1 MONOGRAPHIE DE PRODUIT PrPEMETREXED Pemetrexed disodique pour injection 100 mg ou 500 mg de pemetrexed par fiole Agent antinéoplasique APOTEX INC. 150 Signet Drive Weston, Ontario M9L 1T9 Control Number: 180839 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit DATE OF PREPARATION: June 01, 2016 Page 1 de 67 2 Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................... 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ........................................................... 3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ........................................................................... 3 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................. 4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................... 4 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................. 8 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 19 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...................................................................................... 21 PRÉCAUTIONS LORS DE LA PRÉPARATION ET DE L’ADMINISTRATION: ................. 25 PRÉPARATION EN VUE DE LA PERFUSION INTRAVEINEUSE ....................................... 25 SURDOSAGE .............................................................................................................................. 26 MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................... 26 CONSERVATION ET STABILITÉ ............................................................................................ 29 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................... 29 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................ 29 PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .................................................................. 30 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................... 30 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................................... 31 PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................. 55 TOXICOLOGIE ........................................................................................................................... 57 BIBLIOGRAPHIE........................................................................................................................ 61 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ........................................ 64 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 2 de 67 3 PrPEMETREXED Pemetrexed disodique pour injection 100 mg ou 500 mg de pemetrexed par fiole PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d’administration Intraveineuse Forme posologique et Ingrédients non médicinaux concentration cliniquement importants* Poudre lyophilisée/ Mannitol 100 mg ou 500 mg de pemetrexed par fiole *Pour la liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement. INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE Mésothéliome pleural malin PEMETREXED (pemetrexed disodique) en association avec le cisplatine est indiqué comme traitement de première intention du mésothéliome pleural malin chez les sujets qui ont une tumeur non résécable ou qui ne peuvent subir une chirurgie à visée curative. Première intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïd – association avec le cisplatine PEMETREXED (pemetrexed disodique) en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement initial des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local avancé ou métastatique qui présentent une bonne capacité fonctionnelle. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES. Traitement d’entretien – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde monothérapie PEMETREXED (pemetrexed disodique) en monothérapie est indiqué pour le traitement d’entretien des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local avancé ou métastatique qui présentent une bonne capacité fonctionnelle sans évolution de la maladie immédiatement après 4 cycles d’une chimiothérapie de première intention avec un doublet à base de platine. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES. Deuxième intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde monothérapie PEMETREXED (pemetrexed disodique) en monothérapie est indiqué comme option thérapeutique chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde au stade local avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. L’approbation est fondée sur la similarité du taux de réponse, du taux médian de survie et du taux de survie à 1 an entre PEMETREXED et le docétaxel pour l’ensemble de la population à l’étude. Voir la partie II : ESSAIS CLINIQUES. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 3 de 67 4 Gériatrie (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique chez les personnes âgées ont été établies (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et la partie II – ESSAIS CLINIQUES). Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’ Pemetrexed disodique chez les enfants n’ont pas été établies. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité au pemetrexed ou à l’un des ingrédients du produit. Pour la liste complète, voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. Vaccin concomitant contre la fièvre jaune (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions importantes PEMETREXED (pemetrexed disodique) doit être administré seulement par un médecin expérimenté dans la chimiothérapie du cancer et la prise en charge des effets toxiques qui y sont associés ou sous la supervision d’un tel médecin. Hépatotoxicité : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hépatique/biliaire. Carcinogenèse et mutagenèse Le pemetrexed n’a pas fait l’objet d’études de carcinogénicité. Le pemetrexed s’est révélé clastogène au cours de tests in vivo sur des micronoyaux réalisés sur des cellules de moelle osseuse de souris, mais n’a pas exercé d’effet mutagène dans une batterie de tests in vitro (test d’Ames, test sur des cellules ovariennes de hamster chinois). L’administration de doses i.v. ≥ 0.1 mg/kg/jour à des souris mâles (environ 1/1 666 de la dose recommandée en mg/m2 chez l’humain) a entraîné une baisse de la fertilité, une hypospermie et une atrophie testiculaire. Étant donné que le pemetrexed peut entraîner une infertilité irréversible, on recommande aux hommes de demander des conseils sur le stockage de sperme avant de commencer le traitement. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE. Cardiovasculaire Aucune étude clinique approfondie de l’intervalle QT/QTc n’a été menée afin d’exclure l’effet d’ PEMETREXED sur l’allongement de l’intervalle QT. Les ECG réalisés régulièrement durant les essais cliniques n’ont pas mis en évidence de problèmes particuliers relatifs à un allongement de l’intervalle QT. Des événements cardiovasculaires et vasculaires cérébraux graves, notamment infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, ont été signalés peu souvent lors des essais cliniques portant sur PEMETREXED et habituellement lorsque ce produit est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez qui ces effets ont été signalés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Gastro-intestinale Les stomatites, les nausées, les vomissements et la diarrhée sont courants chez les patients qui reçoivent PEMETREXED avec ou sans cisplatine. Dans de rares cas, les effets toxiques gastro- Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 4 de 67 5 intestinaux peuvent entraîner une déshydratation grave. Les toxicités gastro-intestinales devraient être traitées énergiquement (voir EFFETS INDÉSIRABLES: Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Toxicités non hématologiques). Hépatique/biliaire Une toxicité hépatobiliaire grave et de rares cas d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort ont été signalés avec PEMETREXED en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques lors des essais cliniques. Dans certains cas, des facteurs de risque sous-jacents de survenue d’une toxicité hépatique comprenant des métastases hépatiques ou une hépatopathie étaient présents. Aucun lien de causalité n’a été établi entre PEMETREXED et ces effets. Hématologique PEMETREXED peut causer une myélosuppression, se traduisant par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (ou pancytopénie) (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES); la myélosuppression est habituellement la toxicité limitant la dose (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées). Dans les essais cliniques, le sepsis, qui dans certains cas était mortel, est survenu chez environ 1 % des patients. Les réductions de la dose pour les cycles subséquents dépendront du nombre absolu de neutrophiles (NAN) le plus bas (nadir), de la numération plaquettaire et de la toxicité non hématologique maximale observés au cours du cycle précédent (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Réductions posologiques recommandées). Au cours de l’essai clinique de phase 3 sur le mésothéliome, la toxicité globale et les effets toxiques hématologiques et non hématologiques de grade 3 ou 4 – neutropénie, neutropénie fébrile et infection accompagnée de neutropénie de grade 3 ou 4 – étaient moins marqués si une premedication par acide folique et vitamine B12 avait été administrée. Avant leur traitement par PEMETREXED, les patients doivent recevoir des suppléments d’acide folique et de la vitamine B12 par voie intramusculaire comme mesure préventive pour réduire les effets toxiques inhérents à la chimiothérapie (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il ne faut pas remplacer la vitamine B12 par voie intramusculaire par une vitamine B12 par voie orale. Immunologique Des cas d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie, ont été signalés chez des patients traités par PEMETREXED. Rénale Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été signalés lors de traitement par PEMETREXED en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. La plupart des patients chez qui des effets rénaux graves ont été observés présentaient des facteurs de risque sousjacents de survenue de manifestations rénales, y compris une déshydratation et une hypertension ou un diabète préexistants. Aucun lien de causalité n’a été établi entre PEMETREXED et ces effets. Respiratoire Des cas de pneumonie interstitielle accompagnée d’insuffisance respiratoire, ayant parfois entraîné la mort, ont été signalés lors des essais cliniques. Il faut interrompre le traitement par PEMETREXED Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 5 de 67 6 et entreprendre une évaluation rapidement chez les patients ayant une dyspnée progressive et de la toux. Des cas de pneumonie radiothérapique ont été signalés avant, pendant ou après le traitement par PEMETREXED. Peau De rares cas d’épidermolyse bulleuse congénitale, ayant parfois entraîné la mort, ont été signals notamment le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique Les effets indésirables liés à PEMETREXED observés lors des essais cliniques étaient réversibles. Une éruption cutanée a été signalée chez des patients n’ayant pas été prétraités par un corticostéroïde. Une prémédication par la dexaméthasone (ou un produit équivalent) réduit l’incidence et la sévérité des réactions cutanées (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Une dermatite de rappel a été signalée chez des patients sous PEMETREXED ayant déjà reçu une radiothérapie. La gravité des symptômes peut aller de la dermatite légère à la nécrose (voir Barlesi et al, Hureaux et al dans la BIBLIOGRAPHIE). Troisième secteur liquidien L’effet sur PEMETREXED d’un troisième secteur liquidien, constitué par un épanchement pleural ou ascitique, n’est pas bien défini. Une étude de phase 2 portant sur l’emploi d’ PEMETREXED chez 31 patients ayant des tumeurs solides et présentant un troisième secteur liquidien stable suggère qu’il n’y a pas de différence entre les concentrations plasmatiques normalisées selon la dose ni la clairance d’ PEMETREXED chez ces patients et chez ceux pour qui aucun épanchement n’a été prélevé. De faibles taux d’ PEMETREXED pouvaient être décelés dans le troisième secteur liquidien après plusieurs cycles. Un drainage du troisième secteur liquidien devrait être envisagé, bien qu’il puisse ne pas être nécessaire, avant l’administration d’ PEMETREXED. Populations particulières Femmes enceintes: PEMETREXED peut causer des anomalies foetales s’il est administré à une femme enceinte. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE. Les femmes enceintes étaient exclues des études cliniques sur PEMETREXED. Les femmes en âge de procréer devraient passer un test de grossesse sanguin dont le résultat devra être négatif avant le traitement par PEMETREXED et il faut leur conseiller d’éviter de devenir enceintes durant le traitement. Il convient de recommander aux femmes d’utiliser une méthode de contraception efficace pour éviter de devenir enceintes pendant le traitement par PEMETREXED. Si PEMETREXED est utilisé pendant la grossesse ou que la patiente devient enceinte durant le traitement, il faut informer la patiente des risques possibles pour le foetus. Femmes qui allaitent: On ne sait pas si le pemetrexed ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Comme c’est le cas d’un grand nombre de médicaments et que le pemetrexed peut occasionner des effets indésirables graves chez le nourrisson, les femmes devraient cesser d’allaiter pendant qu’elles sont sous PEMETREXED. Hommes : Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 6 de 67 7 L’administration de doses i.v. de 0,1 mg/kg/jour ou plus de pemetrexed à des souris mâles (environ 1/1 666 de la dose recommandée en mg/m2 chez l’humain) a entraîné une baisse de la fertilité, une hypospermie et une atrophie testiculaire. Étant donné que le pemetrexed peut entraîner une infertilité irréversible, on recommande aux hommes de demander des conseils sur le stockage de sperme avant de commencer le traitement. Voir la partie II : section TOXICOLOGIE. Le pemetrexed s’est révélé clastogène au cours de tests in vivo sur des micronoyaux réalisés sur des cellules de moelle osseuse de souris et il peut avoir des effets génétiquement nuisibles. On recommande aux hommes d’utiliser une méthode de contraception efficace afin d’éviter de concevoir un enfant durant le traitement par PEMETREXED et jusqu’à 6 mois après. Pédiatrie (< 18 ans): L’innocuité et l’efficacité d’ PEMETREXED chez les enfants n’ont pas été établies. Gériatrie (> 65 ans): Aucun ajustement posologique autre que ceux recommandés pour tous les patients n’a été nécessaire, en fonction de l’âge. Toutefois, étant donné que la fonction rénale décline avec l’âge et qu’une diminution de la fonction rénale réduit la clairance d’ PEMETREXED, les patients plus âgés devraient être suivis de près pour déceler tout signe d’effets toxiques. Insuffisants hépatiques Le pemetrexed subit un métabolisme hépatique négligeable. Toutefois, les patients atteints d’insuffisance hépatique, par exemple ceux dont la bilirubinémie dépassait 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou dont le taux d’aminotransférases était > 3 fois la LSN (sans métastases hépatiques) ou > 5 fois la LSN (avec métastases hépatiques), n’ont pas été étudiés en particulier. Pour des ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance hépatique, se reporter à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées. Insuffisants rénaux PEMETREXED est éliminé essentiellement par les reins. L’expérience clinique concernant l’administration d’ PEMETREXED en présence d’une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min est limitée. Par conséquent, il ne faut pas administrer PEMETREXED aux patients qui ont une clairance de la créatinine < 45 mL/min. Une diminution de la fonction rénale réduit la clairance d’ PEMETREXED par rapport à celle chez les patients dont la fonction rénale est normale. Pour des ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance rénale, se reporter à la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées. Emploi des anti-inflammatoires non stéroïdiens en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée La prudence s’impose lorsque l’ibuprofène est administré en concomitance avec PEMETREXED en présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et 79 ml/min). Les autres AINS devraient aussi être administrés avec prudence (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 7 de 67 8 Surveillance et examens de laboratoire Il faut effectuer de fréquentes analyses sanguines avec numération, y compris des formules leucocytaires et des numérations plaquettaires, ainsi que des tests de chimie sanguine périodiques, y compris les mesures de la créatinine, chez tout patient qui reçoit PEMETREXED. Un nouveau cycle de chimiothérapie ne devrait être entrepris que si le nombre absolu de neutrophiles est ≥ 1 500 cellules/mm3, la numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 et la clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du medicament Dans les essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent signalés (incidence ≥ 10 %) pendant le traitement par pemetrexed disodique en monothérapie étaient fatigue, nausées, anorexie, anémie, vomissements, stomatite/pharyngite, éruption cutanée/desquamation, diarrhée, leucopénie et neutropénie. D’autres effets indésirables qui ont été observés couramment (incidence ≥ 10 %) lors du traitement par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine comprenaient thrombocytopénie, diminution de la clairance de la créatinine, constipation, alopécie, hausse de la créatininémie et neuropathie sensitive. Dans les essais cliniques, le sepsis, qui dans certains cas était mortel, est survenu chez environ 1 % des patients. Des cas d’hémorragie gastro-intestinale, d’ulcération, de perforation et de nécrose, ayant parfois entraînés la mort, ainsi que d’oesophagite/oesophagite radiothérapique ont été signalés peu souvent lors des essais cliniques. La prise de suppléments d’acide folique et de vitamine B12 au cours du traitement par pemetrexed disodique réduit la fréquence et la gravité des toxicités hématologiques et non hématologiques. Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques Mésothéliome pleural malin Traitement d’association avec le cisplatine Les tableaux suivants donnent la liste des effets indésirables jugés liés à pemetrexed disodique, qui ont été signalés lors des essais cliniques chez les patients atteints d’un MPM recevant 500 mg/m2 d’ pemetrexed disodique et 75 mg/m2 de cisplatine. Dans l’ensemble, les effets indésirables graves (EIG) ont été significativement plus fréquents chez les patients sous pemetrexed-cisplatine, indépendamment du lien de causalité. C’est normal puisque ce protocole comprend un médicament de plus (pemetrexed) que le protocole témoin (cisplatine). Parmi le sous-groupe ayant reçu le plein supplément vitaminique, on n’a observé aucun EIG lié ou non au traitement à une incidence dépassant 5 %. Dans la majorité des cas, les EIG étaient d’ordre hématologique ou gastro-intestinal et cadraient avec les effets attendus d’une chimiothérapie cytotoxique. Le tableau 1 illustre l’incidence (pourcentage de patients) d’effets toxiques de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité courants (CTC) chez les patients dans le volet pemetrexed disodique -cisplatine ayant reçu un supplément vitaminique quotidien (acide folique et vitamine B12) à partir du moment de leur admission à l’étude (plein supplément) par rapport à l’incidence chez les patients qui n’ont Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 8 de 67 9 pas reçu de supplément vitaminique (aucun supplément) durant l’étude. Les toxicités sur les valeurs biologiques et sur les paramètres autres que les valeurs biologiques étaient beaucoup moins marquées chez les patients ayant reçu un supplément dès le premier jour de traitement que chez les patients qui n’avaient jamais reçu de supplément. Tableau 1: Incidence (%) d’effets indésirables choisis de grade 3 ou 4 dans le volet Pemetrexed disodique cisplatine – Comparaison entre les sujets ayant reçu le plein supplément et les sujets n’ayant reçu aucun supplement Effet indésirable (peu importe la cause)* (%) Plein supplément (N = 168) 24 5 12 11 2 4 4 0 1 1 17 Neutropénie Thrombocytopénie Nausées Vomissements Anorexie Diarrhée sans colostomie Déshydratation Fièvre Neutropénie fébrile Infection avec neutropénie de grade 3 ou 4 Fatigue Aucun supplément (N = 32) 38 9 31 34 9 9 9 6 9 6 25 *Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) pour les valeurs de laboratoire correspondant à chaque grade de toxicité (version 2.0). Le tableau 2 donne la fréquence et la sévérité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 168 patients ayant un MPM qui ont été assignés de façon aléatoire au traitement d’association (cisplatine + pemetrexed) et des 163 patients assignés au cisplatine seul. Dans les deux groupes, les patients qui en étaient à leur première chimiothérapie ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine B12. Tableau 2: Incidence (%) d’effets indésirables* chez les sujets atteints d’un MPM assignés au protocole Pemetrexed disodique -cisplatine et ayant reçu le plein supplément, selon les grades du CTC Tous les effets indésirables signalés, peu importe la cause Pemetrexed disodique /Cisplatine (N = 168) Tous les Grade 3 Grade 4 grades Cisplatine (N = 163) Tous les Grade 3 grades Grade 4 Données de laboratoire Hématologiques Neutropénie Leucopénie Anémie Thrombocytopénie 58 55 33 27 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit 19 14 5 4 5 2 1 1 16 20 14 10 3 1 0 0 1 0 0 0 Page 9 de 67 10 Tous les effets indésirables signalés, peu importe la cause Pemetrexed disodique /Cisplatine (N = 168) Tous les Grade 3 Grade 4 grades Cisplatine (N = 163) Tous les Grade 3 grades Grade 4 Rénaux Hausse de la créatininémie 16 1 0 12 1 0 Insuffisance rénale 2 0 1 1 0 0 Données cliniques Symptômes constitutionnels Fatigue 80 17 0 74 12 1 Fièvre 17 0 0 9 0 0 Autres 11 2 1 8 1 1 Cardiovasculaires-Généraux Thrombose/embolie 7 4 2 4 3 1 Gastro-intestinaux Nausées 84 11 1 79 6 0 Vomissements 58 10 1 52 4 1 Constipation 44 2 1 39 1 0 Anorexie 35 2 0 25 1 0 Stomatite/pharyngite 28 2 1 9 0 0 Diarrhée sans colostomie 26 4 0 16 1 0 Déshydratation 7 3 1 1 1 0 Dysphagie/oesophagite/odyn 6 1 0 6 0 0 ophagie Pulmonaires Dyspnée 66 10 1 62 5 2 Douleur Douleur thoracique 40 8 1 30 5 1 Neurologiques Neuropathie sensitive 17 0 0 15 1 0 Altération de 14 1 0 9 1 0 l’humeur/dépression Infection/neutropénie fébrile Infection sans neutropénie 11 1 1 4 0 0 Infection avec neutropénie 6 1 0 4 0 0 de grade 3 ou de grade 4 Autres réactions 3 1 0 2 0 0 Neutropénie fébrile 1 1 0 1 0 0 Immunologiques Réaction 2 0 0 1 0 0 allergique/hypersensibilité Dermatologiques Éruption 22 1 0 9 0 0 cutanée/desquamation * Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0). Les effets toxiques cliniquement importants survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients assignés de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient: hausse des taux Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 10 de 67 11 d’AST, d’ALT et de GGT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, douleur thoracique, pyrexie et urticaire. Les effets toxiques cliniquement importants signalés à une incidence < 1 % (rares) dans le groupe assigné de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient: arythmies et neuropathie motrice. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) Traitement d’association avec le cisplatine Le tableau 3 donne la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 839 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed disodique plus le cisplatine et les 830 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir la gemcitabine plus le cisplatine. Tous les patients ont reçu le traitement à l’étude comme traitement initial du CPNPC au stade local avancé ou métastatique et les patients dans les deux groupes de traitement ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine B12. Tableau 3: Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC assignés au protocole Pemetrexed disodique plus le cisplatine et ayant reçu le plein supplement vitaminiquea Effet indésirableb Tous les effets indésirables Données de laboratoire Hématologiques Anémiec, d Neutropéniec, d Leucopéniec Thrombocytopéniec, d Rénaux Hausse de la créatininémied Données cliniques Symptômes constitutionnels Fatigue Gastro-intestinaux Nauséesc Vomissements Anorexiec Constipation Stomatite/pharyngite Diarrhée Dyspepsie/brûlures d’estomac Neurologiques Neuropathie sensitive c, d Pemetrexed disodique/cisplatine (N = 839) Toxicités de Toxicités de tous les grade 3-4 grades (%) (%) 90 37 Gemcitabine-cisplatine (N = 830) Toxicités de tous les grades (%) 91 Toxicités de grade 3-4 (%) 53 33 29 18 10 6 15 5 4 46 38 21 27 10 27 8 13 10 1 7 1 43 7 45 5 56 40 27 21 14 12 5 7 6 2 1 1 1 0 53 36 24 20 12 13 6 4 6 1 0 0 2 0 9 0 12 1 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 11 de 67 12 Effet indésirableb a b c d e Pemetrexed disodique/cisplatine (N = 839) Toxicités de Toxicités de tous les grade 3-4 grades (%) (%) 8 0e Gemcitabine-cisplatine (N = 830) Toxicités de tous les grades (%) 9 Toxicités de grade 3-4 (%) Dysgueusie 0e Dermatologiques Alopécied 12 0e 21 1e Éruption cutanée/desquamation 7 0 8 1 Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés par le déclarant comme ayant un lien possible avec l’association pemetrexed disodique/ cisplatine. Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) version 2.0 pour chaque grade de toxicité. p < 0,05 pour les toxicités de grades 3/4. p < 0,05 pour les toxicités quel qu’en soit le grade. Selon les critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0), cet effet indésirable devrait seulement être signalé comme un effet de grade 1 ou 2. Les effets toxiques liés au médicament cliniquement importants survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients assignés de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient: hausse des taux d’AST, hausse des taux d’ALT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et baisse de la clairance de la créatinine. L’incidence de neutropénie fébrile était de 1,7 % dans le groupe pemetrexed disodique/cisplatine par rapport à 4,1 % dans le groupe gemcitabine/cisplatine. Il y a eu 4 décès dus au sepsis dans le groupe pemetrexed disodique/cisplatine par rapport à 1 dans le groupe gemcitabine/cisplatine. Les effets toxiques cliniquement importants liés au médicament signalés à une incidence < 1 % (peu courants) dans le groupe assigné de façon aléatoire au protocole cisplatine + pemetrexed comprenaient: augmentation des taux de GGT, douleurs thoraciques, arythmies et neuropathie motrice. Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives pour ce qui est des effets indésirables dans les sous-populations en fonction du sexe, de l’ethnicité ni de l’histologie. En règle générale, les patients âgés de ≥ 65 ans ont présenté plus d’effets toxiques (par ex., neutropénie, neutropenia fébrile, thrombocytopénie, nausées, insuffisance rénale) que ceux âgés de < 65 ans, sans égard au groupe de traitement. Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed disodique Le tableau 4 donne la fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 441 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed disodique/ et les 222 patients ayant un CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir un placebo. Tous les patients sans évolution de la maladie ont reçu le traitement à l’étude immédiatement après 4 cycles d’une thérapie à base de sels de platine pour le traitement du CPNPC au stade local avancé ou métastatique. Les patients des deux groupes ont reçu le plein supplément d’acide folique et de vitamine B12. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 12 de 67 13 Tableau 4: Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC répartis au hasard pour recevoir pemetrexed disodique ou un placebo après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed disodiquea Effet indésirableb Pemetrexed disodique (N = 441) Toxicités de Toxicités de tous les grade 3-4 (%) grades 66 16 Placebo (N = 222) Toxicités de Toxicités de tous les grade 3-4 (%) grades 37 4 Tous les effets indésirables Données de laboratoire Hématologique Anémie 15 3 5 1 Neutropénie 6 3 0 0 Leucopénie 6 2 1 1 Hépatique Hausse des taux d’ALT 10 0 4 0 Hausse des taux d’AST 8 0 4 0 Données cliniques Symptômes constitutionnels Fatigue 25 5 10 1 Gastro-intestinaux Nausées 19 1 5 1 Anorexie 19 2 5 0 Vomissements 9 0 1 0 Mucite/stomatite 7 1 2 0 Diarrhée 5 1 3 0 5 2 2 0 Infection Neurologie Neuropathie sensitive 9 1 4 0 Dermatologique Éruption 10 0 3 0 cutanée/desquamation a Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés par le déclarant comme ayant un lien possible avec pemetrexed disodique. b Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) version 3.0 pour chaque grade de toxicité. Les effets rénaux de tous les grades étaient plus fréquents chez les patients de ≥ 65 ans que chez ceux de < 65 ans (12,2 % par rapport à 6,8 %). La myélosuppression de tous les grades était plus fréquente chez les patients de ≥ 65 ans que chez ceux de < 65 ans (24,5 % par rapport à 16,7 %). Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes pour ce qui est des effets indésirables de grades 3/4 entre les patients en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’histologie sauf pour une incidence plus élevée d’effets gastro-intestinaux de grades 3/4 chez les patients de ≥ 65 ans par rapport à ceux de < 65 ans (7,5 % par rapport à 2,4 %) et de fatigue chez les patients de race blanche par rapport aux patients d’autres races (6,5 % par rapport à 0,6 %). Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 13 de 67 14 L’innocuité a été évaluée en fonction de l’exposition pour les patients qui avaient été randomisés et avaient reçu au moins une dose d’ pemetrexed disodique (N = 434). L’incidence d’effets indésirables a été évaluée pour les patients qui avaient reçu ≤ 6 cycles d’ pemetrexed disodique et comparée à celle pour les patients qui avaient reçu > 6 cycles d’ pemetrexed disodique. Des augmentations de l’incidence des effets indésirables (tous les grades) ont été observées avec une exposition plus longue; toutefois, il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes pour ce qui est des effets indésirables de grades 3/4. En concordance avec l’incidence accrue d’anémie (tous les grades) dans le groupe pemetrexed disodique, le recours aux transfusions (principalement de globules rouges) et aux agents stimulant l’érythropoïèse (agents stimulant l’érythropoïèse; érythropoïétine et darbépoétine) était significativement plus élevé dans le groupe pemetrexed disodique par rapport au groupe placebo (transfusions : 9,5 % par rapport à 3,2 %, p = 0,003; agents stimulant l’érythropoïèse : 5,9 % par rapport à 1,8 %, p = 0,017). Les effets toxiques cliniquement significatifs survenus chez ≥ 1 % et ≤ 5 % (fréquents) des patients répartis au hasard dans le groupe pemetrexed disodique comprenaient : oedème, fièvre (sans neutropénie), constipation, thrombocytopénie, diminution de la clairance de la créatinine, augmentation de la créatinine, diminution du taux de filtration glomérulaire, alopécie, prurit/démangeaisons, maladies de la surface oculaire (dont la conjonctivite) et larmoiements accrus. Les effets toxiques cliniquement significatifs survenus chez < 1 % (peu fréquents) des patients répartis au hasard dans le groupe pemetrexed disodique comprenaient : neutropénie fébrile, reaction allergique/hypersensibilité, neuropathie motrice, insuffisance rénale, arythmie supraventriculaire et érythème multiforme. Inclusion d’ pemetrexed disodique dans le traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine en association avec pemetrexed disodique La fréquence et la gravité des effets indésirables signalés chez > 5 % des 359 patients atteints de CPNCP qui ont été répartis au hasard pour recevoir pemetrexed disodique et des 180 patients atteints de CPNPC qui ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo sont présentées au tableau 5. Tous les patients sans évolution de la maladie ont reçu immédiatement le traitement à l’étude après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine pour un CPNPC au stade local avancé ou métastatique. Les patients des deux groupes de l’étude ont reçu un plein supplément d’acide folique et de vitamine B12. Tableau 5: Effets indésirables chez les patients atteints de CPNPC non épidermoïde répartis au hasard pour recevoir Pemetrexed disodique ou un placebo après un traitement d’induction comprenant Pemetrexed disodique en association avec le cisplatinea Effet indésirableb Tous les effets indésirables Données de laboratoire Pemetrexed disodique (N = 359) Toxicités de Toxicités tous les de grade 3grades 4 (%) (%) 62 22 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Placebo (N = 180) Toxicités de Toxicités de tous les grade grades (%) 3-4 (%) 35 6 Page 14 de 67 15 Effet indésirableb Pemetrexed disodique (N = 359) Toxicités de Toxicités tous les de grade 3grades 4 (%) (%) Placebo (N = 180) Toxicités de Toxicités de tous les grade grades (%) 3-4 (%) Hématologique Anémie 21 7 5 1 Neutropénie 12 6 1 0 Leucopénie 5 2 0 0 Données cliniques Symptômes constitutionnels Fatigue 24 5 12 1 Gastro-intestinaux Nausées 15 1 2 0 Vomissements 8 0 1 0 Anorexie 6 0 1 0 Mucite/Stomatite 7 1 2 0 Neurologie Neuropathie sensorielle 6 1 7 1 Douleur Douleur, tout événement 6 1 2 0 Système lymphatique OEdème 8 0 3 0 a Pour les besoins de ce tableau, le seuil de 5 % a été utilisé pour l’inclusion de tous les effets considérés comme ayant un lien possible avec pemetrexed disodique. b Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables du National Cancer Institute (NCI 2006) version 3.0 pour chaque grade de toxicité. c Aucun effet toxique de grade 5, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables, n’a été signalé pour les effets toxiques particuliers présentés dans ce tableau. La fréquence des effets indésirables a été évaluée chez les patients qui ont reçu ≤ 6 cycles d’ pemetrexed disodique en traitement d’entretien comparativement à ceux qui ont reçu > 6 cycles d’ pemetrexed disodique en traitement d’entretien. Une augmentation de la fréquence des effets indésirables (de tous les grades) a été observée lors d’une exposition plus longue (effets toxiques, évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 45,1 % comparativement à ≤ 6 cycles = 27,9 %; effets toxiques, non évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 61,7 % comparativement à ≤ 6 cycles = 43,4 %). La fréquence des effets indésirables de grade 3, 4 ou 5 observée lors d’une exposition de plus longue durée a été la suivante : effets toxiques, évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 16,5 % comparativement à ≤ 6 cycles = 11,1 %; effets toxiques, non évalués en laboratoire, selon les critères de toxicité courants (CTC) des effets indésirables : > 6 cycles = 11,3 % comparativement à ≤ 6 cycles = 12,4 %. L’incidence de neutropénie de grade 3, 4 ou 5 observée lors de l’exposition de plus longue durée a été la suivante : > 6 cycles = 9,8 % comparativement à ≤ 6 cycles = 4,0 %. Cette fréquence accrue de neutropénie n’a pas entraîné d’augmentation de la fréquence des infections de grade 3, 4 ou 5. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 15 de 67 16 En concordance avec l’incidence accrue d’anémie (tous les grades) dans le groupe pemetrexed disodique, le recours aux transfusions (principalement de globules rouges) et aux agents stimulant l’érythropoïèse (agents stimulant l’érythropoïèse; érythropoïétine et darbépoétine) était plus élevé dans le groupe pemetrexed disodique par rapport au groupe placebo (transfusions : 18,4 % par rapport à 6,1 %; agents stimulant l’érythropoïèse : 12,3 % par rapport à 7,2 %; anti-infectieux : 33,7 % par rapport à 21,1 % et facteur stimulant la formation de colonies : 7,0 % par rapport à 0,6 %). Les effets toxiques suivants cliniquement importants (tous les grades des CTC) ont été signalés chez ≥ 1 % à ≤ 5 % des patients dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien : infection, faible numération plaquettaire, diarrhée, élévation de l’alanine aminotransférase, larmoiements accrus, constipation, fièvre (sans neutropénie), élévation de l’aspartate aminotransférase, neutropénie fébrile, diminution du taux de filtration glomérulaire, érythème/desquamation, diminution de la clairance de la créatinine, étourdissements, neuropathie motrice, maladies de la surface oculaire (dont la conjonctivite). Les effets toxiques suivants, cliniquement importants (tous les grades des CTC), ont été signals chez < 1 % (peu fréquents) des patients du groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien: alopécie, embolie pulmonaire, réaction allergique/hypersensibilité, prurit/démangeaisons, effets rénaux et génito-urinaires autres, insuffisance rénale et arythmies supraventriculaires. Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, 11,4 % des patients ont présenté des effets indésirables graves liés au médicament à l’étude comparativement à 3,3 % des patients du groupe placebo. Dans le groupe pemetrexed, le décès dû aux effets indésirables (en cours d’étude et dans les 30 jours suivant l’administration du dernier traitement d’entretien, sans égard à la cause) est survenu chez 6 patients (1,7 %) comparativement à 3 patients (1,7 %) dans le groupe placebo. Les effets indésirables de grade 5 qui pouvaient être liés au pemetrexed, selon l’évaluation de l’investigateur, ont été la pneumonie chez un patient et l’endocardite chez un autre. Dans les deux groupes, le conflit d’horaire a été la raison la plus souvent donnée pour le report du traitement (83,7 % des patients du groupe pemetrexed et 76,8 % de ceux du groupe placebo). Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, une dose a été reportée en raison d’un effet indésirable chez 40,5 % des patients comparativement à 32,3 % des patients du groupe placebo. Toute diminution de la dose dans l’un ou l’autre des groupes a été dictée par la présence d’effets indésirables. Dans le groupe recevant le pemetrexed en traitement d’entretien, la dose a été réduite chez 6,1 % des patients à cause d’un effet indésirable comparativement à 0,6 % des patients du groupe placebo. Dans le groupe pemetrexed, 12 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables ayant un lien possible avec le médicament à l’étude comparativement à 4,4 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables suivants sont les effets ayant un lien possible avec le médicament à l’étude signalés chez > 1 % des patients recevant le pemetrexed en traitement d’entretien et ayant mené à l’abandon du traitement : insuffisance rénale, asthénie, augmentation de la créatininémie et fatigue. Après une chimiothérapie antérieure L’innocuité d’ pemetrexed disodique a été évaluée chez 265 patients assignés de manière aléatoire au traitement par pemetrexed disodique en monothérapie associé à un supplément d’acide folique et de Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 16 de 67 17 vitamine B12 et chez 276 patients assignés de manière aléatoire au traitement par le docétaxel en monothérapie. Tous les patients avaient fait l’objet d’un diagnostic de CPNPC au stade local avancé ou métastatique et avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Les effets indésirables liés au médicament qui ont été observés chez > 1 % des patients sont énumérés dans le tableau 6. Tableau 6: Effets indésirables choisis (> 1 %) chez les patients atteints de CPNPC Comparaison entre les patients recevant pemetrexed disodique et ceux recevant le docétaxel Effet indésirable Données de laboratoire* Hématologiques Hémoglobine Leucocytesa Neutrophilesa Plaquettes Hépatiques/rénaux Hausse des ALTb Hausse des AST Diminution de la clairance de la créatinine Hausse de la créatininémie Données cliniques* Symptômes constitutionnels Fatigue Fièvre Alopécie** Gastro-intestinaux Nausées Anorexie Vomissements Stomatite/pharyngite Diarrhée Constipation Douleur Douleur abdominale Neurologiques Neuropathie sensitive Neuropathie motrice Infection/neutropénie fébrile Infection sans neutropénie Neutropénie fébrilea Incidence en fonction des grades CTC (%) Pemetrexed disodique Docétaxel (N = 265) (N = 276) Tous les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3 grades (%) (%) grades (%) (%) (%) Grade 4 (%) 19,2 12,1 10,9 8,3 2,6 3,8 3,4 1,9 1,5 0,4 1,9 0 22,1 34,1 45,3 1,1 4,3 16,7 8,7 0,4 0 10,5 31,5 0 7,9 6,8 2 1,5 0,8 <1 0,4 0,4 0 1,4 0,7 <1 0 0 0 0 0 0 2,3 0 0 0 0 0 34 8,3 6,4 5,3 0 0,4 0 0 0 35,9 7,6 37,7 5,1 0 1,4 0,4 0 0,7 30,9 21,9 16,2 14,7 12,8 5,7 2,6 1,5 1,5 1,1 0,4 0 0 0,4 0 0 0 0 16,7 23,9 12 17,4 24,3 4 1,8 2,2 1,1 1,1 2,5 0 0 0,4 0 0 0 0 2,6 0 0 3,1 1,1 0 4,9 2,6 0 0,4 0 0 15,9 4,7 1,1 1,1 0 0 1,9 1,9 0,4 1,1 0 0,8 3,3 13,8 0 10,1 0,4 2,5 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 17 de 67 18 Effet indésirable Immunologiques Réaction allergique/hypersensibilité Dermatologiques Éruption cutanée/desquamation Prurit Érythème multiforme Incidence en fonction des grades CTC (%) Pemetrexed disodique Docétaxel (N = 265) (N = 276) Tous les Grade 3 Grade 4 Tous les Grade 3 grades (%) (%) grades (%) (%) (%) 1,1 0 0 2,2 1,1 Grade 4 (%) 0 14 0 0 6,2 0 0 6,8 0,4 0 1,8 0 0 1,1 0 0 2,5 0 0 * Prière de se reporter aux critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) pour les valeurs de laboratoire correspondant à chaque grade de toxicité (version 2.0). ** Selon les critères de toxicité courants (CTC) du National Cancer Institute (NCI) (version 2.0), les cas d’alopécie doivent être signalés comme des effets de grade 1 ou 2. a p < 0,001 pour les toxicités de grades 3/4. b p = 0,028 pour les toxicités de grades 3/4. En ce qui concerne l’incidence des effets toxiques de grade 3 ou 4 (grades CTC) sur les paramètres biologiques, une différence significative sur le plan statistique a été observée entre le groupe traité par pemetrexed disodique et le groupe recevant du docétaxel (12,8 % par rapport à 46,4 %; p < 0,001). Ceci était dû en grande partie à un taux significativement plus élevé de neutropénie dans le groupe docétaxel. Le pourcentage de patients hospitalisés à cause d’un effet indésirable, quel qu’il soit, était significativement plus faible dans le groupe pemetrexed disodique que dans le groupe docétaxel (31,7 % par rapport à 40,6 %; p = 0,032), en particulier pour la neutropénie fébrile liée au médicament (1,5 % par rapport à 13,4 %; p < 0,001). Cependant, le nombre total de jours d’hospitalisation, toutes causes confondues (c.-à-d. pour l’administration du médicament, en raison d’effets indésirables, pour la réalisation des tests du protocole ou pour des raisons sociales), était plus élevé dans le groupe Pemetrexed disodique que dans le groupe docétaxel (1 722 par rapport à 1 410 jours). Les effets toxiques (CTC) liés au médicament cliniquement significatifs survenus chez < 1 % (rares) despatients assignés de manière aléatoire au pemetrexed comprenaient des arythmies supraventriculaires. Les effets toxiques liés au médicament cliniquement significatifs de grade 3 et 4 sur les paramètres biologiques étaient similaires entre les résultats de l’ensemble des trois études de phase 2 portant sur le pemetrexed en monothérapie (n = 164, patients ayant reçu des suppléments vitaminiques) et de l’étude de phase 3 portant sur le pemetrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l’exception de la neutropenia (12,8 % par rapport à 5,3 %, respectivement) et de l’élévation de l’alanine aminotransférase (15,2 % par rapport à 1,9 %, respectivement). Ces différences étaient probablement dues aux différences existantes au sein de la population de patients puisque les études de phase 2 comprenaient des patients atteints de cancer du sein n’ayant jamais reçu de chimiothérapie et des patients lourdement prétraités avec des métastases hépatiques préexistantes ou des résultats anormaux des tests de la function hépatique. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 18 de 67 19 Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes entre les différents sous-groupes histologiques pour ce qui est du profil d’innocuité d’ pemetrexed disodique. Effets indésirables du médicament signalés au cours du programme de pharmacovigilance Gastro-intestinaux – De rares cas de colite ont été signalés chez des patients traités par pemetrexed disodique. Troubles généraux et réactions au point d’administration – De rares cas d’oedème ont été signals chez des patients traités par Pemetrexed disodique. Hépatobiliaires – De très rares cas d’insuffisance hépatobiliaire ayant parfois entraîné la mort ont été signalés. Immunitaires – De rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez des patients traités par Pemetrexed disodique. Blessures, empoisonnement et complications dues aux interventions – De rares cas de reactivation d’une zone irradiée ont été signalés chez des patients ayant déjà reçu une radiothérapie. Des cas d’ischémie périphérique entraînant une nécrose des extrémités ont été signalés. Rénaux – De rares cas graves d’insuffisance rénale aiguë ont été signalés. Respiratoires – De rares cas de pneumonie interstitielle ont été signalés chez des patients traités par Pemetrexed disodique. Peau – De rares cas de troubles bulleux, ayant parfois entraîné la mort, ont été signalés notamment le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Interactions médicament-médicament Le pemetrexed est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est sécrété activement par le OAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La coadministration de médicaments néphrotoxiques pourrait retarder la clairance du pemetrexed. L’emploi concomitant de substances également éliminées par sécrétion tubulaire (p. ex. probénécide) peut en principe ralentir la clairance du pemetrexed. AINS Patients ayant une fonction rénale normale : L’ibuprofène (400 mg quatre fois par jour), ainsi que les autres AINS, peut être administré avec pemetrexed disodique aux patients qui ont une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min) bien qu’il puisse réduire la clairance du pemetrexed. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 19 de 67 20 Patients atteints d’une insuffisance rénale légère ou modérée : La prudence s’impose lorsqu’un AINS est administré concomitamment avec pemetrexed disodique à des patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 45 et 79 mL/min). Les essais cliniques indiquent une réduction de la clairance du pemetrexed après coadministration d’ibuprofène. Il est recommandé que les patients qui ont une insuffisance rénale légère ou modérée doivent éviter de prendre des AINS à demi-vie d’élimination courte au moins 2 jours avant, le jour même et au moins 2 jours après l’administration d’ pemetrexed disodique. Faute de données concernant les interactions possibles entre le pemetrexed et les AINS dotés d’une demi-vie plus longue, les patients devront s’abstenir de prendre des AINS pendant au moins 5 jours avant, le jour même et au moins 2 jours après l’administration d’ pemetrexed disodique. Si le patient doit absolument prendre un AINS, il faudra le suivre de près pour déceler tout signe d’effets toxiques, surtout de myélosuppression, de toxicités rénale et gastro-intestinale. Acide acétylsalicylique: L’acide acétylsalicylique (AAS) ne modifie pas la pharmacocinétique du pemetrexed s’il est pris à des doses faibles à modérées (325 mg par voie orale toutes les 6 heures). Produits de chimiothérapie: La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas influencée par l’administration concomitante de cisplatine ou de carboplatine. De même, le pemetrexed n’influe pas sur les paramètres pharmacocinétiques du platine total. Vitamines: Les suppléments d’acide folique par voie orale et de vitamine B12 par voie intramusculaire ne modifient pas la pharmacocinétique du pemetrexed. Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450: Le pemetrexed est peu métabolisé dans le foie. D’après les résultats des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains, le pemetrexed ne devrait pas inhiber de façon cliniquement significative la clairance des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2. Aucune étude visant à déterminer l’effet inducteur possible du pemetrexed sur les isoenzymes du CYP450 n’a été effectuée, car pemetrexed disodique utilisé à la posologie recommandée (une fois tous les 21 jours) ne devrait pas occasionner une induction enzymatique significative. Vaccins: L’administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir CONTRE-INDICATIONS). L’administration concomitante de vaccins vivants atténués (autre que le vaccin contre la fièvre jaune qui est contre-indiqué) n’est pas recommandée en raison du risque de maladie systémique, possiblement mortelle. Le risque est encore plus grand chez les sujets immunodéprimés par une maladie sous-jacente. Il y a lieu d’utiliser un vaccin inactivé s’il existe (par ex., poliomyélite). Interactions médicament-aliments Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 20 de 67 21 Interactions médicament-herbes médicinales Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies. Interactions avec les examens de laboratoire Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Considérations posologiques PEMETREXED (pemetrexed disodique) est réservé à l’administration par perfusion intraveineuse. La perfusion doit se faire sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des agents antinéoplasiques. Posologie recommandée et ajustement posologique Mésothéliome pleural malin (MPM) En association avec le cisplatine : La dose recommandée d’ PEMETREXED est de 500 mg/m2 par perfusion intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 par perfusion de 2 heures débutant environ 30 minutes après l’administration d’ PEMETREXED. Une hydratation appropriée doit être assurée avant et après l’administration du cisplatine.Dans les essais cliniques, le nombre médian de cycles était de 6 (fourchette de 1 à 12 cycles). La section ESSAIS CLINIQUES de la partie II contient plus de renseignements. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) En association avec le cisplatine : La dose recommandée d’ PEMETREXED est de 500 mg/m2 par perfusion intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 par perfusion de 2 heures débutant environ 30 minutes après l’administration d’ PEMETREXED. Une hydratation appropriée doit être assurée avant et après l’administration du cisplatine. Dans les essais cliniques, le traitement a été administré pendant un total de 6 cycles maximum, et le nombre médian de cycles était de 5 (fourchette de 1 à 7 cycles). Voir la section ESSAIS CLINIQUES de la partie II pour plus de renseignements. Utilisation en monothérapie : La dose recommandée d’ PEMETREXED est de 500 mg/m2 administrée par perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à l’évolution de la maladie, pour le traitement d’entretien et de deuxième intention. Le nombre médian de cycles était de 5 (fourchette de 1 à 55 cycles) pour le traitement d’entretien et de 4 (fourchette de 1 à 20 cycles) pour le traitement de deuxième intention. Prémédication pour toutes les indications: Corticostéroïde : Une éruption cutanée a été signalée chez les patients qui n’avaient pas été prétraités par un corticostéroïde. La prémédication par la dexaméthasone (ou un produit équivalent) réduit l’incidence et la sévérité des réactions cutanées. Dans les essais cliniques, on a fait prendre aux patients 4 mg de dexaméthasone par voie orale deux fois par jour la veille, le jour même et le lendemain de l’administration d’ PEMETREXED. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 21 de 67 22 Supplément vitaminique : Afin de réduire le risque de toxicité, on demande aux patients traités par PEMETREXED de prendre une préparation à faible dose d’acide folique ou une préparation de multivitamins contenant de l’acide folique tous les jours (voir tableau 7). Les patients devront prendre 400 µg/jour d’acide folique pendant au moins 5 des 7 jours précédant la première dose d’ PEMETREXED, pendant toute la durée du traitement et pendant les 21 jours qui suivent la dernière dose d’ PEMETREXED. Ils recevront également une (1) injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 µg) au cours de la semaine précédant la première dose d’ PEMETREXED et tous les 3 cycles par la suite. Les injections subséquentes de vitamine B12 pourront se faire le même jour que les injections d’ PEMETREXED. Dans les essais cliniques, la dose d’acide folique était de 350 à 1000 µg et la dose de vitamine B12 de 1 000 µg. La dose d’acide folique le plus souvent utilisée dans les essais cliniques était de 400 µg (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Tableau 7: Supplément vitaminique Produit Acide folique Vitamine B12 Dose et voie d’administration 350 à 600 g par jour par voie orale (une dose limite de 1000 g est permise, mais la dose usuelle est de 400 g) 1000 g par injection intramusculaire Calendrier Commencer une semaine avant la chimiothérapie par PEMETREXED (prendre pendant au moins 5 des 7 jours avant le début de la chimiothérapie par PEMETREXED) et poursuivre tous les jours jusqu’à 3 semaines après la dernière dose d’ PEMETREXED Beginning at least 1 week prior to the first dose of PEMETREXED and continuing every 9 weeks from the previous dose until 3 weeks after the last dose of PEMETREXED. Surveillance et examens de laboratoire et réductions posologiques recommandées: Surveillance : Des hémogrammes incluant des numérations plaquettaires ainsi que des analyses de chimie sanguine doivent être effectués chez tout patient recevant PEMETREXED. On surveillera le nadir et la récupération aux jours 8 et 15 de chaque cycle. Un nouveau cycle de chimiothérapie ne sera entrepris que si le NAN est ≥ 1 500 cellules/mm3, la numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 et la clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min. On procédera à des analyses périodiques de la chimie sanguine pour évaluer les fonctions rénales et hépatiques. Réductions posologiques généralement recommandées : Au début d’un cycle, les doses seront ajustées en fonction des numérations globulaires minimales ou de la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement pourra être différé pour permettre suffisamment de temps pour la récupération. Après récupération, on répétera le traitement conformément aux lignes directrices des tableaux 8 à 10 qui conviennent à l’emploi d’ PEMETREXED en monothérapie ou en association avec le cisplatine. Advenant tout effet toxique de grades 3 ou 4 après 2 réductions de dose, le traitement par PEMETREXED doit être interrompu. Toxicité hématologique : Advenant des effets hématotoxiques, on ajustera la dose recommandée d’PEMETREXED et du cisplatine conformément aux lignes directrices décrites dans le tableau 8. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 22 de 67 23 Tableau 8 : Réduction des doses d’PEMETREXED en monothérapie ou en association avec du cisplatine – Toxicités hématologiques Nadir de neutrophiles < 500/mm3 et nadir de plaquettes 50 000/mm3 75 % de la dose d’ PEMETREXED et de la dose de cisplatine utilisées au cycle précédent Nadir de plaquettes < 50 000/mm3 sans saignements peu importe le nadir des neutrophiles Nadir de plaquettes < 50 000/mm3 avec saignementsa peu importe le nadir des neutrophiles 75 % de la dose d’ PEMETREXED et de la dose de cisplatine utilisées au cycle précédent 50 % de la dose d’ PEMETREXED et de la dose de cisplatine utilisées au cycle précédent Correspond à la définition d’un saignement de grade ≥ 2 selon la version 2.0 des critères de toxicité courants (NCI 1998). Toxicités non hématologiques : En cas d’effets toxiques non hématologiques (neurotoxicité exclue) de grade 3 ou plus, le traitement par PEMETREXED devrait être suspendu jusqu’à ce que la valeur soit inférieure ou égale à la valeur préthérapeutique. Le traitement sera repris conformément aux lignes directrices du tableau 9. Tableau 9: Réduction des doses d’ PEMETREXED en monothérapie ou en association avec du cisplatine – Toxicités non hématologiquesa, b Mucite de grades 3 ou 4 Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quell que soit le grade) ou diarrhée de grades 3 ou 4 Toute toxicité de grades 3 ou 4 sauf mucite a b Dose d’ PEMETREXED Dose de cisplatine (mg/m2) (mg/m2) 50 % de la dose précédente 75 % de la dose précédente 100 % de la dose précédente 75 % de la dose Précédente 75 % de la dose précédente 75 % de la dose précédente Critères de toxicité courants (CTC) du NCI Voir le tableau 10 ci-dessous pour les lignes directrices sur la neurotoxicité. Neurotoxicité : Les ajustements recommandés des doses d’PEMETREXED et de cisplatine en cas de neurotoxicité sont indiqués au tableau 10. Advenant une neurotoxicité de grades 3 ou 4, le traitement devra être suspendu immédiatement. Tableau 10: Réduction des doses d’ PEMETREXED en monothérapie ou en association avec du cisplatine – Neurotoxicité Grade CTC 0-1 2 Dose d’ PEMETREXED Dose de cisplatine (mg/m2) (mg/m2) 100 % de la dose précédente 100 % de la dose précédente 100 % de la dose précédente 50 % de la dose précédente Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 23 de 67 24 Populations et situations particulières Gériatrie : Dans les essais cliniques, aucune réduction de la dose autre que celle recommandée pour tous les patients ne s’appliquait spécifiquement à la population gériatrique. Toutefois, dans l’étude comparant le traitement de première intention par pemetrexed disodique -cisplatine au traitement par gemcitabine-cisplatine chez les patients atteints de CPNPC, les patients âgés de 65 ans et plus ont généralement présenté plus de toxicités (p. ex., neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, nausées, insuffisance rénale) que les patients âgés de moins de 65 ans, peu importe le groupe de traitement. Dans l’essai sur le traitement d’entretien du CPNP, la myélosuppression et les effets indésirables rénaux ont été plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus. Étant donné que la fonction rénale décline avec l’âge et qu’une diminution de la fonction rénale réduit la clairance d’ pemetrexed disodique, les patients plus âgés devraient être suivis de près pour déceler tout signe d’effets toxiques. Pédiatrie : pemetrexed disodique n’est pas recommandé chez les enfants puisque son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez cette population. Insuffisants rénaux : Au cours des essais cliniques, il n’a pas été nécessaire de faire des ajustements posologiques autres que ceux recommandés pour tous les patients pour les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 45 mL/min. Le nombre insuffisant de patients traités qui avaient une clairance de la créatinine au-dessous de 45 mL/min ne permet pas de formuler des recommandations pour ce groupe. Par conséquent, pemetrexed disodique ne devrait pas être administré aux patients qui ont une clairance de la créatinine < 45 mL/min, déterminée par la formule standard de Cockcroft et Gault (ci-dessous) ou la mesure de la filtration glomérulaire d’après la clairance plasmatique du pentétate (DPTA) marqué au 99Tc : [140 - âge] (années)] x poids (kg) = mL/seca Hommes Femmes a 50 x créatininémie (mol/L) Valeur calculée de la clairance de la créatinine pour les hommes x 0,85 Pour convertir en mL/min, multiplier la valeur en mL/sec par 60. Il faut être vigilant si pemetrexed disodique est administré à un patient qui prend des AINS et dont la clairance de la créatinine est inférieure à 80 mL/min (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Insuffisants hépatiques : pemetrexed disodique subit un métabolisme hépatique négligeable. Les ajustements posologiques à apporter en fonction de l’insuffisance hépatique manifestée durant le traitement par le pemetrexed sont indiqués au tableau 9 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hépatique/biliaire et Populations particulières, Insuffisants hépatiques). Dose oubliée Le patient devra communiquer avec son médecin s’il a manqué une séance de chimiothérapie pour recevoir des instructions concernant la prise d’acide folique et de vitamine B12 par voie intramusculaire (voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Administration Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 24 de 67 25 PEMETREXED (pemetrexed disodique) est destiné exclusivement à l’administration par perfusion intraveineuse. PRÉCAUTIONS LORS DE LA PRÉPARATION ET DE L’ADMINISTRATION: À l’instar d’autres agents antinéoplasiques potentiellement toxiques, les solutions pour perfusion d’ PEMETREXED doivent être manipulées et préparées avec soin. Il est recommandé de porter des gants. En cas de contact avec la peau, laver immédiatement et soigneusement la peau à l’eau savonneuse. Si les muqueuses sont touchées, rincer à grande eau. Plusieurs guides sur la manipulation et l’élimination des anticancéreux ont été publiés (voir PARTIE II: BIBLIOGRAPHIE). Il n’y a pas unanimité quant à la nécessité ou à la pertinence d’appliquer toutes les mesures mentionnées. PEMETREXED n’est pas un vésicant. Il n’existe pas d’antidote pour neutraliser les effets d’une extravasation d’PEMETREXED. Quelques cas seulement d’extravasation ont été signalés jusqu’à présent et aucun n’a été jugé sérieux par le chercheur. Advenant une extravasation d’ PEMETREXED, prendre les mesures locales standards qui s’appliquent aux autres agents non vésicants. Reconstitution: Volume de la fiole 10 mL (100 mg de pemetrexed)) 50 mL (500 mg de pemetrexed) Volume de diluant nécessaire par fiole 4,2 mL de NaCl injectable à 0,9 % 20 mL de NaCl injectable à 0,9 % Volume approximatif du mélange obtenu Concentration nominale par mL Environ 4,2 mL 25 mg/mL Environ 20 mL 25 mg/mL Le volume approprié de solution reconstituée d’ PEMETREXED doit être dilué jusqu’à un volume total de 100 mL avec une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) et administré par perfusion intraveineuse sur une période de 10 minutes. PRÉPARATION EN VUE DE LA PERFUSION INTRAVEINEUSE : 1. 2. 3. Utiliser une technique aseptique durant la reconstitution et la dilution d’ PEMETREXED pour administration par perfusion intraveineuse. Calculer la dose et le nombre de fioles d’ PEMETREXED nécessaires. Chaque fiole contient 100 mg ou 500 mg de pemetrexed. Les fioles renferment en fait un peu plus d’ PEMETREXED; ce qui permet d’administrer la quantité indiquée sur l’étiquette. Reconstituer les fioles de 100 mg avec 4,2 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) pour obtenir une solution de 25 mg/mL de pemetrexed. Reconstituer les fioles de 500 mg avec 20 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) pour obtenir une solution de 25 mg/mL de pemetrexed. Agiter doucement la fiole dans un mouvement circulaire jusqu’à dissolution complète de la poudre. La solution obtenue est claire, mais sa couleur varie de transparente à jaune ou jaune-vert sans affecter la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,6 et 7,8. IL FAUT DILUER DAVANTAGE LA SOLUTION. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 25 de 67 26 4. 5. 6. Comme pour tout produit destiné à un usage parentéral, il faut examiner visuellement les solutions reconstituées et diluées pour s’assurer de la limpidité du produit et déceler toute particule ou précipité, toute coloration anormale et toute fuite avant l’administration. La solution ne sera pas utilisée si elle est trouble, si elle contient des particules ou un précipité, si elle a une couleur anormale ou si on observe une fuite. Jeter toute portion inutilisée. Le volume approprié de solution reconstituée d’ PEMETREXED doit être dilué davantage avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation) jusqu’à obtention d’un volume de 100 mL et doit être administré par perfusion intraveineuse sur 10 minutes. Étant donné qu’ PEMETREXED et que ses diluants recommandés ne contiennent aucun agent de conservation antimicrobien, les solutions reconstituées et diluées d’ PEMETREXED doivent être utilisées immédiatement. La stabilité physico-chimique des solutions reconstituées et diluées d’ PEMETREXED a été démontrée jusqu’à 24 heures après la reconstitution du contenu de la fiole originale, si la solution est conservée au réfrigérateur à une température entre 2° et 8 °C. Jeter toute portion inutilisée. La seule solution recommandée pour la reconstitution et la dilution précédant la perfusion intraveineuse est le chlorure de sodium injectable à 0,9 % (sans agent de conservation), USP. PEMETREXED est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y compris le solute de Ringer au lactate, USP et la solution de Ringer, USP; ces solutions sont à éviter. La coadministration d’ PEMETREXED et d’autres médicaments et diluants n’a pas été évaluée et n’est donc pas recommandée. SURDOSAGE Peu de cas de surdosage par pemetrexed disodique ont été rapportés. Les toxicities signalées incluaient neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite et éruption cutanée. Les complications anticipées du surdosage comprennent la myélosuppression et ses manifestations (neutropénie, thrombocytopénie et anémie). On peut également observer une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et une mucite. Il n’y a pas d’antidote connu du surdosage par PEMETREXED. Advenant un surdosage, le médecin traitant prendra les mesures de soutien jugées nécessaires. On ignore si le pemetrexed est dialysable. Dans le cadre des essais cliniques, l’administration de leucovorine était autorisée en présence d’une leucopénie de grade 4 (CTC) durant ≥ 3 jours et d’une neutropénie de grade 4 durant ≥ 3 jours; la leucovorine était administrée d’emblée en cas de thrombocytopénie de grade 4 (CTC), d’hémorragie associée à une thrombocytopénie de grade 3 ou de mucite de grade 3 ou 4. Voici le schéma posologique de leucovorine recommandé : une dose de 100 mg/m2 par voie intraveineuse, suivie de 50 mg/m2 par voie intraveineuse à intervalles de 6 heures pendant 8 jours. Pour connaître le traitement d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région. MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d’action Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 26 de 67 27 PEMETREXED (pemetrexed disodique) est un antinéoplasique de la classe des antagonistes des folates qui agit en entravant les processus métaboliques clés tributaires des folates essentiels à la replication cellulaire. Pharmacodynamie Le pemetrexed est un antifolique renfermant le noyau de structure nouvelle pyrrolopyrimidinique qui exerce son activité antinéoplasique en entravant les processus métaboliques clés tributaires des folates essentiels à la réplication cellulaire. Les études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un antifolate multicible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), enzymes dépendantes des folates qui sont essentielles à la biosynthèse de novo de nucleotides contenant la thymidine ou une base purique. Le pemetrexed pénètre dans les cellules par l’intermédiaire du transporteur des folates réduits et d’une protéine de fixation des folates transmembranaire. Une fois dans la cellule, il est transformé rapidement et efficacement en polyglutamate par la folylpolyglutamate-synthétase. Les dérivés polyglutamylés sont retenus dans les cellules et constituent des inhibiteurs encore plus puissants des enzymes TS et GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration dépendant qui se produit dans les cellules tumorales, et à un degré moindre, dans les tissus sains. Les métabolites polyglutamylés ont une demi-vie intracellulaire plus longue, ce qui prolonge l’action du médicament dans les cellules malignes. Des données indiquent qu’il y a corrélation entre une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) et une diminution de la sensibilité au pemetrexed dans les lignées cellulaires résistantes aux antifolates. Les résultats d’une récente étude menée sur des échantillons prélevés chez des patients atteints d’un CPNPC n’ayant jamais reçu de chimiothérapie ont démontré que l’expression de la TS était moins forte dans les échantillons des patients atteints d’un adénocarcinome par comparaison à ceux des patients atteints d’un carcinome épidermoïde. Bien que ces données suggèrent que le pemetrexed soit possiblement plus efficace chez les patients atteints d’un adénocarcinome que chez ceux qui ont un carcinome épidermoïde, cette hypothèse doit être confirmée par d’autres études évaluant la valeur prédictive et pronostique de l’expression de la TS chez les patients atteints de CPNPC. Pharmacocinétique La pharmacocinétique du pemetrexed administré en monothérapie à raison de 0,2 à 838 mg/m2 par perfusion pendant 10 minutes a été évaluée chez 426 personnes porteuses de diverses formes detumeurs solides. Absorption: Le degré d’exposition de l’organisme au pemetrexed (ASC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique du pemetrexed est constante au cours des cycles répétés de chimiothérapie. Distribution: Le volume de distribution à l’état d’équilibre du pemetrexed est de 16,1 litres. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est lié aux protéines plasmatiques à environ 81 %. Le taux de liaison aux protéines n’est pas influencé par une dysfonction rénale. Métabolisme: Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 27 de 67 28 La métabolisation du pemetrexed est négligeable. Élimination: Le pemetrexed est éliminé essentiellement par les reins, 70 à 90 % de la dose administrée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine au bout de 24 heures. La clairance totale du pemetrexed est de 91,8 mL/min et la demi-vie d’élimination plasmatique est de 3,5 heures chez les sujets qui ont une fonction rénale normale (ClCr 90 mL/min [calculée par la formule standard de Cockcroft et Gault ou la mesure de la filtration glomérulaire d’après la clairance plasmatique du pantétate marqué au 99Tc]). La variabilité interpatients de la clairance est modérée (19,3 %). Des analyses pharmacodynamiques de population ont permis de caractériser le nombre absolu de neutrophiles après l’administration du pemetrexed seul à des patients ne recevant pas de supplement d’acide folique et de vitamine B12. La gravité de l’hématotoxicité, déterminée par la profondeur du nadir des neutrophiles, est inversement proportionnelle à l’exposition systémique à pemetrexed disodique. On a également observé que le nadir de neutrophiles était plus bas chez les patients ayant des concentrations élevées de cystathionine ou d’homocystéine avant le début du traitement. Un supplément d’acide folique et de vitamine B12 permet de réduire les concentrations de ces substances. Il n’y a pas d’effet cumulatif de l’exposition au pemetrexed sur le nadir de neutrophils au cours de cycles de traitement multiples. Le nadir de neutrophiles a été observé 8 à 9,6 jours après l’administration du pemetrexed pour des ASC de 38,3 à 316,8 μg·h/mL. Le nombre absolu de neutrophiles était revenu à la valeur préthérapeutique 4,2 à 7,5 jours après le nadir pour la même gamme d’expositions. Populations et situations particulières On a étudié les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed chez des populations particulières dans le cadre d’études contrôlées et d’études non contrôlées regroupant quelque 400 sujets. Pédiatrie: L’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique chez les enfants n’ont pas été établies. Gériatrie: On n’a relevé aucun effet de l’âge sur la pharmacocinétique du pemetrexed de 26 à 80 ans. Sexe: La pharmacocinétique du pemetrexed n’est pas influencée par le sexe. Race: La pharmacocinétique du pemetrexed était similaire chez les sujets de race blanche et les sujets de race noire. On ne possède pas suffisamment de données pour comparer les paramètres pharmacocinétiques dans le cas des autres groupes ethniques. Insuffisance hépatique: Les taux élevés d’AST (SGOT), d’ALT (SGPT) et de bilirubine totale n’ont pas influencé la pharmacocinétique du pemetrexed. Toutefois, on n’a pas effectué d’études chez les sujets Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 28 de 67 29 présentant une insuffisance PRÉCAUTIONS). hépatique (voir la section MISES EN GARDE ET Insuffisance rénale: Les analyses pharmacocinétiques sur le pemetrexed ont inclus 127 insuffisants rénaux. La clairance plasmatique du pemetrexed en présence de cisplatine diminue en fonction du degré de dysfonction rénale, avec augmentation correspondante de l’exposition systémique. Des valeurs de la ClCr de 45, 50 et 80 mL/min ont été associées à des augmentations respectives de l’exposition systémique totale au pemetrexed (ASC) de 65, 54 et 13 %, par rapport à une valeur de 100 mL/min (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). CONSERVATION ET STABILITÉ PEMETREXED doivent être conservés à 15 à 30°C. La stabilité chimique et physique des solutions reconstituées et de perfusion d’PEMETREXED a été démontrée jusqu’à 24 heures après la reconstitution du contenu de la fiole originale, si la solution est conservée au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C. Lorsqu’elles sont préparées conformément aux instructions, les solutions reconstituées et diluées d’PEMETREXED ne contiennent pas d’agent de conservation antimicrobien et doivent être utilisées immédiatement. Jeter toute portion inutilisée. PEMETREXED n’est pas sensible à la lumière. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION Voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION. FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Présentation: PEMETREXED (pemetrexed disodique pour injection) est offert en fioles stériles unidoses contenant 100 mg ou 500 mg de pemetrexed sous forme de poudre lyophilisée. La poudre est blanche à jaune pâle ou jaune-vert. Composition: PEMETREXED, pemetrexed pour injection, est offert en fiole de verre stérile unidose sous forme de poudre lyophilisée. Chaque fiole de 10 mL contient du pemetrexed disodique équivalant à 100 mg de pemetrexed et 106 mg de mannitol. Chaque fiole de 50 mL contient du pemetrexed disodique équivalant à 500 mg de pemetrexed et 500 mg de mannitol. De l’acide phosphorique ou de l’hydroxyde de sodium, ou les deux, ont pu être ajoutés pour ajuster le pH. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 29 de 67 30 PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance médicamenteuse Nom propre: Pemetrexed disodium as Pemetrexed Disodium Hemipentahydrate Nom chimique: N-[(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3,d] pyrimidin-5yl) ethyl] benzoyl]-L-Glutamic acid disodium 2.5 hydrate Formule moléculaire et masse moléculaire: C20H19N5 Na2O6.2.5H2O (Pemetrexed Disodium Hemipentahydrate: 516.42 g.mol-1 Formule développée: H N H2 N H N N O NH O COONa COONa .2.5 H2O Propriétés physico-chimiques: Description: Blanc à la poudre cristalline blanc cassé Solubilité du pemetrexed disodique: Librement soluble dans l'eau pH (solution aqueuse à 1 %): 7,0 pKa: 3,98 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 30 de 67 31 ESSAIS CLINIQUES Mésothéliome pleural malin: Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport au cisplatine seul On a évalué l’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique en association avec le cisplatine chez des sujets porteurs d’un mésothéliome pleural malin (MPM) n’ayant jamais reçu de chimiothérapie. Données démographiques et plan de l’étude Tableau 11: Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ Pemetrexed disodique dans le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM) No de l’étude H3EMCJMCH Plan de l’étude Posologie, voie d’administration et durée Nombre de sujets et sexe (N = nombre) Âge médian (plage d’âge) Étude internationale multicentrique randomisée, à simple insu, avec groupes parallèles Pemetrexed disodique 500 mg/m2 par injection intraveineuse Sujets inscrits : 456 Sujets traités : 448 pemetrexed disodique cisplatine : 226 (hommes : 184; femmes : 42) Cisplatine : 222 (hommes : 181; femmes : 41) Sujets ayant reçu le plein supplément vitaminique : 331 pemetrexed disodique cisplatine : 168 Cisplatine : 163 Pemetrexed disodique -cisplatine Âge médian : 61 ans Plage d’âge : 29-85 ans Cisplatine 75 mg/m2 par injection intraveineuse Durée du traitement: 6 cycles de chimiothérapie de 21 jours Cisplatine Âge médian : 60 ans Plage d’âge : 19-84 ans Sujets n’ayant pas reçu de supplément vitaminique (supplément partiel + aucun supplément) : 117 pemetrexed disodique cisplatine : 58 Cisplatine : 59 Essai randomisé Une étude multicentrique, randomisée, à simple insu de phase 3 menée auprès de 448 sujets porteurs d’un MPM n’ayant jamais subi de chimiothérapie a comparé la médiane de survie obtenue avec l’association pemetrexed disodique -cisplatine et celle avec le cisplatine seul. Pemetrexed disodique (n = 226) a été administer par injection intraveineuse de 500 mg/m 2 durant 10 minutes et le cisplatine (n = 222) a été administer par injection intraveineuse de 75 mg/m2 sur une période de 2 heures débutant 30 minutes environ après la fin de la perfusion d’ Pemetrexed disodique, les deux au jour 1 d’un cycle de 21 jours. Des supplements d’acide folique et de vitamine B12 ont été ajoutés aux deux protocoles pour réduire la leucopénie et les effets toxiques gastro-intestinaux observés chez les 117 premiers patients traités. Tous les Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 31 de 67 32 patients ont reçu de la dexaméthasone en prophylaxie pour prévenir ou réduire les effets toxiques cutanés. Les paramètres démographiques sont résumés au tableau 12. Tableau 12 : Résumé des caractéristiques des patients Sujets randomisés et traités Paramètre démographique Pemetrexed disodique- Cisplatin (n=226) Cisplatin (n=222) Âge (ans) Âge médian 61 (29-85) 60 (19-84) (plage d’âge) Sexe (%) Hommes 184 (81,4) 181 (81,5) Femmes 42 (18,6) 41 (18,5) Origine (%) Caucasienne 204 (90,3) 206 (92,8) Hispanique 11 (4,9) 12 (5,4) Asiatique 10 (4,4) 4 (1,9) Africaine 1 (0,4) 0 Stade de la tumeur au moment de l’admission (%) I 16 (7,1) 14 (6,3) II 35 (15,6) 33 (15,0) III 73 (32,4) 68 (30,6) IV 101 (44,9) 105 (47,2) Non précisé 1 (0,4) 2 (0,9) Diagnostic/type histologiquea (%) Épithélial 154 (68,1) 152 (68,5) Mixte 37 (16,4) 36 (16,2) Sarcomatoïde 18 (8,0) 25 (11,3) Autre 17 (7,5) 9 (4,1) Indice de Karnofskyb de base (%) 70-80 109 (48,2) 97 (43,7) 90-100 117 (51,8) 125 (56,3) a b Fully Supplemented Patients Pemetrexed disodique Cisplatin Cisplatin (n=163) (n=168) 60 (29-85) 60 (19-82) 136 (81,0) 32 (19,0) 134 (82,2) 29 (17,8) 150 (89,3) 10 (6,0) 7 (4,2) 1 (0,6) 153 (93,9) 7 (4,3) 3 (1,8) 0 15 (8,9) 27 (16,2) 51 (30,5) 74 (44,3) 1 (0,6) 12 (7,4) 27 (16,8) 49 (30,4) 73 (45,3) 2 (1,2) 117 (69,6) 25 (14,9) 14 (8,3) 12 (7,1) 113 (69,3) 25 (15,3) 17 (10,4) 8 (4,9) 83 (49,4) 85 (50,6) 69 (42,3) 94 (57,7) Seulement 67 % des sujets avaient un diagnostic histologique de mésothéliome malin confirmé par un groupe indépendant. Selon l’échelle de Karnofsky. Le tableau 13 résume le nombre de cycles de chimiothérapie complétés par tous les sujets randomisés et traités ayant reçu le plein supplément vitaminique. Les sujets ayant reçu le plein supplément ont suivi un nombre médian de 6 cycles pour le groupe pemetrexed disodique –cisplatine et de 4 cycles pour le groupe cisplatine. Les sujets qui n’ont pas reçu d’acide folique ni de vitamin B12 durant le traitement ont été soumis à 2 cycles (médiane) pour chacun des deux protocoles. Tableau 13 : Résumé des cycles administrés aux patients randomisés et traits Tous les patients* Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Plein supplément Aucun supplément Page 32 de 67 33 Pemetrexed disodique / Cisplatin (n=226) Pemetrexed disodique / Cisplatin (n=168) Pemetrexed disodique / Cisplatin (n= 32) Statistiques sur les Cisplatin Cisplatin Cisplatin cycles (n=222) (n=163) (n= 38) Nombre médian de 6 4 6 4 2 2 cycles complétés (1-12) (1-9) (1-12) (1-9) (1-6) (1-6) Plage d’âge Nombre total de 1066 877 825 650 cycles complétés Cycles à la pleine 1030 874 802 648 dose (96,6%) (99,7%) (97,2%) (99,7%) (%) *Tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (N = 448) Le tableau 14 indique l’intensité des doses administrées. Les sujets des deux groupes ont reçu plus de 90 % de la dose prévue. Tableau 14 : Intensité des doses administrées aux sujets atteints de MPM randomisés et Traits Tous les patients* Pemetrexed disodique Cisplatin /Cisplatin (n=226) (n=222) Pemetrexed Cisplatin Cisplatin disodique Patients ayant reçu le plein supplément Pemetrexed disodique Cisplatin /Cisplatin (n=168) (n=163) Pemetrexed Cisplatin Cisplatin disodique Dose moyenne prévue 166,7 25 25 166,7 25 25 par patient (mg/m2/semaine) Dose moyenne délivrée 153,4 23.2 24,1 154,6 23,4 24,1 par patient 2 (mg/m /semaine) Pourcentage de l’intensité de la dose 92,0% 92,8% 96,4% 92,7% 93,6% 96,4% prévue (dose délivrée/dose prévue) * Tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (N = 448) Résultats de l’étude Les résultats d’efficacité pour tous les sujets randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplement vitaminique ou non, et pour les sujets ayant reçu le plein supplément vitaminique à compter du premier jour de l’étude sont résumés au tableau 15. Dans la population englobant tous les patients traités qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (analyse principale), la médiane de survie était significativement plus longue avec l’association pemetrexed-cisplatine (12,1 mois) qu’avec la monothérapie par le cisplatine (9,3 mois) (Tableau 15; Figure 1). La différence (2,8 mois) était statistiquement significative (p = 0,020). Tableau 15: Efficacité de l’association Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à celle du cisplatine seul chez les sujets randomisés et traités atteints de MPM Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 33 de 67 34 Tous les patients* Critère d’efficacité Pemetrexed disodique /Cisplatin (n=226) Cisplatin (n=222) Patients ayant reçu le plein supplément Pemetrexed Cisplatin disodique /Cisplatin (n=163) (n=168) 13,3 mois 10,0 mois Médiane de survie 12,1 mois 9,3 mois globale (IC à 95 %) (10,0-14,4) (7,8-10,7) (11,4-14,9) (8,4-11,9) Rapport des risques 0,77 0,75 Valeur p (test de Mantel0,02 0,051 Haenzel)** Cas censurés (%) 35,8 28,4 43,5 36,8 * Tous les patients randomisés et traités, qu’ils aient reçu un supplément vitaminique ou non (n = 448) ** La valeur p représente la comparaison entre les groups Figure 1 : Courbes de survie (méthode de Kaplan-Meier) La réponse tumorale objective dans le cas du mésothéliome pleural malin est difficile à évaluer, et il n’existe pas de critères de réponse universels. Toutefois, d’après les critères définis de manière prospective, le taux de réponse objective était plus élevé dans le groupe Pemetrexed disodique cisplatine que dans le groupe cisplatine seul (41,3 % contre 16,7 %; p = 0,001), il en était de même pour le délai d’évolution de la maladie (5,7 contre 3,9 mois) et le délai avant l’échec thérapeutique (4,5 contre 2,7 mois; p = 0,001). Les gains étaient encore plus appréciables en faveur de la bithérapie chez les sujets ayant reçu un supplément vitaminique [taux de réponse objective = 45,5 % contre 19,6 %; délai d’évolution de la maladie = 6,1 contre 3,9 mois (p = 0,008) et délai avant l’échec thérapeutique = 4,7 contre 2,7 mois (p = 0,001)]. La qualité de vie a été évaluée à l’aide de l’échelle LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) mesurant 6 symptômes (anorexie, fatigue, douleur, toux, hémoptysie et dyspnée), de trois échelles abrégées (symptômes de détresse, interférence avec le niveau d’activité et QoL globale) et de la moyenne des Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 34 de 67 35 échelles individuelles (score total LCSS). Les données LCSS devaient être présentes au point de depart et au moins à une évaluation subséquente entre le cycle 1 et le cycle 6 pour être incluses dans l’analyse; ces données étaient disponibles pour 93,8 % des patients sous pemetrexed disodiquecisplatine et 98,1 % des patients sous cisplatine seul. Au cycle 6, on a noté une difference significative en faveur de la chimiothérapie d’association en ce qui concerne la dyspnée, la fatigue, les symptômes de détresse, l’interférence avec le niveau d’activité et le score total LCSS. Les scores relatifs à la douleur se sont améliorés dans le groupe recevant l’association; la différence par rapport à la monothérapie était statistiquement significative pour les cycles 3 à 6 [cycle 3 : la moyenne des moindres carrés (moyenne s’appuyant sur des méthodes de modélisation d’après l’analyse en mesures répétées) était de - 3,51 pour l’association pemetrexed disodique cisplatine et de - 3,27 pour le cisplatine seul (p = 0,005); cycle 6 : la moyenne des moindres carrés était de - 1,23 pour le protocole pemetrexed disodique -cisplatine et de 5,8 pour la monothérapie (p = 0,009)]. Les épreuves fonctionnelles respiratoires ont servi à l’évaluation objective de la fonction pulmonaire. Les mesures de la capacité vitale lente (CVL), de la capacité vitale forcée (CVF) et du volume expiratoire maximal-seconde (VEMS), exprimés en valeur absolue et en pourcentage de la valeur normale prédite, ont été effectuées avant le début du traitement et répétées jusqu’au cycle 6 chez les sujets de chaque groupe. Pour chaque paramètre (CVL, CVF et VEMS), les volumes pulmonaires étaient plus élevés dans le groupe pemetrexed disodique -cisplatine que dans le groupe cisplatine au cycle 6 durant tout le traitement. L’analyse de la variation par rapport à la valeur de départ a donné des résultats semblables. La fonction respiratoire moyenne durant le traitement, exprimée en fonction des trois paramètres, était significativement plus élevée d’un point de vue statistique dans le groupe pemetrexed disodique cisplatine [CVL (p = 0,001), CVF (p = 0,002) et VEMS (p < 0,001)]. Première intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde – Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à gemcitabine-cisplatine Données démographiques et plan de l’étude Tableau 16: Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité de l’association Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à l’association gemcitabine cisplatine dans le traitement du CPNPC No de l’étude H3E-MCJMDB Plan de l’étude Posologie, voie d’administration et durée Étude de phase Pemetrexed disodique à 3, randomisée, 500 mg/m2 plus ouverte, cisplatine à 75 mg/m2 contrôlée sur le J1 d’un cycle de 21 le jours traitement contre initial du gemcitabine à 1 250 CPNPC de mg/m2 stade IIIb/IV le J1 et le J8 plus cisplatine à 75 mg/m2 le J1 d’un Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Nombre de sujets et sexe (N = nombre) Âge médian (plage) Sujets inscrits : 1 833 Sujets randomisés : 1 725 Pemetrexed disodique cisplatine : 862 (hommes : 605; femmes : 257) Gemcitabine-cisplatine : 863 (hommes : 605; femmes : 258) Pemetrexed disodique -cisplatine Âge médian : 61 ans Plage d’âge : 29-83 ans Gemcitabinecisplatine Âge médian : 61 ans Plage d’âge : 26-79 ans Page 35 de 67 36 No de l’étude Plan de l’étude Posologie, voie d’administration et durée cycle de 21 jours Nombre de sujets et sexe (N = nombre) Âge médian (plage) L’approbation d’ pemetrexed disodique en association avec le cisplatine dans le traitement de première intention du CPNPC repose sur un seul essai de non-infériorité. Une étude multicentrique, randomisée de phase 3 a été menée chez 1 725 patients atteints de CPNPC n’ayant jamais reçu de chimiothérapie afin de comparer la survie globale après un traitement associant pemetrexed disodique et le cisplatine (AC) par rapport à un traitement associant la gemcitabine et le cisplatine (GC). Pemetrexed disodique était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m2. Le cisplatine était administré par voie intraveineuse à une dose de 75 mg/m2 après l’administration d’ pemetrexed disodique, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La gemcitabine était administrée à une dose de 1 250 mg/m2 les jours 1 et 8. Le cisplatine était administré par voie intraveineuse à une dose de 75 mg/m2 après l’administration de la gemcitabine, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Les patients des deux groupes de traitement recevaient des suppléments d’acide folique, de vitamin B12 et de dexaméthasone. L’étude visait à démontrer la non-infériorité de la survie avec l’association pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine. Les données démographiques de la population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 17. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient bien équilibrées. Tous les patientsprésentaient un bon indice de performance (ECOG 0 ou 1). Les résultats de l’analyse de la population admissible au protocole (N = 1 666) correspondaient à ceux de l’analyse de la population ITT. Tableau 17 : Résumé des caractéristiques des patients Caractéristiques Âge (ans) Âge médian, ans (plage) Sexe (%) Femmes Pemetrexed disodique plus cisplatine (N=862) Gemcitabine plus Cisplatine (N=863) 61,05 (28,8-83,2) 60,95 (26,4-79,4) 257 (29,8) 258 (29,9) 605 (70,2) 605 (70,1) 18 (2,1) 669 (77,6) 116 (13,5) 27 (3,1) 30 (3,5) 2 (0,2) 18 (2,1) 680 (78,8) 104 (12.1) 23 (2,7) 37 (4,3) 1 (0,1) 629 (73,0) 128 (14,8) 637 (73,8) 122 (14,1) Hommes Ethnicité (%) Africaine Caucasienne Asiatique de l’Est/du Sud-Est Hispanique Asiatique de l’Ouest Autre Tabagisme (%) a Fumeur Non-fumeur Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 36 de 67 37 Caractéristiques Pemetrexed disodique plus cisplatine (N=862) 105 (12,2) Gemcitabine plus Cisplatine (N=863) Inconnu 104 (12,1) Indice de performance (%) b IP ECOG 0 305 (35,4) 307 (35,6) IP ECOG 1 556 (64,5) 554 (64,2) Inconnu 1 (0,1) 2 (0,2) Données diagnostiques Cytologique 289 (33,5) 288 (33,4) Histologique 573 (66,5) 575 (66,6) Stade de la maladie (%) Stade IIIb 205 (23,8) 210 (24,3) Stade IV 657 (76,2) 653 (75,7) Histologie (%) Adénocarcinome 436 (50,6) 411 (47,6) Carcinome épidermoïde 244 (28,3) 229 (26,5) Carcinome à grandes cellules 76 (8,8) 77 (8,9) Inconnue 106 (12,3) 146 (16,9) Abréviations : IP ECOG = indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group; N = nombre total de patients inscrits; n = nombre de patients inscrits dans le groupe. a Les antécédents de tabagisme n’ont pas été notés pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 757 dans le groupe pemetrexed disodique -cisplatine et à N = 759 dans le groupe gemcitabinecisplatine. b L’indice de performance ECOG n’a pas été signalé pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 861 dans le groupe pemetrexed disodique -cisplatine et à N = 861 dans le groupe gemcitabinecisplatine. Le traitement a été administré pendant jusqu’à 6 cycles en tout conformément au protocole. Le nombre médian de cycles était de 5 pour les deux groupes. L’intensité relative de la dose dans le groupe pemetrexed disodique -cisplatine était de 94,8 % de la dose d’ pemetrexed disodique prévue dans le protocole et de 95,0 % de la dose de cisplatine prévue dans le protocole. L’intensité relative de la dose dans le groupe gemcitabine-cisplatine était de 85,8 % de la dose de gemcitabine prévue dans le protocole et de 93,5 % de la dose de cisplatine prévue dans le protocole. Résultats de l’étude Le critère principal de non-infériorité de la survie globale a été atteint dans la population ITT du groupe pemetrexed disodique -cisplatine par rapport au groupe gemcitabine-cisplatine. La durée médiane de survie était de 10,3 mois dans les deux groupes, avec un rapport de risque ajusté de 0,94 (intervalle de confiance à 95 % de 0,84 à 1,05), d’après une marge de non-infériorité de 1,17647. Cette marge provient d’une seule étude (Sandler 2000). La survie sans évolution (SSÉ) et le taux de réponse objective (TRO) étaient semblables dans les deux groupes. Le tableau 18 contient le sommaire des résultats de l’étude pour l’ensemble de la population de l’étude. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 37 de 67 38 Tableau 18 : Efficacité de l’association pemetrexed disodique -cisplatine (AC) par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine (GC) pour le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules – Population ITT Pemetrexed disodique Gemcitabine plus plus Cisplatine Cisplatine (N=862) (N=863) 10,3 mois (9,8-11,2) 10,3 mois (9,6-10,9) 0,94c (0,84-1,05) 0,93c (0,83-1,04) Survie globale médiane (IC à 95 %) Rapport de risque ajusté (RR)a, b (IC à 95 %) Rapport de risque non ajusté (RR)b (IC à 95 %) Valeur p (test de Mantel-Haenzel) 0,209 Survie à 12 mois (IC à 95 %) 43,5% (40,1-46,9) 41,9 % (38,5-45,4) Survie médiane sans évolution (IC à 95 %) 4,8 months (4,6-5,3) 5,1 months (4,6-5,5) Taux de réponse globald (IC à 95 %)) 30,6% (27,3-33,9) 28,2% (25,0-31,4) Abréviations : IC = intervalle de confiance; RR = rapport de risque; ITT = intention de traiter; N = ensemble de la population. a Ajusté en fonction du sexe, du stade de la maladie, du diagnostic et de l’indice de performance. b Un RR inférieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe AC que dans le groupe GC. Inversement, un rapport de risque supérieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe GC que dans le groupe AC. c Non-infériorité statistiquement significative. d Nombre de patients ayant répondu aux critères dans le groupe AC (N = 762) et dans le groupe GC (N = 755). La figure 2 montre la courbe de survie de Kaplan-Meier pour la population ITT. Figure 2: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour l’association Pemetrexed disodique -cisplatine (AC) et l’association gemcitabine-cisplatine (GC) dans le cancer du poumon non à petites cellules – Population ITT Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 38 de 67 39 Des sous-groupes de patients ont été examinés dans des analyses secondaires planifiées dont les résultats sont présentés à la figure 3. Figure 3: Graphique en forêt des rapports de risques ajustés de la survie globale des sousgroupes Pemetrexed disodique -cisplatine contre gemcitabine-cisplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules – Population ITT Les effets de l’association pemetrexed disodique -cisplatine sur la survie étaient semblables, peu importe l’âge, le sexe, l’ethnicité, le tabagisme et l’indice de performance (0 ou 1). Une analyse de sous-groupes prédéterminés des répercussions de l’histologie du CPNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes pour ce qui est de la survie en fonction de l’histologie (voir Tableau 19 ci-dessous). Dans l’analyse du sous-groupe de patients ayant une histologie épidermoïde, la non-infériorité de l’association pemetrexed disodique cisplatine au comparateur n’a pas été démontrée. Il est donc possible qu’il ne soit pas efficace chez les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules à histologie épidermoïde (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). Tableau 19: Survie globale avec l’association Pemetrexed disodique -cisplatine par rapport à l’association gemcitabine-cisplatine dans le cancer du poumon non à petites cellules – Sousgroupes histologiques – Population ITT Sous-groupe histologique Adénocarcinome (N = 847) Carcinome à grandes cellules (N=153) Survie globale médiane en mois (IC à 95 %) Pemetrexed disodique plus Gemcitabine plus cisplatine Cisplatine 12,6 (10,7 – 13,6) N=436 10,9 (10,2 – 11,9) N=411 10,4 (8,6 – 14,1) N=76 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit 6,7 (5,5 – 9,0) N=77 Rapport de risque (RR)a (IC à 95 %) 0,84 b (0,71 – 0,98) 0,68 b (0,48 – 0,97) Page 39 de 67 40 Sous-groupe histologique Carcinome épidermoïde (N=473) Autres (N=252) Survie globale médiane en mois (IC à 95 %) Pemetrexed disodique plus Gemcitabine plus cisplatine Cisplatine 9,4 (8,4 – 10,2) N=244 10,8 (9,5 – 12,1) N=229 Rapport de risque (RR)a (IC à 95 %) 1,22 (0,99 – 1,50) 8.6 N=106 9.2 N=146 1.12 (6.8 - 10.2) (8.1 - 10.6) (0.84 - 1.49) a RR basé sur des analyses non ajustées. Un RR inférieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe AC que dans le groupe GC. Inversement, un rapport de risque supérieur à 1,0 signifie que la survie est meilleure dans le groupe GC que dans le groupe AC. b Valeur p (test de Mantel-Haenzel) < 0,05 non ajustée pour les comparaisons multiples. La figure 4 montre les courbes de survie de Kaplan-Meier pour les sous-groupes histologiques (adénocarcinome et carcinome épidermoïde) dans la population ITT. Figure 4: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour Pemetrexed disodique –cisplatine (AC) contre gemcitabine-cisplatine (GC) dans le cancer du poumon non à petites cellules – Sousgroupes histologiques : Adénocarcinome et carcinome épidermoïde – Population ITT Aucune évaluation formelle de la qualité de vie n’a été menée pendant l’étude. Les patients du groupe pemetrexed disodique-cisplatine ont nécessité moins de transfusions (16,4 % contre 28,9 %), de transfusions de globules rouges (16,1 % contre 27,3 %) et de transfusions de plaquettes (1,8 % contre 4,5 %). Ces patients ont également requis moins d’érythropoïétine/darbopoétine (10,4 % contre 18,1 %), de G-CSF/GM-CSF (3,1 % contre 6,1 %) et de préparations de fer (4,3 % contre 7,0 %). L’incidence des hospitalisations en raison d’un effet indésirable lié au traitement était de 17,9 % dans le groupe pemetrexed disodique-cisplatine et de 16,9 % dans le groupe gemcitabine-cisplatine. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 40 de 67 41 Traitement d’entretien – Cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde monotherapy Données démographiques et plan de l’étude Au cours de 2 essais randomisés et contrôlés, l’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique en monotherapy ont été évaluées pour le traitement d’entretien du CPNPC au stade local avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV), immédiatement après une chimiothérapie de première intention à base de platine. Tableau 20: Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ pemetrexed disodique dans le traitement d’entretien du CPNPC No de l’étude Plan de l’étude H3E-MC-JMEN (JMEN) Étude de phase 3 à double insu, contrôlée par placebo sur le traitement d’entretien par le pemetrexed plus les MSS immédiatement après un traitement d’induction pour un CPNPC de stade IIIb ou IV Étude de phase 3 à double insu, contrôlée par placebo sur le traitement d’entretien comprenant l’inclusion du pemetrexed plus les MSS en traitement d’entretien immédiatement après un traitement d’induction incluant le pemetrexed et le H3E-EW-S124 (PARAMOUNT) Posologie, voie d’administration et durée Pemetrexed disodique à 500 mg/m2 le jour 1 d’un cycle de 21 jours plus les MSS Nombre de sujets et sexe (N = nombre) Sujets inscrits : 741 Sujets randomisés : 663 Pemetrexed disodique : 441 (hommes : 322; femmes :119) Placebo : 222 (hommes : 161; femmes : 61) Pemetrexed disodique à 500 mg/m2 le jour 1 d’un cycle de 21 jours plus les MSS Sujets inscrits : 939 Sujets randomisés : 539 Pemetrexed disodique : 359 (hommes : 201; femmes : 158) Placebo : 180 (hommes : 112; femmes : 68) Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Âge médian (plage) Pemetrexed disodique Âge médian = 60,6 ans Plage d’âge = 25,6-82,6 ans Placebo Âge médian = 60,4 ans Plage d’âge = 35,4 - 78,5 ans Pemetrexed disodique Âge médian = 60,9 ans Plage d’âge = 31,978,7 ans Placebo Âge médian = 62,4 ans Plage d’âge = 34,983,3 ans Page 41 de 67 42 No de l’étude Plan de l’étude Posologie, voie d’administration et durée Nombre de sujets et sexe (N = nombre) Âge médian (plage) cisplatine pour un CPNPC de stade IIIb ou IV Abréviation : MSS = meilleurs soins de soutien JMEN Un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo, randomisé de phase 3 a été mené auprès de 663 patients atteints d’un CPNPC de stade IIIb/IV qui n’avait pas évolué après quatre cycles de chimiothérapie de première intention par un doublet à base de platine (comprenant le cisplatine ou le carboplatine plus la gemcitabine, le paclitaxel ou le docétaxel. Le traitement de première intention par un doublet en association avec pemetrexed disodique n’était pas inclus. Les patients dont le cancer n’a pas évolué ont été répartis selon un rapport 2:1 pour recevoir pemetrexed disodique ou un placebo immédiatement après une chimiothérapie à base de platine. Le principe de minimisation utilisé pour la randomisation ne tenait pas compte de l’histologie. Pemetrexed disodique était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m 2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à l’évolution de la maladie. Les patients des deux groupes de traitement recevaient des suppléments d’acide folique, de vitamine B12 et de dexaméthasone. Cet essai visait à démontrer la prolongation de la survie sans évolution et de la survie globale (SG) avec pemetrexed disodique par rapport au placebo. La survie sans évolution (SSÉ) a été évaluée par un groupe indépendant. Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 21. Les deux groupes étaient bien équilibrés pour ce qui est des caractéristiques de la maladie au départ et des données démographiques. Tableau 21: Résumé des caractéristiques des patients dans l’étude sur le traitement d’entretien du CPNPC – Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas Pemetrexed disodique Caractéristiques des patients Pemetrexed disodique (N=441) Placebo (N=222) Âge (ans) Médiane (plage d’âge) Sexe Hommes/femmes Origine ethnique Caucasienne Sud-Est asiatique Autre Stade au moment de l’admissiona IIIb/IV Histologie (%) CPNPC non épidermoïdeb Adénocarcinome Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit 60,6 (25,6-82,6) 73,0 %/27,0 % 60,4 (35,4-78,5) 72,5 %/27,5 % 279 (63,3 %) 104 (23,6%) 58 (13,2%) 149 (67,1%) 50 (22,5%) 23 (10,4%) 18,0 %/82,0 % 21,2 %/78,8 % 325 (73,7 %) 156 (70,3 %) 222 (50,3%) 106 (47,7%) Page 42 de 67 43 Caractéristiques des patients Carcinome à grandes cellules Autrec Épidermoïde Pemetrexed disodique (N=441) 10 (2,3%) 93 (21,1%) 116 (26,3%) Placebo (N=222) 10 (4,5%) 40 (18,0%) 66 (29,7%) IP ECOGd 0/1 40,1 %/59,9 % 38,3 %/61,7 % Antécédents de tabagismee Fumeur/non-fumeur 74,1%/25,9% 71,5%/28,5% Temps écoulé depuis le début du traitement d’induction jusqu’à la randomisation (mois) Médiane (plage d’âge) 3,25 (1,6-4,8) 3,29 (2,7-5,1) a Le stade au moment de l’admission n’a pas été indiqué pour tous les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à N = 440 pour le groupe pemetrexed disodique et N = 222 pour le groupe placebo. b Comprend les patients ayant un adénocarcinome, un carcinome à grandes cellules ou une autre histologie. c La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules ou de carcinome épidermoïde. d Indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (IP ECOG) n’a pas été signalé pour tous les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à N = 439 pour le groupe pemetrexed disodique et N = 222 pour le groupe placebo. e Les antécédents de tabagisme n’ont pas été notés pour tous les patients randomisés. Les pourcentages correspondent à N = 437 pour le groupe pemetrexed disodique et N = 221 pour le groupe placebo. Les patients ont reçu un nombre médian de 5 cycles d’ pemetrexed disodique et 3,5 cycles de placebo. L’intensité relative de la dose dans le groupe pemetrexed disodique était de 95,7 %. En tout, 213 patients (48,3 %) ont reçu ≥ 6 cycles et 98 patients (22,6 %), ≥ 10 cycles de traitement par pemetrexed disodique. Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement par voie générale après l’arrêt du traitement a été de 51,5 % dans le groupe pemetrexed disodique et de 67,1 % dans le groupe placebo. Résultats de l’étude Pour l’ensemble de la population de l’étude, pemetrexed disodique était supérieur sur le plan statistique au placebo pour ce qui est de la survie globale (SG) (13,4 mois par rapport à 10,6 mois, RR : 0,79; IC à 95 % : 0,65 – 0,95; p = 0,012) et de la SSÉ (4,0 mois par rapport à 2,0 mois, RR = 0,60; IC à 95 % : 0,49 – 0,73, p < 0,00001). Une différence quant aux résultats du traitement a été observée selon la classification histologique. Chez les patients ayant un CPNPC non épidermoïde, pemetrexed disodique était supérieur au placebo pour ce qui est de la SG (15,5 mois par rapport à 10,3 mois, RR = 0,70; IC à 95 % : 0,56 – 0,88, p = 0,002) et de la SSÉ (4,4 mois par rapport à 1,8 mois, RR = 0,47; IC à 95 % : 0,37 – 0,60; p < 0,00001). Chez les patients ayant un CPNPC épidermoïde, pemetrexed disodique n’a pas amélioré la SG par rapport au placebo (médiane de 9,9 mois par rapport à 10,8 mois, RR = 1,07; IC à 95 % : 0,77 – 1,50) ni la SSÉ (médiane de 2,4 mois par rapport à 2,5 mois, RR = 1,03; IC à 95 : 0,71 – 1,49). Les résultats d’efficacité pour l’ensemble des patients sont présentés au tableau 22 et ceux pour les sous-groupes histologiques prédéfinis sont présentés au tableau 23 ci-dessous. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 43 de 67 44 Tableau 22: Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed disodique Efficacité d’ pemetrexed disodique par rapport au placebo dans le CPNPC – population en intention de traiter (ITT) Paramètre d’efficacitéa, b Pemetrexed disodique (N=441) 13,4 mois (11,9-15,9) Survie globale médiane (IC à 95 %) Rapport de risques (RR)c (IC à 95 %) 0,79 (0,65 - 0,95) Valeur p p= 0,012 Survie médiane sans évolutionb (IC à 95 %) 4,0 mois (3,1-4,4) Rapport de risques (RR)c (IC à 95 %) b c 2,0 mois (1,5-2,8) 0,60 (0,49 - 0,73) Valeur p a Placebo (N=222) 10,6 mois (8,7-12,0) p < 0,00001 La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction à base de platine. Les valeurs pour la SSÉ ont été déterminés par un examen indépendant (Pemetrexed disodique N = 387, placebo N = 194). Les RR non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe Pemetrexed disodique que dans le groupe placebo. Tableau 23: Traitement d’entretien après un traitement d’induction à base de platine n’incluant pas pemetrexed disodique Efficacité d’ pemetrexed disodique par rapport au placebo dans le CPNPC – sous-groupes histologiquesa Survie globale Survie sans évolutionb Pemetrexed disodique Placebo Pemetrexed disodique Placebo Médiane Médiane (mois) Médiane Médiane (mois) (mois) (mois) RRc (IC à 95 %) RRc (IC à 95 %) CPNPC non épidermoïded 15,5 10,3 4,4 1,8 N = 481 0,70 (0,56-0,88) 0,47 (0,37-0,60) Valeur p p=0,002 p < 0,00001 Adénocarcinome 16,8 11,5 4,6 2,7 N=328 0,73 (0,56-0,96)e 0,51 (0,38-0,68)e Carcinome à grandes cellules 8,4 7,9 4,5 1,5 N=20 0,98 (0,36-2,65) 0,40 (0,12-1,29) Autref 11,3 7,7 4,1 1,6 N=133 0,61 (0,40-0,94)e 0,44 (0,28-0,68)e Épidermoïde 9,9 10,8 2,4 2,5 N=182 1,07 (0,77-1,50) 1,03 (0,71-1,49) Valeur p p=0,678 p=0,896 a La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction à base de platine. Les résultats ne sont pas ajustés pour les comparaisons multiples. b Les valeurs pour la SSÉ ont été déterminées par un examen indépendant (pemetrexed disodique = 387, placebo N = 194). Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 44 de 67 45 c d e f Les RR non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe pemetrexed disodique que dans le groupe placebo. Un RR > 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe placebo que dans le groupe Pemetrexed disodique. Comprend les patients ayant un adénocarcinome, un carcinome à grandes cellules ou une autre histologie. p < 0,05 non ajusté pour les comparaisons multiples. La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules ou de carcinome épidermoïde. Les figures 5 et 6 présentent les courbes de survie selon la méthode de Kaplan Meier pour l’ensemble des patients et les sous-groupes histologiques (CPNPC non épidermoïde et CPNPC épidermoïde), respectivement. Figure 5: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour Pemetrexed disodique (A) par rapport au placebo (P) dans le CPNPC – Population ITT Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 45 de 67 46 Figure 6 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour Pemetrexed disodique par rapport au placebo dans le CPNPC - CPNPC non épidermoïde et CPNPC épidermoïde Des sous-groupes de patients ont été examinés en fonction de leurs caractéristiques au début de l’étude dans des analyses prédéterminées d’efficacité, dont les résultats sont présentés à la figure 7. Figure 7: Graphique en forêt des rapports de risques de la survie globale pour Pemetrexed disodique par rapport au placebo – CPNPC non épidermoïde Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 46 de 67 47 Les mesures de soutien étaient semblables pour les deux groupes, sauf : transfusions de globules rouges (9,5 % avec pemetrexed disodique par rapport à 3,2 5 avec le placebo; agents stimulant l’érythropoïèse (5,9 % avec pemetrexed disodique par rapport à 1,8 5 avec le placebo); hospitalisations en raison d’un effet indésirable lié au médicament (5 % avec pemetrexed disodique par rapport à 0 % avec le placebo); soutien nutritionnel entéral/parentéral (5 % avec pemetrexed disodique par rapport à 1 % avec le placebo). PARAMOUNT Un essai multicentrique, à double insu, contrôlé par placebo, randomisé de phase 3 a été mené pour évaluer le maintien du traitement par pemetrexed disodique chez des patients atteints d’un CPNPC non épidermoïde de stade IIIb/IV qui n’avait pas évolué après quatre cycles de chimiothérapie de première intention par un doublet comprenant pemetrexed disodique (500 mg/m 2) en association avec le cisplatine (75 mg/m2). Les patients chez lesquels la maladie s’était au moins stabilisée grâce au traitement d’induction et présentant un IP 0/1 étaient admissibles au traitement d’entretien. Des 939 patients ayant reçu le traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine, 539 ont été randomisés (2:1) pour recevoir le traitement d’entretien par pemetrexed disodique ou un placebo. Des patients randomisés, 51,9 % ont présenté une maladie stable, 44,7 %, une réponse partielle et 0,2 %, une réponse complète lors du traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine. Le temps médian écoulé du début du traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine au début du traitement d’entretien a été de 2,96 mois tant dans le groupe pemetrexed disodique et que le groupe placebo. L’efficacité et l’innocuité ont été évaluées dès la randomisation après le traitement de première intention (traitement d’induction). Pemetrexed disodique était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à l’évolution de la maladie ou la survenue d’effets toxiques inacceptables. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu des suppléments d’acide folique et de vitamine B12 ainsi que de la dexaméthasone. Cet essai visait à démontrer la prolongation de la survie sans évolution et de la survie globale lors du traitement d’entretien par Pemetrexed disodique (poursuite du traitement) et les meilleurs soins de soutien (MSS) par rapport à celui par le placebo et les MSS. Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT) sont présentées au tableau 24. Les deux groupes étaient bien équilibrés pour ce qui est des caractéristiques de la maladie au départ et des données démographiques. Tableau 24: Résumé des caractéristiques des patients dans l’étude sur le traitement d’entretien du CPNPC non épidermoïde après un traitement d’induction par Pemetrexed disodique plus le cisplatine Caractéristiques des patients Pemetrexed disodique (N=359) Placebo (N=180) Âge (ans) Médiane (plage d’âge) Sexe Hommes/femmes Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit 60,95 (31,9-78,7) 56,0%/44,0% 62,35 (34,9-83,3) 62,2%/37,8% Page 47 de 67 48 Caractéristiques des patients Pemetrexed disodique (N=359) Placebo (N=180) Origine ethnique Caucasienne Asiatique Africaine 339 (94,4%) 16 (14,5%) 171 (95,0%) 8 (4,4%) 4 (1,1%) 1 (0,6%) 8,6%/91,4% 10,6%/89,4% 310 (86,4%) 161 (89,4%) 24 (6,7%) 12 (6,7%) 25 (7,0%) 7 (3,9%) 32,0%/67,7% 30,6%/68,3% Stade au moment de l’admissiona IIIb/IV Histologie (%) CPNPC non épidermoïdeb Adénocarcinome Carcinome à grandes cellules Autre c IP ECOG 0/1 d Antécédents de tabagisme a b c d Fumeur/non-fumeur 76,6%/22,8% 80%/18,9% Le stade de la maladie à l’admission n’a pas été signalé pour tous les patients randomisés. Les pourcentages sont représentatifs pour N = 359 dans le groupe pemetrexed disodique et N = 180 dans le groupe placebo. Le diagnostic histologique ou cytologique de CPNPC défini comme ne présentant pas une histologie épidermoïde prédominante (épidermoïde et/ou cancer mixte à petites cellules; les patients présentant une histologie de cancer à petites cellules n’étaient pas admissibles à cette étude. La sous-catégorie « autre » désigne les patients qui ont reçu à l’origine un diagnostic de CPNPC et dont le cancer n’a pu être qualifié sans équivoque d’adénocarcinome ou de carcinome à grandes cellules. Les antécédents de tabagisme n’ont pas été signalés pour tous les patients randomisés. Les pourcentages sont representatives pour N = 359 dans le groupe pemetrexed disodique et N = 180 dans le groupe placebo. Les patients ont reçu un nombre médian de 4 cycles de traitement d’entretien par pemetrexed disodique (intervalles de 1 à 44 cycles) et 4 cycles de placebo (intervalles de 1 à 38 cycles). L’intensité relative de la dose chez les patients randomisés pour poursuivre le traitement par pemetrexed disodique était de 93,7 %. En tout, 169 patients (47,1 %) ont reçu ≥ 6 cycles de traitement d’entretien par pemetrexed disodique, soit au moins 10 cycles au total de traitement par pemetrexed disodique. Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement après l’étude a été de 64,3 % dans le groupe pemetrexed disodique et de 71,7 % dans le groupe placebo. Résultats de l’étude Les résultats d’efficacité sont présentés au tableau 25 et à la figure 8. Le traitement d’entretien par pemetrexed disodique A administré après le traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine (4 cycles) était statistiquement supérieur au placebo pour ce qui est de la survie globale (SG) (durée médiane de 13,9 mois par rapport à 11,0 mois, RR : 0,78 [IC à 95 % : 0,64 – 0,96]; p = 0,0195). L’évaluation par l’investigateur de la SSÉ a montré qu’ pemetrexed Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 48 de 67 49 disodique a été statistiquement supérieur au placebo (durée médiane de 4,1 mois par rapport à 2,8 mois, RR = 0,62 [IC à 95 % : 0,49 – 0,79], p < 0,0001). Tableau 25: Traitement d’entretien après un traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine: Efficacité d’ pemetrexed disodique par rapport au placebo dans le CPNPC non épidermoïde Paramètre d’efficacitéa,b Survie globale médianec (IC à 95% CI) Rapport de risques (RR)c (IC à 95% CI) Pemetrexed disodique Placebo (N=359) (N=180) 13,9 mois (12,8 – 16,0) 11,0 mois (10,0 – 12,5) 0,78 (0,64-0,96) Valeur p Survie après 1 an Survie après 2 ans Survie médiane sans évolution (IC à 95 %) Rapport de risques (RR)c (IC à 95 %) Valeur p a b c p = 0.0195 58% 32% 4,1 (3,2 – 4,6) 45% 21% 2,8 (2,6 – 3,1) 0,62 (0,49 – 0,79) p < 0,00001 La SSÉ et la SG ont été calculées du moment de la randomisation, après 4 cycles de chimiothérapie d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine. Les valeurs pour la SSÉ sont fondées sur l’évaluation de l’investigateur. Les risques relatifs non ajustés sont fournis. Un RR < 1,0 indique que le résultat est meilleur dans le groupe pemetrexed disodique que dans le groupe placebo. Figure 8: Traitement d’entretien après un traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine: Courbe de survie sans évolution de la maladie et de survie globale (méthode de Kaplan-Meier) pour pemetrexed disodique par rapport au placebo en présence de CPNCP non épidermoïde (valeur mesurée à partir de la randomisation) Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 49 de 67 50 Chez les patients randomisés, la durée de la SSÉ médiane évaluée par l’investigateur, telle que mesurée depuis le début du traitement d’induction par pemetrexed disodique en association avec le cisplatine, a été de 6,9 mois dans le groupe pemetrexed disodique et de 5,6 mois dans le groupe placebo (RR 0,59, IC à 95 % = 0,47-0,74). La SG médiane a été de 16,9 mois dans le groupe pemetrexed disodique et de 14,0 mois dans le groupe placebo (RR = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96). L’effet relatif du traitement par pemetrexed disodique dans tous les sous-groupes (y compris le stade de la maladie, la réponse au traitement d’induction, l’IP ECOG, l’usage du tabac, le sexe, l’histologie et l’âge) est présenté à la figure 9 ci-dessous. Abréviations : CI = intervalle de confiance; CR = réponse complète; ECOG PS = indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group; N = nombre de patients randomisés; n = nombre de patients dans la catégorie; PR = réponse partielle; SD = maladie stable. Figure 9: Risque relatif de la survie globale (pemetrexed disodique par rapport au placebo) dans des sous-groupes établis en fonction des caractéristiques initiales de tous les patients randomisés de l’étude PARAMOUNT Au total, 25 patients randomisés de cette étude ont reçu une dose réduite de pemetrexed pendant la phase d’induction dont 18 ont continué de recevoir la dose réduite pendant la phase d’entretien. Il n’a pas été possible d’établir clairement l’efficacité et l’innocuité cliniques du traitement d’entretien par Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 50 de 67 51 le pemetrexed dans ce sous-groupe (analyse ultérieure). Toutefois, il s’agit d’un groupe de petite taille d’où l’impossibilité de tirer une conclusion finale. Deuxième intention – Cancer pulmonaire non à petites cellules non épidermoïde - Pemetrexed disodique contre le docétaxel Données démographiques et plan de l’étude Tableau 26: Données démographiques – Essais cliniques appuyant l’efficacité d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel dans le traitement du CPNPC après une chimiothérapie antérieure Nº de l’étude H3EMCJMEI Plan de l’étude Posologie, voie d’administration et durée Étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique de phase 3 Pemetrexed disodique 500 mg/m2 Perfusion i.v. de 10 minutes Docétaxel 75 mg/m2 Perfusion i.v. de 1 heure Durée du traitement Cycle de 21 jours Médiane de 4 cycles de traitement dans les deux groupes (Pemetrexed disodique : 1 à 20 cycles; Docétaxel : 1 à 14 cycles) Nombre de sujets et sexe (N = nombre) Inscrits : 698 Randomisés : 571 Pemetrexed disodique : 283 (hommes : 194; femmes : 89) Docétaxel : 288 (hommes : 217; femmes : 71) Âge médian (plage d’âge) Groupe pemetrexed disodique Âge médian : 59 ans Plage d’âge : 2281 ans Groupe docétaxel : Âge médian : 57 ans Plage d’âge : 2887 ans Une seule étude ouverte, multicentrique, randomisée de phase 3 a été menée afin de comparer l’innocuité et l’efficacité d’ pemetrexed disodique et du docétaxel chez des patients atteints de CPNPC au stade local avancé ou métastatique (stade III ou IV) ayant reçu une chimiothérapie antérieure. L’étude avait pour objectif de démontrer la supériorité d’ pemetrexed disodique en termes de survie globale ou la noninfériorité d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel. Pemetrexed disodique était administré par voie intraveineuse pendant 10 minutes à une dose de 500 mg/m2. Le docétaxel était administré à la dose de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure. Les deux médicaments étaient administrés le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Tous les patients traités par pemetrexed disodique recevaient un supplément vitaminique d’acide folique et de vitamine B12. Des résumés des données démographiques et des caractéristiques des patients sont donnés aux tableaux 26 et 27 (respectivement). Tableau 27 : Résumé des caractéristiques des patients Caractéristiques des patients Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Pemetrexed disodique (N=283) Docétaxel (N=288) Page 51 de 67 52 Caractéristiques des patients Pemetrexed disodique (N=283) Docétaxel (N=288) 59 (22-81) 57 (28-87) 31,4 68,6 24,7 75,3 88,6 87,6 25,1/74,9 71.,4 25,3/74,7 68,9 54,4 27,6 49,3 32,3 Âge (ans) Âge médian, ans (plage) Sexe (%) Femme Homme IP ECOG 0 ou 1 (%) Maladie de stade III/IV (%) Taux d’homocystéine < 12 μm (%) Diagnostic/histologie (%) Adénocarcinome Squameux Meilleure réponse obtenue avec la chimiothérapie antérieure (%) RC/RP 35,6 36,5 Temps écoulé depuis la dernière chimiothérapie (%) <3 mois 50,4 48,1 49,6 51,9 Paclitaxel 25,8 27,8 Dérivés du platine 92,6 89,9 >3 mois Thérapie antérieure (%) Abréviations : RC = réponse complète; IP = indice de performance; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; N = nombre de patients; RP = réponse partielle. a L’indice de performance n’a pas été signalé pour tous les patients. Les pourcentages correspondent à N = 264 dans le groupe Pemetrexed disodique et à N = 274 dans le groupe docétaxel. Les caractéristiques démographiques et pathologiques de départ étaient similaires entre les deux groupes de traitement. Environ trois quarts des patients étaient des hommes, proportion qui reflète le rapport de sexe observé dans la population générale atteinte de cette maladie. L’âge médian de 58 ans avec une plage d’âge étendue (22 à 87 ans) correspond aux données démographiques attendues dans la population générale atteinte de CPNPC. Environ la moitié des patients étaient atteints d’adénocarcinomes et environ 30 % avaient un carcinome épidermoïde. Environ trois quarts des patients avaient une maladie de stade IV au début de l’étude, comme on pourrait s’y attendre chez des patients qui présentaient une rechute d’une maladie antérieurement traitée. Quatre-vingthuit pour cent des patients présentaient un bon indice de performance. Environ 90 % des patients avaient reçu au préalable des traitements contenant des dérivés du platine. Le tableau 28 résume les thérapies antérieures déclarées pour les patients en intention de traiter (ITT). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés par rapport à l’ensemble des catégories de thérapies antérieures. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 52 de 67 53 Tableau 28 : Résumé des thérapies antérieures declares Pemetrexed disodique (N=283) n (%) 64 (22,6) Docétaxel (N=288) n (%) 67 (23,3) 125 (44,2) 131 (45,5) Immunothérapie antérieure 1 (0,4) 1 (0,3) Chimiothérapie antérieure 283 (100) 288 (100) 21 (7,4) 26 (9,2) 18 (6,3) 23 (8,0) 101 (35,7) 147 (51,9) 143 (50,5) 111 (38,5) 148 (51,4) 146 (50,7) Chirurgie antérieure Radiothérapie antérieure Contexte adjuvant Contexte néoadjuvant Contexte de maladie locale avancée Contexte métastatique Une thérapie Deux thérapies 4 (1,4) 2 (0,7) Traitement médicamenteux nécessitant une 1 (0,4) 0 classification Abréviations: n = nombre de patients ayant reçu la thérapie antérieure précisée; N = nombre de patients en intention de traiter (ITT) Résultats d’étude La survie globale était le paramètre principal. La durée médiane de survie était de 8,3 mois pour le groupe de patients traités par pemetrexed disodique et de 7,9 mois pour le groupe de patients traités par le docétaxel, avec un rapport des risques de 0,99. L’étude n’a pas réussi à démontrer une supériorité d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel en ce qui concerne la survie globale. La non-infériorité d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel n’a pas pu être démontrée parce que l’estimation d’un effet fiable et constant du docétaxel sur la survie n’a pas pu être établie à partir d’essais historiques; or cette donnée est nécessaire pour les analyses de non-infériorité. Cependant, les similarités des taux de réponse, des taux médians de survie et de survie à 1 an entre le traitement par pemetrexed disodique et le traitement par le docétaxel étaient des preuves suffisantes pour pouvoir considérer le traitement par pemetrexed disodique comme une option thérapeutique pour les patients atteints de CPNPC ayant reçu une chimiothérapie antérieure. Voir le tableau 29. Tableau 29 : Efficacité d’ Pemetrexed disodique par rapport au docétaxel dans le CPNPC Survie globale médiane (IC à 95 %)) Méthode des marges fixes Rapport des risques (IC à 95 %) Valeur p de non-infériorité Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Pemetrexed disodique (N=283) Docétaxel (N=288) 8,3 mois (7,0-9,4) 7,9 mois (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 Page 53 de 67 54 Pemetrexed disodique (N=283) Valeur p (test de Mantel-Haenzel) Survie à 1 an (IC à 95 %)) Taux de réponse global * (IC à 95 %)) Valeur p Docétaxel (N=288) 0,93 29,7 % (23,7-35,6) 9,1% (5,9-13,2) 29,7 % (23,9-35,5) 8,8% (5,7-12,8) > 0,999 Abréviations : IC = Intervalle de confiance; N = nombre de patients en intention de traiter (ITT); * Nombre de patients ayant répondu aux critères dans le groupe pemetrexed disodique (N = 264) et dans le groupe docétaxel (N = 274) La figure 10 montre un graphique de la durée de survie (méthode de Kaplan-Meier) de la population en intention de traiter. Les courbes de distribution de la survie dans le groupe pemetrexed disodique et dans le groupe docétaxel sont superposables. Figure 10 : Courbes de survie avec pemetrexed disodique par rapport au docétaxel (méthode de Kaplan-Meier) Une analyse rétrospective des répercussions de l’histologie du CPNPC sur l’effet thérapeutique sur la survie globale était en faveur d’ pemetrexed disodique par rapport au docétaxel chez les patients ayant un CPNPC non épidermoïde (n = 399, 9,3 par rapport à 8,0 mois, rapport de risque ajusté = 0,78; IC à 95 % = 0,61-1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel chez ceux ayant un carcinome épidermoïde (n = 172, 6,2 par rapport à 7,4 mois, rapport de risque ajusté = 1,56; IC à 95 % = 1,082,26, p = 0,018). Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 54 de 67 55 Il n’y a pas eu de différences significatives au niveau des résultats des paramètres secondaires entre les patients du groupe pemetrexed disodique et ceux du groupe docétaxel. Voir le tableau 30. Tableau 30: Paramètres secondaires d’efficacité – Pemetrexed disodique par rapport au docétaxel dans le cancer du poumon non à petites cellules Pemetrexed disodique Docétaxel 283 2,9 288 2,9 Survie sans évolution (mois) Nombre de patients évalués Médiane Rapport des risques (IC à 95 %) Valeur p (test de Wald) Délai avant évolution (mois) Nombre de patients évalués Médiane Rapport des risques (IC à 95 %) Valeur p (test de Wald) Délai avant l’échec thérapeutique (mois) Nombre de patients évalu Médiane Rapport des risques (IC à 95 %) Valeur p (test de Wald) Délai de réponse tumorale (mois) Nombre de patients évalués Médiane Valeur p (test ANOVA) Durée de réponse clinique (mois) Nombre de patients évalués Médiane Rapport des risques (IC à 95 %) Valeur p (test de Wald) Durée du bienfait clinique (mois) Nombre de patients évalués Médiane Rapport des risques (IC à 95 %) Valeur p (test de Wald) 0,97(0,82-1,16) 0,759 283 3,4 288 3,5 0,97 (0,80-1,17) 0,721 282 2,3 288 2,1 0.84(0.71-0.997 0,046 24 2,9 24 1,7 0,105 24 4,6 24 5,3 0,77 (0,40-1,47) 0,427 145 5,4 151 5,2 0,91 (0,71-1,16) 0,450 Aucune différence n’a été observée au niveau des scores LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) entre les deux groupes de traitement. Dans les deux groupes de traitement, on a observé initialement une augmentation de l’index moyen du fardeau lié aux symptômes, des symptômes de détresse et de l’interférence avec le niveau d’activité, augmentation qui s’est suivie par la suite d’une stabilisation. Dans les deux groupes de traitement, on a également observé une détérioration de la qualité de vie globale et du score total LCSS, détérioration qui s’est elle aussi suivie d’une stabilisation. PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE Pharmacodynamie: Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 55 de 67 56 Dans le cadre des études précliniques, le pemetrexed a inhibé, quoiqu’à un degré variable (Tableau 31), la croissance in vitro de multiples lignées cellulaires [MSTO-211H, NCI-H2052 (mésothéliome), A549, LX-1 (CPNPC), MCF7, ZR-75-1 (tumeur mammaire), GC3, HT8, WiDr (tumeur colorectale), CCRF-CEM, L1210 (leucémie) et IGROV-1, SKOV3 (tumeur de l’ovaire), de même que les cellules de ces types de tumeurs provenant de spécimens de patients fraîchement prélevés. De plus, ces études in vitro ont montré que, dans certaines lignées cellulaires, on pourrait obtenir une activité inhibitrice additive ou synergique en combinant de façon optimale le pemetrexed avec la radiothérapie [WiDr (cancer du côlon), MCF7 (cancer du sein), HeLa (cancer du col de l’utérus) et LX1 (cancer du poumon)] et d’autres agents antinéoplasiques, par exemple le cisplatine [NCI-H23 et NCI-H460 (cancer du poumon)], le carboplatine [NCI-H23 (cancer du poumon), SKOV3 (cancer de l’ovaire), HT29 (cancer colorectal)], l’oxaliplatine [HT29 (cancer du côlon)], la doxorubicine [ZR-75-1 (cancer du sein)], la gemcitabine [HCT8 et HT29 (cancer colorectal)] ainsi que le docétaxel et le paclitaxel [NCI-H460 (cancer du poumon)]. Surtout, les études portant sur la lignée cellulaire MSTO-211H de mésothéliome ont mis en évidence des effets synergiques resultant de la coadministration du pemetrexed et du cisplatine. Toutefois, les rapports entre la dose de pemetrexed et la dose de cisplatine dans ces essais étaient différents de ceux utilisés chez l’humain. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed pourrait exercer une activité sur certaines cellules tumorales qui résistent au méthotrexate, au 5-fluoro-uracile et au raltitrexed. En outre, des etudes précliniques menées chez l’animal laissent croire que l’acide folique peut réduire la sévérité des effets toxiques du médicament tout en maintenant l’activité antitumorale du pemetrexed sur plusieurs lignées cellulaires. De plus, l’acide folique et la vitamine B12 n’ont pas eu d’effet négatif sur l’activité antitumorale du pemetrexed chez la souris. Il faut cependant noter qu’aucune de ces étudesn’a été réalisée chez des animaux porteurs d’un mésothéliome. Tableau 31 : CI50 du pemetrexed pour des lignées de cellules tumorales representatives Type de tumeura CI50 (nM) Mésothéliome (MSTO-211H) 30 Mésothéliome (NCI-H2052) 209 CPNPC (LX-1) 4 CPNPC (A549) 156 Leucémie (CCRF CEM) 23 to 54 Leucémie murine (L1210) 14 Cancer du côlon (GC3) 34 Cancer du côlon (HCT8) 220 Cancer mammaire (MCF7) 8,1 to 31 Cancer mammaire (ZR-75-1) 110 Cancer de l’ovaire (IGROV-1) 44 a Ces exemples s’appliquent à des lignées cellulaires facilement accessibles n’ayant pas été soumises à la pression sélective médicamenteuse et n’ayant pas subi d’altérations génétiques. Des analyses pharmacodynamiques de population ont permis de caractériser le nombre absolu de neutrophiles suivant l’administration du pemetrexed en monothérapie à des patients n’ayant pas reçu de supplément vitaminique. La gravité de l’hématotoxicité, déterminée par la profondeur du nadir de neutrophiles, est influencée principalement par le degré d’exposition systémique au medicament (ASC). La multiplication de l’ASC par 5 ou 6 entraîne une baisse correspondante du nadir des neutrophiles. On a également relevé une relation inverse, quoique moins marquée, entre les Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 56 de 67 57 concentrations de cystathionine ou d’homocystéine et le nadir de neutrophiles, ce qui corrobore les bienfaits d’un supplément vitaminique. Il n’y a pas d’effet cumulatif de l’exposition au pemetrexed sur le nadir des neutrophiles au cours de cycles répétés de chimiothérapie. Le délai d’obtention du nadir est également corrélé avec l’exposition systémique (ASC) au pemetrexed, variant de 8 à 9,6 jours après son administration pour une gamme d’ASC de 38,3 à 316,8 g·h/mL. Le nombre absolu de neutrophiles retourne à la valeur préthérapeutique 4,2 à 7,5 jours après le nadir pour la même plage d’ASC. TOXICOLOGIE Pemetrexed disodique a été évalué dans le cadre d’une série exhaustive d’études de toxicologie (Tableau 32). Tableau 32 : Études de toxicologie sur le pemetrexed disodique Study Type and Duration Route of Administration Species Intraveineuse Souris, rat, chien Intrapéritonéale Intrapéritonéale Souris Souris Intrapéritonéale Intraveineuse Intravenous Souris Chien Chien Intravenous Chien Intravenous Chien Intravenous Chien In vitro In vitro S. typhimurium, E.coli HGPRT+ cellules ovariennes de hamster chinois Cellules ovariennes de hamster chinois Toxicité à dose unique Toxicité à doses répétées 2 semaines (1 fois/jour) 6 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine, 1 fois/semaine) 6 mois (1 fois/semaine) 2 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine) 6 semaines (1 fois/jour, 2 fois/semaine, 1 fois/semaine) 1 mois (1 fois/semaine), 3 semaines pour réversibilité 6 mois (1 fois/semaine ou 1 fois toutes les 3 semaines) 9 mois (1 fois toutes les 3 semaines) Génotoxicité Mutation bactérienne (Ames) Mutation directe Aberrations chromosomiques Micronoyau Toxicologie de la reproduction et du développement Fertilité masculine Embryo-foetotoxicité Autres études de toxicologie Sauvetage par la leucovorine Sauvetage par la thymidine Irritation oculaire Irritation cutanée Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit In vitro Intraveineuse Souris Intrapéritonéale Intraveineuse Souris Souris Intraveineuse Intraveineuse Sac conjonctival Dermique Chien Chien Lapin Lapin Page 57 de 67 58 Le pemetrexed est administré par voie intraveineuse chez l’humain. Toutes les études de toxicology menées chez le chien ont porté sur l’administration par voie intraveineuse. La voie intrapéritonéale a été utilisée pour évaluer la toxicité chronique chez la souris. Les études pharmacocinétiques ont indiqué que le pemetrexed est rapidement absorbé quand il est administré par voie intrapéritonéale et que le profil pharmacocinétique global est semblable au profil pour la voie intraveineuse. Dans l’étude d’embryo-foetotoxicité chez la souris, on a opté pour l’administration intrapéritonéale pour éviter que la ponction i.v. endommage l’utérus gravide. Les études de toxicité à dose unique ont été réalisées par voie intraveineuse chez la souris, le rat et le chien. Le pemetrexed s’est révélé peu toxique chez la souris à la dose de 4 722 mg/m 2; chez le rat, la dose létale minimale (DLM) était de 7 922 mg/m2. La DLM chez le chien n’a pas été établie. Le profil toxicologique du pemetrexed après l’administration répétée chez le chien et la souris concorde avec les activités antiprolifératives connues des antimétabolites de la classe des antifolates. Des lésions des muqueuses, une entéropathie, une hypocellularité lymphoïde et médullaire, ainsi que des effets sur la spermatogenèse sont fréquents avec les antifolates et d’autres oncolytiques. Les principaux effets pathologiques de l’administration du pemetrexed touchaient les voies digestives et les tissus lymphoïdes; l’atteinte médullaire a été minime chez les chiens et les souris ayant reçu des doses multiples pendant 6 semaines. Toutefois, l’hématotoxicité était la toxicité limitant la dose chez les chiens traités pendant plus de 6 semaines. Les signes cliniques de toxicité se sont manifestés environ une semaine après l’administration, le délai variant d’un animal à l’autre. En général, les signes discrets de toxicité se sont résolus après un traitement de soutien et l’interruption du traitement par le pemetrexed. Les mesures de soutien comprenaient l’administration parentérale de liquides, un supplément nutritionnel et une antibiothérapie, lorsque l’état clinique le justifiait. Les chiens se sont révélés plus vulnérables aux effets toxiques du pemetrexed que les souris. C’était à prévoir puisque les souris disposent d’un mécanisme de « sauvetage » résidant dans une fraction circulante de thymidine, qui sert de source de recharge en folates intracellulaires à la suite d’un traitement par un antifolate. De plus, le chien constitue un meilleur modèle prédictif de la toxicité chez l’humain que la souris. Les souris ont toléré des doses de 26,2 mg/kg (78,6 mg/m 2) par jour pendant 6 semaines et 700 mg/kg une fois par semaine pendant 6 mois sans mortalité causée par le composé ni signes cliniques de toxicité. La plupart des chiens (5 sur 6) ont reçu les doses quotidiennes de 0,11 mg/kg (2,2 mg/m2) jusqu’au terme des 6 semaines de traitement sans effets clinicopathologiques importants. Le seul chien qui n’a pu achever la période de traitement était devenu de plus en plus anorexique, ce qui a amplifié la toxicité intrinsèque des antifolates. Des doses quotidiennes plus élevées n’ont pas été tolérées pendant plus de 3 semaines. Les signes prédominants de toxicité étaient en général plus évidents dans le cas d’une administration quotidienne; il faut toutefois noter que la dose administrée dans le cadre du schéma hebdomadaire était beaucoup plus élevée. La dose maximale tolérée (DMT) chez les souris recevant une dose de pemetrexed par semaine pendant 6 semaines était de 314,8 mg/kg (944,4 mg/m2). La dose toxique minimale chez le chien après quatre doses de pemetrexed à raison d’une par semaine était de 25 mg/kg (500 mg/m 2). Quatre doses de 25 mg/kg (une dose par semaine pendant 4 semaines) ont causé des baisses légères à modérées du nombre de neutrophiles, de lymphocytes, de plaquettes et de réticulocytes. La principale observation histopathologique était une entéropathie minime à légère touchant tout l’appareil digestif. Toutes ces valeurs, sauf le nombre de plaquettes, s’étaient partiellement ou complètement régularisées pendant la période de récupération de 3 semaines. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 58 de 67 59 Une étude à doses répétées de 6 mois a été effectuée chez le chien beagle en vue d’évaluer la toxicité chronique du pemetrexed aux doses de 0, 10 ou 25 mg/kg (0, 200 ou 500 mg/m2) à raison d’une injection intraveineuse par semaine, ce qui fait le lien avec l’étude d’un mois décrite ci-dessus. Toutefois, après environ 3 mois, la fréquence d’administration a été portée à 3 semaines pour les chiens du groupe recevant 10 mg/kg, et l’administration a été interrompue dans le groupe recevant 25 mg/kg à cause d’effets hématotoxiques. L’hématotoxicité était donc l’effet limitant dans cette étude, et la dose de 10 ou 25 mg/kg par semaine était supérieure à la dose tolérée. Les effets hématotoxiques ont été réversibles; en effet, ils avaient disparu après une pause thérapeutique de 3 mois chez les chiens qui avaient reçu 25 mg/kg. De plus, même lorsque le nombre de plaquettes et de neutrophiles était dangereusement bas dans le groupe traité par 10 mg/kg, il a suffi d’une période de 3 semaines sans traitement pour une récupération complète. Dans une autre étude sur le traitement prolongé chez le chien, on a administré le pemetrexed par voie intraveineuse à des doses de 0, 10 ou 25 mg/kg (0, 200 ou 500 mg/m2) toutes les 3 semaines pendant 9 mois. Les effets observés étaient similaires à ceux notés pendant l’étude à doses répétées de 6 mois chez le chien. L’hémotoxicité n’était toutefois pas aussi grave étant donné que le traitement était administré toutes les semaines dans l’étude de 6 mois par rapport à toutes les 3 semaines dans l’étude de 9 mois. Les autres changements constatés dans l’étude de 9 mois étaient une baisse du poids des testicules avec dégénérescence/nécrose des tubes séminifères et une caryomégalie et une dégénérescence tubulaire rénale minimales à légères sans corrélation au poids des organes ni à une maladie clinique. Ces modifications ont été observées chez les chiens mâles seulement. Bien qu’aucun effet sur les testicules n’ait été observé dans les études précédentes (possiblement en raison de l’âge des chiens), ces effets n’étaient pas étonnants compte tenu des effets constatés chez la souris et de la nature cytotoxique du pemetrexed. Un test du micronoyau in vivo réalisé sur des cellules de moelle osseuse de souris s’est révélé positif; ce résultat n’est pas étonnant, puisque le pemetrexed entraîne une accumulation de désoxyuridine monophosphate par inhibition de la thymidylate synthétase. Le pemetrexed pourrait donc être clastogène chez l’humain. Dans les études sur la souris, le pemetrexed s’est révélé embryotoxique à la dose de 30 mg/m2 (1/17 de la dose recommandée chez l’humain) et a entraîné une résorption complète des foetus de toutes les portées à la dose de 150 mg/m2 (1/3 de la dose recommandée chez l’humain) lorsqu’il a été administré entre le sixième et le quinzième jour de la gestation. Une ossification incomplète a été observée à 0,6 mg/m2 (1/833 de la dose recommandée chez l’humain). La posologie de 15 mg/m2 (1/33 de la dose recommandée chez l’humain) a été foetotoxique (fente palatine). L’administration de pemetrexed à des souris gravides a provoqué une diminution du poids des foetus aux doses 0,6 mg/m2, une ossification incomplète de certaines structures osseuses aux doses 3 mg/m2 et des fentes palatines à 15 mg/m2. Ces observations étaient prévisibles pour cette classe de composés (antifolates) et coïncident avec les résultats déjà rapportés avec l’emploi d’antagonistes des folates et un déficit en acide folique. L’administration de pemetrexed à raison de 0,3 à 30 mg/m 2 a entraîné une toxicité reproductive chez les mâles, caractérisée par une légère diminution du taux de fertilité, une atrophie testiculaire et une hypospermie épididymaire. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 59 de 67 60 Deux études ont été réalisées en vue d’évaluer l’emploi de la leucovorine et de la thymidine comme antidotes possibles, pour contrer les effets toxiques graves du pemetrexed. Or, l’administration concomitante de la leucovorine (forme réduite de l’acide folinique) a neutralisé les signes cliniques de toxicité et les anomalies hématologiques, et l’administration de la thymidine par perfusion continue pendant 3 jours, à la suite du traitement par le pemetrexed, a neutralisé les effets toxiques constituant un danger de mort observés chez le chien. Le pemetrexed a occasionné une légère irritation oculaire et une irritation cutanée modérée au cours des épreuves menées chez le lapin afin d’assurer la sécurité en milieu de travail. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 60 de 67 61 BIBLIOGRAPHIE 1. AMA Council on Scientific Affairs. Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics. JAMA. 1985; 253: 1590-1591. 2. American Society of Hospital Pharmacists. ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs. Am J Hosp Pharm. 1990; 47:1033-1049. 3. Barlesi F, Tummino C, Tasei A, Astoul P. 2006. 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Eli Lilly Canada Inc., de contrôle # 160176, Date de révision 10 mai 2013 Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 63 de 67 64 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR Pr PEMETREXED (pemetrexed disodique pour injection) Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une « Monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de la vente au Canada d’PEMETREXED et s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Ce dépliant est un résumé et ne contient donc pas tous les renseignements pertinents sur PEMETREXED. Pour toute question au sujet de cemédicament, communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien. AU SUJET DE CE MÉDICAMENT Usage du médicament : PEMETREXED est utilisé dans le traitement des types de cancers suivants : Mésothéliome pleural malin (cancer de la plèvre, membrane qui tapisse la surface interne de la cavité thoracique) en association avec le cisplatine (un autre agent anticancéreux) Cancer du poumon non à petites cellules au stade local avancé ou métastatique, comme : o traitement initial en association avec du cisplatine; o traitement d’entretien, administré seulimmédiatement après 4 cycles d’une chimiothérapie de première intention à base de platine; o traitement de deuxième intention, administré seul après une chimiothérapie antérieure./ réfractaire lymphome à cellules du manteau. Action du médicament : PEMETREXED est un produit anticancéreux antifolique qui agit en entravant les processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire, contribuant ainsi à arrêter la multiplication des cellules. Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament : Ne prenez pas PEMETREXED si vous : êtes allergique au pemetrexed disodique ou à tout autre ingrédient contenu dans PEMETREXED; avez reçu ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune. Ingrédient médicinal : Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Le principe actif d’ PEMETREXED est le pemetrexed disodique. Ingrédients non médicinaux importants : PEMETREXED contient du mannitol. De l’acide chlorhydrique ou de l’hydroxyde de sodium ou les deux ont pu être ajoutés pour ajuster le pH. Forme posologique : PEMETREXED est offert sous forme de poudre stérile lyophilisée pour perfusion intraveineuse en fioles unidoses. Chaque fiole contient 100 ou 500 mg de pemetrexed sous forme de pemetrexed disodique. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions importantes PEMETREXED doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents anticancéreux. Des effets toxiques hépatiques et de rares cas d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort ont été signalés lors d’essais cliniques chez des patients traits par PEMETREXED seul ou en association avec d’autres agents anticancéreux. Pour réduire la possibilité d’effets indésirables, vous devrez également prendre de l’acide folique et des injections de vitamine B12 avant et durant votre traitement par PEMETREXED. Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de recevoir PEMETREXED si : vous avez une hypersensibilité grave à PEMETREXED ou à l’un des ingrédients du produit; vous êtes enceinte ou projetez de devenir enceinte (PEMETREXED peut nuire au bébé à naître); vous projetez d’engendrer un enfant (PEMETREXED peut entraîner une infertilité permanente); vous allaitez; vous avez moins de 18 ans; vous avez une maladie des reins; vous avez une maladie du foie; Vous avez un problème cardiaque; vous avez déjà reçu une radiothérapie; vous avez reçu récemment ou prévoyez recevoir un vaccin contre la fièvre jaune ou tout vaccin vivant. Vous devriez parler avec votre médecin des méthodes de contraception efficaces. Les hommes ne devraient pas engendrer d’enfants pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Page 64 de 67 65 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris d’autres médicaments y compris des médicaments sur ordonnance, des médicaments en vente libre, des vitamines, ou des produits de santé naturels. Les médicaments susceptibles d’interagir avec PEMETREXED comprennent : AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens, p. ex. l’ibuprofène) : vous devrez arrêter de les prendre au moins 5 jours avant la première dose d’ PEMETREXED, le jour de l’administration d’ PEMETREXED et au moins 2 jours après la fin du traitement. S’il faut absolument que vous preniez des AINS, informez-en votre médecin pour qu’il puisse vous suivre de près. tout le temps que vous serez traité et pendant 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie. Vous n’avez pas besoin d’une ordonnance pour vous procurer un supplément d’acide folique. Il existe également de nombreux produits multivitaminiques qui contiennent de l’acide folique. Injection de vitamine B12 Votre médecin vous fera des injections de vitamine B12 pendant que vous recevrez le traitement par PEMETREXED. Vous recevrez votre première injection de vitamine B12 au cours de la semaine précédant la première dose d’ PEMETREXED; puis toutes les 9 semaines jusqu’à 3 semaines après la dernière dose d’ PEMETREXED. CE Prenez contact avec votre médecin si vous oubliez de prendre vos prémédications. Dose habituelle : PEMETREXED est injecté lentement (perfusé) dans une veine. La perfusion dure environ 10 minutes. Habituellement, les injections sont répétées à intervalles de 21 jours (3 semaines). On fera régulièrement des prélèvements de sang avant et durant le traitement par PEMETREXED. Votre médecin pourra modifier votre dose ou retarder le traitement par PEMETREXED d’après les résultats des analyses de sang et votre état général. Vous pouvez recevoir PEMETREXED seul ou en association avec du cisplatine, un autre agent anticancéreux. Votre médecin élaborera votre plan de traitement. Si vous avez des questions, assurez-vous d’en parler avec votre médecin ou votre équipe de soins de santé. Surdose : Si votre médecin vous a prescrit du cisplatine, ce médicament vous sera administré par voie intraveineuse (dans votre veine) pendant 2 heures environ, 30 minutes après l’injection d’ PEMETREXED. Dose oubliée : Contactez votre médecin immédiatement pour de plus amples instructions. UTILISATION MÉDICAMENT APPROPRIÉE DE En cas de surdosage, contactez un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région immédiatement, même si vous n’avez pas de symptômes. EFFETS INDÉSIRABLES ET DIRECTIVES Prémédication Pour réduire la possibilité d’effets indésirables nocifs, il est important que vous preniez les médicaments et les vitamines énumérés ci-après avant ou pendant votre traitement par PEMETREXED. Corticostéroïde Votre médecin vous prescrira un corticostéroïde à prendre la veille, le jour et le lendemain de l’injection d’ PEMETREXED. Ce genre de médicament réduit le risque de réactions cutanées. Comprimés d’acide folique Vous devrez prendre 350 à 600 microgrammes d’acide folique tous les jours pendant au moins 5 des 7 jours qui précèdent la première dose d’ PEMETREXED, pendant Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit La plupart des personnes traitées par PEMETREXED auront des effets indésirables. Dans certains cas, il est impossible de déterminer si les effets indésirables sont dus à PEMETREXED, à un autre médicament ou au cancer. Téléphonez immédiatement à votre médecin si vous avez de la fièvre, des frissons, une diarrhée