplatine: Efficacité d’ pemetrexed disodique par rapport au
placebo dans le CPNPC non épidermoïde
Paramètre d’efficacitéa,b
Survie globale médianec (IC à 95% CI)
Rapport de risques (RR)c (IC à 95% CI)
Pemetrexed disodique
Placebo
(N=359)
(N=180)
13,9 mois (12,8 – 16,0)
11,0 mois (10,0 – 12,5)
0,78 (0,64-0,96)
Valeur p
Survie après 1 an
Survie après 2 ans
Survie médiane sans évolution (IC à 95 %)
Rapport de risques (RR)c (IC à 95 %)
Valeur p
a
b
c
p = 0.0195
58%
32%
4,1 (3,2 – 4,6)
45%
21%
2,8 (2,6 – 3,1)
0,62 (0,49 – 0,79)
p < 0,00001
La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie
d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine.
Les valeurs pour la SSÉ sont fondées sur l’évaluation de l’investigateur.
Les risques relatifs non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe
pemetrexed disodique que dans le groupe placebo.
Figure 8: Traitement d’entretien après un traitement d’induction par pemetrexed disodique en
association avec le cisplatine: Courbe de survie sans évolution de la maladie et de
survie globale (méthode de Kaplan-Meier) pour pemetrexed disodique par rapport
au placebo en présence de CPNCP non épidermoïde (valeur mesurée à partir de la
randomisation)
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 49 de 67
50
Chez les patients randomisés, la durée de la SSÉ médiane évaluée par l’investigateur, telle que
mesurée depuis le début du traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le
cisplatine, a été de 6,9 mois dans le groupe pemetrexed disodique et de 5,6 mois dans le groupe
placebo (RR 0,59, IC à 95 % = 0,47-0,74). La SG médiane a été de 16,9 mois dans le groupe
pemetrexed disodique et de 14,0 mois dans le groupe placebo (RR = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96).
L’effet relatif du traitement par pemetrexed disodique dans tous les sous-groupes (y compris le stade
de la maladie, la réponse au traitement d’induction, l’IP ECOG, l’usage du tabac, le sexe, l’histologie
et l’âge) est présenté à la figure 9 ci-dessous.
Abréviations : CI = intervalle de confiance; CR = réponse complète; ECOG PS =
indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group; N = nombre de
patients randomisés; n = nombre de patients dans la catégorie; PR = réponse partielle;
SD = maladie stable.
Figure 9:
Risque relatif de la survie globale (pemetrexed disodique par rapport au placebo)
dans des sous-groupes établis en fonction des caractéristiques initiales de tous les
patients randomisés de l’étude PARAMOUNT
Au total, 25 patients randomisés de cette étude ont reçu une dose réduite de pemetrexed pendant la
phase d’induction dont 18 ont continué de recevoir la dose réduite pendant la phase d’entretien. Il n’a
pas été possible d’établir clairement l’efficacité et l’innocuité cliniques du traitement d’entretien par
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 50 de 67
51
le pemetrexed dans ce sous-groupe (analyse ultérieure). Toutefois, il s’agit d’un groupe de petite
taille d’où l’impossibilité de tirer une conclusion finale.
Deuxième intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules non épidermoïde - Pemetrexed
disodique contre le docétaxel
Données démographiques et plan de l’étude
Tableau 26: Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ pemetrexed
disodique par rapport au docétaxel dans le traitement du CPNPC après une
chimiothérapie antérieure
Nº de
l’étude
H3EMCJMEI
Plan de
l’étude
Posologie, voie
d’administration et durée
Étude ouverte,
randomisée,
contrôlée,
multicentrique
de phase 3
Pemetrexed disodique
500 mg/m2
Perfusion i.v. de 10 minutes
Docétaxel
75 mg/m2
Perfusion i.v. de 1 heure
Durée du traitement
Cycle de 21 jours
Médiane de 4 cycles de
traitement dans les deux
groupes
(Pemetrexed disodique : 1 à
20 cycles;
Docétaxel : 1 à 14 cycles)
Nombre de sujets et
sexe
(N = nombre)
Inscrits : 698
Randomisés : 571
Pemetrexed disodique :
283
(hommes : 194;
femmes : 89)
Docétaxel : 288
(hommes : 217;
femmes : 71)
Âge médian
(plage d’âge)
Groupe pemetrexed
disodique
Âge médian :
59 ans
Plage d’âge : 2281 ans
Groupe docétaxel :
Âge médian :
57 ans
Plage d’âge : 2887 ans
Une seule étude ouverte, multicentrique, randomisée de phase 3 a été menée afin de comparer
l’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique et du docétaxel chez des patients atteints de CPNPC
au stade local avancé ou métastatique (stade III ou IV) ayant reçu une chimiothérapie antérieure.
L’étude avait pour objectif de démontrer la supériorité d’ pemetrexed disodique en termes de survie
globale ou la noninfériorité d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel. Pemetrexed disodique
était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m2. Le docétaxel
était administré à la dose de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure. Les deux médicaments
étaient administrés le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Tous les patients traités par pemetrexed
disodique recevaient un supplément vitaminique d’acide folique et de vitamine B12. Des résumés des
données démographiques et des caractéristiques des patients sont donnés aux tableaux 26 et 27
(respectivement).
Tableau 27 : Résumé des caractéristiques des patients
Caractéristiques des patients
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Pemetrexed disodique
(N=283)
Docétaxel
(N=288)
Page 51 de 67
52
Caractéristiques des patients
Pemetrexed disodique
(N=283)
Docétaxel
(N=288)
59 (22-81)
57 (28-87)
31,4
68,6
24,7
75,3
88,6
87,6
25,1/74,9
71.,4
25,3/74,7
68,9
54,4
27,6
49,3
32,3
Âge (ans)
Âge médian, ans (plage)
Sexe (%)
Femme
Homme
IP ECOG 0 ou 1 (%)
Maladie de stade III/IV (%)
Taux d’homocystéine < 12 μm (%)
Diagnostic/histologie (%)
Adénocarcinome
Squameux
Meilleure réponse obtenue avec la chimiothérapie antérieure (%)
RC/RP
35,6
36,5
Temps écoulé depuis la dernière chimiothérapie (%)
<3 mois
50,4
48,1
49,6
51,9
Paclitaxel
25,8
27,8
Dérivés du platine
92,6
89,9
>3 mois
Thérapie antérieure (%)
Abréviations : RC = réponse complète; IP = indice de performance; ECOG = Eastern Cooperative
Oncology Group; N = nombre de patients; RP = réponse partielle.
a
L’indice de performance n’a pas été signalé pour tous les patients. Les pourcentages
correspondent à N = 264 dans le groupe Pemetrexed disodique et à N = 274 dans le groupe
docétaxel.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques de départ étaient similaires entre les deux
groupes de traitement. Environ trois quarts des patients étaient des hommes, proportion qui reflète le
rapport de sexe observé dans la population générale atteinte de cette maladie. L’âge médian de 58
ans avec une plage d’âge étendue (22 à 87 ans) correspond aux données démographiques attendues
dans la population générale atteinte de CPNPC. Environ la moitié des patients étaient atteints
d’adénocarcinomes et environ 30 % avaient un carcinome épidermoïde. Environ trois quarts des
patients avaient une maladie de stade IV au début de l’étude, comme on pourrait s’y attendre chez
des patients qui présentaient une rechute d’une maladie antérieurement traitée. Quatre-vingthuit pour
cent des patients présentaient un bon indice de performance. Environ 90 % des patients avaient reçu
au préalable des traitements contenant des dérivés du platine.
Le tableau 28 résume les thérapies antérieures déclarées pour les patients en intention de traiter
(ITT). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés par rapport à l’ensemble des catégories
de thérapies antérieures.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 52 de 67
53
Tableau 28 : Résumé des thérapies antérieures declares
Pemetrexed disodique
(N=283)
n (%)
64 (22,6)
Docétaxel
(N=288)
n (%)
67 (23,3)
125 (44,2)
131 (45,5)
Immunothérapie antérieure
1 (0,4)
1 (0,3)
Chimiothérapie antérieure
283 (100)
288 (100)
21 (7,4)
26 (9,2)
18 (6,3)
23 (8,0)
101 (35,7)
147 (51,9)
143 (50,5)
111 (38,5)
148 (51,4)
146 (50,7)
Chirurgie antérieure
Radiothérapie antérieure
Contexte adjuvant
Contexte néoadjuvant
Contexte de maladie locale avancée
Contexte métastatique
Une thérapie
Deux thérapies
4 (1,4)
2 (0,7)
Traitement médicamenteux nécessitant une
1 (0,4)
0
classification
Abréviations: n = nombre de patients ayant reçu la thérapie antérieure précisée; N = nombre de patients en
intention de traiter (ITT)
Résultats d’étude
La survie globale était le paramètre principal. La durée médiane de survie était de 8,3 mois pour le
groupe de patients traités par pemetrexed disodique et de 7,9 mois pour le groupe de patients traités
par le docétaxel, avec un rapport des risques de 0,99. L’étude n’a pas réussi à démontrer une
supériorité d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel en ce qui concerne la survie globale. La
non-infériorité d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel n’a pas pu être démontrée parce que
l’estimation d’un effet fiable et constant du docétaxel sur la survie n’a pas pu être établie à partir
d’essais historiques; or cette donnée est nécessaire pour les analyses de non-infériorité. Cependant,
les similarités des taux de réponse, des taux médians de survie et de survie à 1 an entre le traitement
par pemetrexed disodique et le traitement par le docétaxel étaient des preuves suffisantes pour
pouvoir considérer le traitement par pemetrexed disodique comme une option thérapeutique pour les
patients atteints de CPNPC ayant reçu une chimiothérapie antérieure. Voir le tableau 29.
Tableau 29 : Efficacité d’ Pemetrexed disodique par rapport au docétaxel dans le CPNPC
Survie globale médiane
(IC à 95 %))
Méthode des marges fixes
Rapport des risques
(IC à 95 %)
Valeur p de non-infériorité
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Pemetrexed disodique
(N=283)
Docétaxel
(N=288)
8,3 mois
(7,0-9,4)
7,9 mois
(6,3-9,2)
0,99
(0,82-1,20)
0,226
Page 53 de 67
54
Pemetrexed disodique
(N=283)
Valeur p (test de Mantel-Haenzel)
Survie à 1 an
(IC à 95 %))
Taux de réponse global * (IC à 95 %))
Valeur p
Docétaxel
(N=288)
0,93
29,7 %
(23,7-35,6)
9,1%
(5,9-13,2)
29,7 %
(23,9-35,5)
8,8%
(5,7-12,8)
> 0,999
Abréviations : IC = Intervalle de confiance; N = nombre de patients en intention de traiter (ITT);
* Nombre de patients ayant répondu aux critères dans le groupe pemetrexed disodique (N = 264) et
dans le groupe docétaxel (N = 274)
La figure 10 montre un graphique de la durée de survie (méthode de Kaplan-Meier) de la population
en intention de traiter. Les courbes de distribution de la survie dans le groupe pemetrexed disodique
et dans le groupe docétaxel sont superposables.
Figure 10 : Courbes de survie avec pemetrexed disodique par rapport au docétaxel (méthode
de Kaplan-Meier)
Une analyse rétrospective des répercussions de l’histologie du CPNPC sur l’effet thérapeutique sur la
survie globale était en faveur d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel chez les patients
ayant un CPNPC non épidermoïde (n = 399, 9,3 par rapport à 8,0 mois, rapport de risque ajusté =
0,78; IC à 95 % = 0,61-1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel chez ceux ayant un carcinome
épidermoïde (n = 172, 6,2 par rapport à 7,4 mois, rapport de risque ajusté = 1,56; IC à 95 % = 1,082,26, p = 0,018).
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 54 de 67
55
Il n’y a pas eu de différences significatives au niveau des résultats des paramètres secondaires entre
les patients du groupe pemetrexed disodique et ceux du groupe docétaxel. Voir le tableau 30.
Tableau 30: Paramètres secondaires d’efficacité – Pemetrexed disodique par rapport au
docétaxel dans le cancer du poumon non à petites cellules
Pemetrexed disodique
Docétaxel
283
2,9
288
2,9
Survie sans évolution (mois)
Nombre de patients évalués
Médiane
Rapport des risques (IC à 95 %)
Valeur p (test de Wald)
Délai avant évolution (mois)
Nombre de patients évalués
Médiane
Rapport des risques (IC à 95 %)
Valeur p (test de Wald)
Délai avant l’échec thérapeutique (mois)
Nombre de patients évalu
Médiane
Rapport des risques (IC à 95 %)
Valeur p (test de Wald)
Délai de réponse tumorale (mois)
Nombre de patients évalués
Médiane
Valeur p (test ANOVA)
Durée de réponse clinique (mois)
Nombre de patients évalués
Médiane
Rapport des risques (IC à 95 %)
Valeur p (test de Wald)
Durée du bienfait clinique (mois)
Nombre de patients évalués
Médiane
Rapport des risques (IC à 95 %)
Valeur p (test de Wald)
0,97(0,82-1,16)
0,759
283
3,4
288
3,5
0,97 (0,80-1,17)
0,721
282
2,3
288
2,1
0.84(0.71-0.997
0,046
24
2,9
24
1,7
0,105
24
4,6
24
5,3
0,77 (0,40-1,47)
0,427
145
5,4
151
5,2
0,91 (0,71-1,16)
0,450
Aucune différence n’a été observée au niveau des scores LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) entre
les deux groupes de traitement. Dans les deux groupes de traitement, on a observé initialement une
augmentation de l’index moyen du fardeau lié aux symptômes, des symptômes de détresse et de
l’interférence avec le niveau d’activité, augmentation qui s’est suivie par la suite d’une stabilisation.
Dans les deux groupes de traitement, on a également observé une détérioration de la qualité de vie
globale et du score total LCSS, détérioration qui s’est elle aussi suivie d’une stabilisation.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacodynamie:
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 55 de 67
56
Dans le cadre des études précliniques, le pemetrexed a inhibé, quoiqu’à un degré variable (Tableau
31), la croissance in vitro de multiples lignées cellulaires [MSTO-211H, NCI-H2052
(mésothéliome), A549, LX-1 (CPNPC), MCF7, ZR-75-1 (tumeur mammaire), GC3, HT8, WiDr
(tumeur colorectale), CCRF-CEM, L1210 (leucémie) et IGROV-1, SKOV3 (tumeur de l’ovaire), de
même que les cellules de ces types de tumeurs provenant de spécimens de patients fraîchement
prélevés. De plus, ces études in vitro ont montré que, dans certaines lignées cellulaires, on pourrait
obtenir une activité inhibitrice additive ou synergique en combinant de façon optimale le pemetrexed
avec la radiothérapie [WiDr (cancer du côlon), MCF7 (cancer du sein), HeLa (cancer du col de
l’utérus) et LX1 (cancer du poumon)] et d’autres agents antinéoplasiques, par exemple le cisplatine
[NCI-H23 et NCI-H460 (cancer du poumon)], le carboplatine [NCI-H23 (cancer du poumon),
SKOV3 (cancer de l’ovaire), HT29 (cancer colorectal)], l’oxaliplatine [HT29 (cancer du côlon)], la
doxorubicine [ZR-75-1 (cancer du sein)], la gemcitabine [HCT8 et HT29 (cancer colorectal)] ainsi
que le docétaxel et le paclitaxel [NCI-H460 (cancer du poumon)]. Surtout, les études portant sur la
lignée cellulaire MSTO-211H de mésothéliome ont mis en évidence des effets synergiques resultant
de la coadministration du pemetrexed et du cisplatine. Toutefois, les rapports entre la dose de
pemetrexed et la dose de cisplatine dans ces essais étaient différents de ceux utilisés chez l’humain.
Les études in vitro indiquent que le pemetrexed pourrait exercer une activité sur certaines cellules
tumorales qui résistent au méthotrexate, au 5-fluoro-uracile et au raltitrexed. En outre, des etudes
précliniques menées chez l’animal laissent croire que l’acide folique peut réduire la sévérité des
effets toxiques du médicament tout en maintenant l’activité antitumorale du pemetrexed sur plusieurs
lignées cellulaires. De plus, l’acide folique et la vitamine B12 n’ont pas eu d’effet négatif sur
l’activité antitumorale du pemetrexed chez la souris. Il faut cependant noter qu’aucune de ces
étudesn’a été réalisée chez des animaux porteurs d’un mésothéliome.
Tableau 31 : CI50 du pemetrexed pour des lignées de cellules tumorales representatives
Type de tumeura
CI50 (nM)
Mésothéliome (MSTO-211H)
30
Mésothéliome (NCI-H2052)
209
CPNPC (LX-1)
4
CPNPC (A549)
156
Leucémie (CCRF CEM)
23 to 54
Leucémie murine (L1210)
14
Cancer du côlon (GC3)
34
Cancer du côlon (HCT8)
220
Cancer mammaire (MCF7)
8,1 to 31
Cancer mammaire (ZR-75-1)
110
Cancer de l’ovaire (IGROV-1)
44
a
Ces exemples s’appliquent à des lignées cellulaires facilement accessibles n’ayant pas été soumises à la
pression sélective médicamenteuse et n’ayant pas subi d’altérations génétiques.
Des analyses pharmacodynamiques de population ont permis de caractériser le nombre absolu de
neutrophiles suivant l’administration du pemetrexed en monothérapie à des patients n’ayant pas reçu
de supplément vitaminique. La gravité de l’hématotoxicité, déterminée par la profondeur du nadir de
neutrophiles, est influencée principalement par le degré d’exposition systémique au medicament
(ASC). La multiplication de l’ASC par 5 ou 6 entraîne une baisse correspondante du nadir des
neutrophiles. On a également relevé une relation inverse, quoique moins marquée, entre les
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 56 de 67
57
concentrations de cystathionine ou d’homocystéine et le nadir de neutrophiles, ce qui corrobore les
bienfaits d’un supplément vitaminique. Il n’y a pas d’effet cumulatif de l’exposition au pemetrexed
sur le nadir des neutrophiles au cours de cycles répétés de chimiothérapie.
Le délai d’obtention du nadir est également corrélé avec l’exposition systémique (ASC) au
pemetrexed, variant de 8 à 9,6 jours après son administration pour une gamme d’ASC de 38,3 à
316,8 g·h/mL. Le nombre absolu de neutrophiles retourne à la valeur préthérapeutique 4,2 à 7,5
jours après le nadir pour la même plage d’ASC.
TOXICOLOGIE
Pemetrexed disodique a été évalué dans le cadre d’une série exhaustive d’études de toxicologie
(Tableau 32).
Tableau 32 : Études de toxicologie sur le pemetrexed disodique
Study Type and Duration
Route of Administration
Species
Intraveineuse
Souris, rat, chien
Intrapéritonéale
Intrapéritonéale
Souris
Souris
Intrapéritonéale
Intraveineuse
Intravenous
Souris
Chien
Chien
Intravenous
Chien
Intravenous
Chien
Intravenous
Chien
In vitro
In vitro
S. typhimurium, E.coli
HGPRT+ cellules
ovariennes de hamster
chinois
Cellules ovariennes de
hamster chinois
Toxicité à dose unique
Toxicité à doses répétées
2 semaines (1 fois/jour)
6 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine, 1
fois/semaine)
6 mois (1 fois/semaine)
2 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine)
6 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine, 1
fois/semaine)
1 mois (1 fois/semaine), 3 semaines pour
réversibilité
6 mois (1 fois/semaine ou 1 fois toutes les
3 semaines)
9 mois (1 fois toutes les 3 semaines)
Génotoxicité
Mutation bactérienne (Ames)
Mutation directe
Aberrations chromosomiques
Micronoyau
Toxicologie de la reproduction et du développement
Fertilité masculine
Embryo-foetotoxicité
Autres études de toxicologie
Sauvetage par la leucovorine
Sauvetage par la thymidine
Irritation oculaire
Irritation cutanée
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
In vitro
Intraveineuse
Souris
Intrapéritonéale
Intraveineuse
Souris
Souris
Intraveineuse
Intraveineuse
Sac conjonctival
Dermique
Chien
Chien
Lapin
Lapin
Page 57 de 67
58
Le pemetrexed est administré par voie intraveineuse chez l’humain. Toutes les études de toxicology
menées chez le chien ont porté sur l’administration par voie intraveineuse. La voie intrapéritonéale a
été utilisée pour évaluer la toxicité chronique chez la souris. Les études pharmacocinétiques ont
indiqué que le pemetrexed est rapidement absorbé quand il est administré par voie intrapéritonéale et
que le profil pharmacocinétique global est semblable au profil pour la voie intraveineuse. Dans
l’étude d’embryo-foetotoxicité chez la souris, on a opté pour l’administration intrapéritonéale pour
éviter que la ponction i.v. endommage l’utérus gravide.
Les études de toxicité à dose unique ont été réalisées par voie intraveineuse chez la souris, le rat et le
chien. Le pemetrexed s’est révélé peu toxique chez la souris à la dose de 4 722 mg/m 2; chez le rat, la
dose létale minimale (DLM) était de 7 922 mg/m2. La DLM chez le chien n’a pas été établie.
Le profil toxicologique du pemetrexed après l’administration répétée chez le chien et la souris
concorde avec les activités antiprolifératives connues des antimétabolites de la classe des antifolates.
Des lésions des muqueuses, une entéropathie, une hypocellularité lymphoïde et médullaire, ainsi que
des effets sur la spermatogenèse sont fréquents avec les antifolates et d’autres oncolytiques. Les
principaux effets pathologiques de l’administration du pemetrexed touchaient les voies digestives et
les tissus lymphoïdes; l’atteinte médullaire a été minime chez les chiens et les souris ayant reçu des
doses multiples pendant  6 semaines. Toutefois, l’hématotoxicité était la toxicité limitant la dose
chez les chiens traités pendant plus de 6 semaines. Les signes cliniques de toxicité se sont manifestés
environ une semaine après l’administration, le délai variant d’un animal à l’autre. En général, les
signes discrets de toxicité se sont résolus après un traitement de soutien et l’interruption du
traitement par le pemetrexed. Les mesures de soutien comprenaient l’administration parentérale de
liquides, un supplément nutritionnel et une antibiothérapie, lorsque l’état clinique le justifiait.
Les chiens se sont révélés plus vulnérables aux effets toxiques du pemetrexed que les souris. C’était
à prévoir puisque les souris disposent d’un mécanisme de « sauvetage » résidant dans une fraction
circulante de thymidine, qui sert de source de recharge en folates intracellulaires à la suite d’un
traitement par un antifolate. De plus, le chien constitue un meilleur modèle prédictif de la toxicité
chez l’humain que la souris. Les souris ont toléré des doses de 26,2 mg/kg (78,6 mg/m 2) par jour
pendant 6 semaines et 700 mg/kg une fois par semaine pendant 6 mois sans mortalité causée par le
composé ni signes cliniques de toxicité. La plupart des chiens (5 sur 6) ont reçu les doses
quotidiennes de 0,11 mg/kg (2,2 mg/m2) jusqu’au terme des 6 semaines de traitement sans effets
clinicopathologiques importants. Le seul chien qui n’a pu achever la période de traitement était
devenu de plus en plus anorexique, ce qui a amplifié la toxicité intrinsèque des antifolates. Des doses
quotidiennes plus élevées n’ont pas été tolérées pendant plus de 3 semaines. Les signes prédominants
de toxicité étaient en général plus évidents dans le cas d’une administration quotidienne; il faut
toutefois noter que la dose administrée dans le cadre du schéma hebdomadaire était beaucoup plus
élevée. La dose maximale tolérée (DMT) chez les souris recevant une dose de pemetrexed par
semaine pendant 6 semaines était de 314,8 mg/kg (944,4 mg/m2). La dose toxique minimale chez le
chien après quatre doses de pemetrexed à raison d’une par semaine était de 25 mg/kg (500 mg/m 2).
Quatre doses de 25 mg/kg (une dose par semaine pendant 4 semaines) ont causé des baisses légères à
modérées du nombre de neutrophiles, de lymphocytes, de plaquettes et de réticulocytes. La principale
observation histopathologique était une entéropathie minime à légère touchant tout l’appareil
digestif. Toutes ces valeurs, sauf le nombre de plaquettes, s’étaient partiellement ou complètement
régularisées pendant la période de récupération de 3 semaines.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 58 de 67
59
Une étude à doses répétées de 6 mois a été effectuée chez le chien beagle en vue d’évaluer la toxicité
chronique du pemetrexed aux doses de 0, 10 ou 25 mg/kg (0, 200 ou 500 mg/m2) à raison d’une
injection intraveineuse par semaine, ce qui fait le lien avec l’étude d’un mois décrite ci-dessus.
Toutefois, après environ 3 mois, la fréquence d’administration a été portée à 3 semaines pour les
chiens du groupe recevant 10 mg/kg, et l’administration a été interrompue dans le groupe recevant 25
mg/kg à cause d’effets hématotoxiques. L’hématotoxicité était donc l’effet limitant dans cette étude,
et la dose de 10 ou 25 mg/kg par semaine était supérieure à la dose tolérée. Les effets
hématotoxiques ont été réversibles; en effet, ils avaient disparu après une pause thérapeutique de 3
mois chez les chiens qui avaient reçu 25 mg/kg. De plus, même lorsque le nombre de plaquettes et de
neutrophiles était dangereusement bas dans le groupe traité par 10 mg/kg, il a suffi d’une période de
3 semaines sans traitement pour une récupération complète.
Dans une autre étude sur le traitement prolongé chez le chien, on a administré le pemetrexed par voie
intraveineuse à des doses de 0, 10 ou 25 mg/kg (0, 200 ou 500 mg/m2) toutes les 3 semaines pendant
9 mois. Les effets observés étaient similaires à ceux notés pendant l’étude à doses répétées de 6 mois
chez le chien. L’hémotoxicité n’était toutefois pas aussi grave étant donné que le traitement était
administré toutes les semaines dans l’étude de 6 mois par rapport à toutes les 3 semaines dans l’étude
de 9 mois. Les autres changements constatés dans l’étude de 9 mois étaient une baisse du poids des
testicules avec dégénérescence/nécrose des tubes séminifères et une caryomégalie et une
dégénérescence tubulaire rénale minimales à légères sans corrélation au poids des organes ni à une
maladie clinique. Ces modifications ont été observées chez les chiens mâles seulement. Bien
qu’aucun effet sur les testicules n’ait été observé dans les études précédentes (possiblement en raison
de l’âge des chiens), ces effets n’étaient pas étonnants compte tenu des effets constatés chez la souris
et de la nature cytotoxique du pemetrexed.
Un test du micronoyau in vivo réalisé sur des cellules de moelle osseuse de souris s’est révélé positif;
ce résultat n’est pas étonnant, puisque le pemetrexed entraîne une accumulation de désoxyuridine
monophosphate par inhibition de la thymidylate synthétase. Le pemetrexed pourrait donc être
clastogène chez l’humain.
Dans les études sur la souris, le pemetrexed s’est révélé embryotoxique à la dose de 30 mg/m2 (1/17
de la dose recommandée chez l’humain) et a entraîné une résorption complète des foetus de toutes les
portées à la dose de 150 mg/m2 (1/3 de la dose recommandée chez l’humain) lorsqu’il a été
administré entre le sixième et le quinzième jour de la gestation. Une ossification incomplète a été
observée à 0,6 mg/m2 (1/833 de la dose recommandée chez l’humain). La posologie de 15 mg/m2
(1/33 de la dose recommandée chez l’humain) a été foetotoxique (fente palatine).
L’administration de pemetrexed à des souris gravides a provoqué une diminution du poids des foetus
aux doses  0,6 mg/m2, une ossification incomplète de certaines structures osseuses aux doses  3
mg/m2 et des fentes palatines à 15 mg/m2. Ces observations étaient prévisibles pour cette classe de
composés (antifolates) et coïncident avec les résultats déjà rapportés avec l’emploi d’antagonistes des
folates et un déficit en acide folique. L’administration de pemetrexed à raison de 0,3 à 30 mg/m 2 a
entraîné une toxicité reproductive chez les mâles, caractérisée par une légère diminution du taux de
fertilité, une atrophie testiculaire et une hypospermie épididymaire.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 59 de 67
60
Deux études ont été réalisées en vue d’évaluer l’emploi de la leucovorine et de la thymidine comme
antidotes possibles, pour contrer les effets toxiques graves du pemetrexed. Or, l’administration
concomitante de la leucovorine (forme réduite de l’acide folinique) a neutralisé les signes cliniques
de toxicité et les anomalies hématologiques, et l’administration de la thymidine par perfusion
continue pendant 3 jours, à la suite du traitement par le pemetrexed, a neutralisé les effets toxiques
constituant un danger de mort observés chez le chien.
Le pemetrexed a occasionné une légère irritation oculaire et une irritation cutanée modérée au cours
des épreuves menées chez le lapin afin d’assurer la sécurité en milieu de travail.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 60 de 67
61
BIBLIOGRAPHIE
1.
AMA Council on Scientific Affairs. Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics.
JAMA. 1985; 253: 1590-1591.
2.
American Society of Hospital Pharmacists. ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling
Cytotoxic and Hazardous Drugs. Am J Hosp Pharm. 1990; 47:1033-1049.
3.
Barlesi F, Tummino C, Tasei A, Astoul P. 2006. Unsuccessful rechallenge with Pemetrexed
after a previous radiation recall dermatitis. Lung Cancer 54, 423-425.
4.
Bleyer WA. 1989. New vistas for leucovorin in cancer chemotherapy. Cancer 63:995 -1007.
5.
Ceppi P, Volante M, Saviozzi S, Rapa I, Novello S, Cambieri A, Lo Iacono M, Cappia S,
Papotti M, Scagliotti GV. 2006. Squamous cell carcinoma of the lung compared with other
histotypes shows higher messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase. Cancer
107(7):1589-1596.
6.
Clinical Oncological Society of Australia. Guidelines and Recommendations for Safe
Handling of Antineoplastic Agents. Med J Australia. 1983; 1:426-428.
7.
Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, Kim JH, Krzakowski M, Laack E, Wu Y-L, Bover I,
Begbie S, Tzekova V, Cucevic B, Pereira JR, Yang SH, Madhaven J, Sugarman KP, Peterson
P, John WJ, Krejcy K, Belani CP. 2009. Maintenance pemetrexed plus best supportive care
versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomized,
double-blind, phase 3 study. Lancet 374:1432-1440.
8.
Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. (OSHA Work-Practice Guidelines).
Am J Health-Syst Pharm. 1996;53: 1669-1685.
9.
Freireich EJ, Gehan EA, Rall DP, Schmidt LH, Skipper HE. 1966. Quantitative comparison
of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer
Chemother Rep 50:219-244.
10.
Giovannetti E, Mey V, Nannizzi S, Pasqualetti G, Marini L, Del Tacca M, Danesi R. 2005.
Cellular and pharmacogenetics foundation of synergistic interaction of pemetrexed and
gemcitibine in human non-small-cell lung cancer cells. Mol Pharmacol 68(1):110-118.
11.
Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, Pereira JR, De Marinis F, von Pawel J, Gatzemeier U,
Chang Yao Tsao T, Pless M, Muller T, Lim HL, Desch C, Szondy K, Gervais R, Shaharyar,
Manegold C, Paul S, Paoletti P, Einhorn L, Bunn Jr P. 2004. Randomized Phase III Trial of
Pemetrexed versus Docetaxel in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer Previously
Treated With Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 22(9); 1589-1597.
Hureaux J, Le Guen Y, Tuchais, C, Savary L, Urban T. 2005. Radiation recall dermatitis
with pemetrexed. Lung Cancer 50, 255-258.
12.
Jackman AL, Taylor GA, Calvert AH, Harrap KR. 1984. Modulation of anti-metabolite
effects. Effects of thymidine on the efficacy of the quinazoline-based thymidylate synthetase
inhibitor, CB3717. Biochem Pharmacol 33:3269-3275.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 61 de 67
62
13.
Jones RB, Frank R, Mass T. 1983. Safe Handling of Chemotherapeutic Agents: A Report
from the Mount Sinai Medical Center. CA - A Cancer J for Clin. 33:258-263.
14.
National Study Commission on Cytotoxic Exposure-Recommendations for Handling
Cytotoxic Agents. 1987. Available from Louis P. Jeffrey, ScD, Chairman, National Study
Commission on Cytotoxic Exposure. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health
Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115.
15.
Oncology Nursing Society (ONS) Clinical Practice Committee. Cancer Chemotherapy
Guidelines and Recommendations for Practice. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society;
1999:32-41.
16.
Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, Thomas M, Pujol JL, Bidoli P, Molinier O, Sahoo TP,
Laack E, Reck M, Corral J, Melemed S, John W, Chouaki N, Zimmermann AH, VisserenGrul C, Gridelli C. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus
placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for
advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase
3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2012a Feb 15; 13(3): 247-255.
17.
Peterson P, Park K, Fossella F, et al. Is pemetrexed more effective in adenocarcinoma and
large cell lung cancer than in squamous cell carcinoma? A retrospective analysis of a phase
III trial of pemetrexed vs docetaxel in previously treated patients with advanced non-small
cell lung cancer (NSCLC). J Thoracic Oncol 2007;2 Suppl 4:S851.
18.
Philips FS, Sternberg SS, Sodergren JE, Vidal P. 1971. Toxicologic studies of the 2,4diamino-quinazoline antifolate, methasquin (NSC-122870). Cancer Chemother Rep 55:35-42.
19.
Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs. Washington,
DC: Division of Safety, Clinical Center Pharmacy Department and Cancer Nursing Services,
National Institutes of Health; 1992. US Dept of Health and Human Services, Public Health
Service Publication NIH 92-2621.
20.
Sandler AB, Nemunaitis C, Denham J et al. 2000. Phase III Trial of Gemcitabine Plus
Cisplatin Versus Cisplatin Alone in Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small
Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 18:122-130.
21.
Scagliotti GS, Hanna N, Fossella F, Sugarman K, Blatter J, Peterson P, Simms L, Shepherd
FA. The Differential Efficacy of Pemetrexed According to NSCLC Histology: A Review of
Two Phase III Studies. The Oncologist 2009; 14:000-000.
22.
Schardein JL. 1993. Cancer chemotherapeutic agents. In: Chemically induced birth defects.
2nd ed. New York: Marcel Dekker Inc. p 457-508.
23.
Sigmond J, Backus HHJ, Wouters D, Temmink OH, Jansen G, Peters GJ. 2003. Induction of
resistance to the multitargeted antifolate Pemetrexed (ALIMTA) in WiDr human colon
cancer cells is associated with thymidylate synthase overexpression. Biochem Pharmacol
66(3):431-438.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 62 de 67
63
24.
Scagliotti GV et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Gemcitabine With Cisplatin
Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patients With Advanced-Stage Non–Small-Cell
Lung Cancer. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.
25.
Valeriote F, Santelli G. 1984. 5-Fluorouracil. Pharmacol Ther 24:107-132.
26.
Vogelzang NJ, Rusthoven J, Paoletti P, Denham C, Kaukel E, Ruffie P et al. July 2003. Phase
III single-blinded study of pemetrexed + cisplatin vs. cisplatin alone in chemonaive patients
with malignant pleural mesothelioma. Journal of Clinical Oncology 21(14):2636-2644.
27.
Pr
ALIMTA® (Pemetrexed disodique pour injection) Monographie de produit. Eli Lilly
Canada Inc., de contrôle # 160176, Date de révision 10 mai 2013
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 63 de 67
64
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
PEMETREXED
(pemetrexed disodique pour injection)
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière
partie d’une « Monographie de produit » publiée à
la suite de l’approbation de la vente au Canada
d’PEMETREXED et s’adresse tout particulièrement
aux consommateurs. Ce dépliant est un résumé et ne
contient donc pas tous les renseignements pertinents
sur PEMETREXED. Pour toute question au sujet de
cemédicament, communiquez avec votre médecin ou
votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Usage du médicament :
PEMETREXED est utilisé dans le traitement des types
de cancers suivants :
 Mésothéliome pleural malin (cancer de la plèvre,
membrane qui tapisse la surface interne de la cavité
thoracique) en association avec le cisplatine (un
autre agent anticancéreux)
 Cancer du poumon non à petites cellules au stade
local avancé ou métastatique, comme :
o traitement initial en association avec du
cisplatine;
o
traitement
d’entretien,
administré
seulimmédiatement après 4 cycles d’une
chimiothérapie de première intention à base de
platine;
o traitement de deuxième intention, administré seul
après une chimiothérapie antérieure./ réfractaire
lymphome à cellules du manteau.
Action du médicament :
PEMETREXED est un produit anticancéreux
antifolique qui agit en entravant les processus
métaboliques essentiels à la réplication cellulaire,
contribuant ainsi à arrêter la multiplication des cellules.
Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Ne prenez pas PEMETREXED si vous :
 êtes allergique au pemetrexed disodique ou à tout
autre ingrédient contenu dans PEMETREXED;
 avez reçu ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre
jaune.
Ingrédient médicinal :
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Le principe actif d’ PEMETREXED est le pemetrexed
disodique.
Ingrédients non médicinaux importants :
PEMETREXED contient du mannitol. De l’acide
chlorhydrique ou de l’hydroxyde de sodium ou les deux
ont pu être ajoutés pour ajuster le pH.
Forme posologique :
PEMETREXED est offert sous forme de poudre stérile
lyophilisée pour perfusion intraveineuse en fioles
unidoses. Chaque fiole contient 100 ou 500 mg de
pemetrexed sous forme de pemetrexed disodique.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
 PEMETREXED doit être administré sous la supervision
d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents
anticancéreux.
 Des effets toxiques hépatiques et de rares cas
d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort ont été
signalés lors d’essais cliniques chez des patients traits par
PEMETREXED seul ou en association avec d’autres
agents anticancéreux.
Pour réduire la possibilité d’effets indésirables, vous
devrez également prendre de l’acide folique et des
injections de vitamine B12 avant et durant votre
traitement par PEMETREXED.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT
de recevoir PEMETREXED si :
 vous avez une hypersensibilité grave à
PEMETREXED ou à l’un des ingrédients du
produit;
 vous êtes enceinte ou projetez de devenir enceinte
(PEMETREXED peut nuire au bébé à naître);
 vous
projetez
d’engendrer
un
enfant
(PEMETREXED peut
entraîner une infertilité permanente);
 vous allaitez;
 vous avez moins de 18 ans;
 vous avez une maladie des reins;
 vous avez une maladie du foie;
 Vous avez un problème cardiaque;
 vous avez déjà reçu une radiothérapie;
 vous avez reçu récemment ou prévoyez recevoir un
vaccin contre la fièvre jaune ou tout vaccin vivant.
Vous devriez parler avec votre médecin des méthodes
de contraception efficaces. Les hommes ne devraient
pas engendrer d’enfants pendant le traitement et jusqu’à
6 mois après l’arrêt du traitement.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Page 64 de 67
65
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous
prenez ou avez pris d’autres médicaments y compris des
médicaments sur ordonnance, des médicaments en
vente libre, des vitamines, ou des produits de santé
naturels.
Les médicaments susceptibles d’interagir avec
PEMETREXED comprennent :
 AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens, p. ex.
l’ibuprofène) : vous devrez arrêter de les prendre au
moins 5 jours avant la première dose d’
PEMETREXED, le jour de l’administration d’
PEMETREXED et au moins 2 jours après la fin du
traitement. S’il faut absolument que vous preniez
des AINS, informez-en votre médecin pour qu’il
puisse vous suivre de près.
tout le temps que vous serez traité et pendant 21 jours
après la dernière dose de chimiothérapie.
Vous n’avez pas besoin d’une ordonnance pour vous
procurer un supplément d’acide folique. Il existe
également de nombreux produits multivitaminiques qui
contiennent de l’acide folique.
Injection de vitamine B12
Votre médecin vous fera des injections de vitamine B12
pendant que vous recevrez le traitement par
PEMETREXED. Vous recevrez votre première
injection de vitamine B12 au cours de la semaine
précédant la première dose d’ PEMETREXED; puis
toutes les 9 semaines jusqu’à 3 semaines après la
dernière dose d’ PEMETREXED.
CE
Prenez contact avec votre médecin si vous oubliez de
prendre vos prémédications.
Dose habituelle :
PEMETREXED est injecté lentement (perfusé) dans
une veine. La perfusion dure environ 10 minutes.
Habituellement, les injections sont répétées à intervalles
de 21 jours (3 semaines).
On fera régulièrement des prélèvements de sang avant
et durant le traitement par PEMETREXED. Votre
médecin pourra modifier votre dose ou retarder le
traitement par PEMETREXED d’après les résultats des
analyses de sang et votre état général.
Vous pouvez recevoir PEMETREXED seul ou en
association avec du cisplatine, un autre agent
anticancéreux. Votre médecin élaborera votre plan de
traitement. Si vous avez des questions, assurez-vous
d’en parler avec votre médecin ou votre équipe de soins
de santé.
Surdose :
Si votre médecin vous a prescrit du cisplatine, ce
médicament vous sera administré par voie intraveineuse
(dans votre veine) pendant 2 heures environ, 30 minutes
après l’injection d’ PEMETREXED.
Dose oubliée :
Contactez votre médecin immédiatement pour de plus
amples instructions.
UTILISATION
MÉDICAMENT
APPROPRIÉE
DE
En cas de surdosage, contactez un professionnel de la
santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre
antipoison de votre région immédiatement, même si
vous n’avez pas de symptômes.
EFFETS INDÉSIRABLES ET DIRECTIVES
Prémédication
Pour réduire la possibilité d’effets indésirables
nocifs, il est important que vous preniez les
médicaments et les vitamines énumérés ci-après
avant ou pendant votre traitement par
PEMETREXED.
Corticostéroïde
Votre médecin vous prescrira un corticostéroïde à
prendre la veille, le jour et le lendemain de l’injection d’
PEMETREXED. Ce genre de médicament réduit le
risque de réactions cutanées.
Comprimés d’acide folique
Vous devrez prendre 350 à 600 microgrammes d’acide
folique tous les jours pendant au moins 5 des 7 jours qui
précèdent la première dose d’ PEMETREXED, pendant
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
La plupart des personnes traitées par PEMETREXED
auront des effets indésirables. Dans certains cas, il est
impossible de déterminer si les effets indésirables sont
dus à PEMETREXED, à un autre médicament ou au
cancer. Téléphonez immédiatement à votre médecin
si vous avez de la fièvre, des frissons, une diarrhée
ou des ulcérations buccales, car il se pourrait que vous
ayez contracté une infection.
Les effets indésirables les plus fréquents d’
PEMETREXED quand il est pris seul ou avec du
cisplatine sont :
• Maux d’estomac, incluant nausées, vomissements,
diarrhée et constipation.
• Diminution du nombre de cellules sanguines
– Un nombre trop faible de globules rouges peut
faire en sorte que vous soyez fatigué, vous vous
Page 65 de 67
66
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
fatiguez facilement, vous semblez pâle et vous êtes
essoufflé.
– Un nombre insuffisant de globules blancs réduit la
résistance aux infections. Si vous avez de la fièvre
(élévation de la température au-dessus de 38 °C)
ou
d’autres
signes
d’infection,
appelez
immédiatement votre médecin.
– Un nombre insuffisant de plaquettes augmente le
risque de saignement. On fera des analyses de sang
pour vérifier votre numération globulaire avant et
pendant votre traitement par PEMETREXED.
• Fatigue. Vous éprouverez peut-être une certaine
fatigue ou faiblesse pendant quelques jours après
une séance de chimiothérapie. Si vous vous sentez
extrêmement faible ou fatigué, appelez votre
médecin.
• Aphtes (stomatite, pharyngite). Il se peut que vous
ayez des aphtes (ulcérations ou rougeurs au niveau
de la bouche, de la gorge ou des lèvres) quelques
jours après une séance de traitement par
PEMETREXED.
Demandez à votre médecin les règles d’hygiène de
la bouche et de la gorge à suivre.
• Perte d’appétit. Il est possible que vous ayez peu
d’appétit et que vous perdiez du poids durant le
traitement.
• Reins. La fonction de vos reins peut être diminuée,
parfois gravement et vous pourriez donc ne pas vous
sentir bien. Votre médecin fera peut-être des
analyses de sang pour surveiller la fonction de vos
reins.
• Éruption cutanée. Des éruptions cutanées ou des
démangeaisons risquent de survenir entre les
séances de traitement par PEMETREXED; la
plupart du temps, elles disparaissent avant le
traitement suivant. Parfois, vous pourriez avoir des
réactions cutanées graves. Téléphonez à votre
médecin si vous avez une éruption ou des
démangeaisons graves.
• Fièvre
Des effets sur le coeur et le cerveau ont été signalés peu
souvent dans le cadre des études cliniques. Des effets
graves sur l’estomac et l’intestin incluant des
saignements ont été signalés peu souvent dans le cadre
des études cliniques. Parfois, les effets sur l’intestin sont
plus graves après la radiation. Dans les études cliniques,
des effets graves sur les poumons et la respiration ont
été signalés. Des troubles de la circulation sanguine
entraînant des lésions tissulaires ont également été
signalés.
De rares cas d’enflure inhabituelle des jambes ou du
visage (oedème) ont été signalés.
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Un petit nombre de patients ont
changements d’humeur/de la dépression.
signalé
des
Avertissez votre médecin si les problèmes respiratoires
s’aggravent pendant le traitement par PEMETREXED.
Si un effet indésirable vous incommode ou tarde à
disparaître, parlez-en à votre médecin, à votre infirmière
ou à votre pharmacien. Il est important de continuer à
prendre vos suppléments de vitamine B12 et d’acide
folique même en présence d’effets indésirables graves.
EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET
DIRECTIVES
Symptôme/effet
Consultez votre
Cessez le
indésirable
médecin ou votre
traitement et
pharmacien
téléphonez à
votre
Seulement
Dans
médecin
en cas
tous
ou à votre
d’effets
les
pharmacien*
indésirables
cas
graves
Fréquent Réaction

allergique

Saignement
Problème
respiratoire

(tout
changemen
t)
Apparition
ou
aggravation

d’une
douleur à
la poitrine

Diarrhée

Fièvre

Aphtes

Nausée
Éruption

cutanée
Difficulté

àavaler

Fatigue
Vomissem

ents
* Continuez à prendre vos suppléments de vitamine B 12
par injection et d’acide folique même en présence
d’effets indésirables graves. Courant = 1 % à < 10 %
Cette liste d’effets indésirables n’est pas exhaustive.
Advenant un effet inattendu au cours du traitement par
PEMETREXED, veuillez communiquer avec votre
médecin ou votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Page 66 de 67
67
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Pemetrexed en poudre doit être conservé à 15 ° - 30 ° C.
Solution reconstituée pour être stocké dans des
conditions réfrigérées (2 ° - 8 ° C) ou jusqu'à 24 heures.
Solution de perfusion doit être utilisée immédiatement
DÉCLARATION
SOUPÇONNÉS
DES
EFFETS
SECONDAIRES
Vous pouvez déclarer tout effet indésirable soupçonné
associé à l’utilisation de produits de santé au Programme
Canada Vigilance de l’une des trois façons suivantes :
------------------------------------------------------------------------
En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1866234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de
Canada Vigilance et en le faisant parvenir : par
télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789
par la poste au : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada à
www.santecanada.gc.ca/medeffet.
REMARQUE : Pour obtenir de l’information sur la prise
en charge d’un effet secondaire, contactez votre
professionnel de la santé. Le Programme Canada
Vigilance ne prodigue pas des conseils médicaux .
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
• Parlez à votre professionnel de la santé
• Trouvez la monographie complète du produit qui est
préparé pour les professionnels de la santé et inclut cette
information pour le consommateur en visitant le site
Web de Santé Canada; site web www.apotex.ca du
fabricant, ou en téléphonant au 1-800-667-4708.
Ce dépliant a été préparé par Apotex Inc., Toronto,
Ontario, M9L 1T9.
Dernière révision: juin 01, 2016
Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration de
Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices
concernant la déclaration d’effets indésirables sont
Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit
Page 67 de 67
Téléchargement
Explore flashcards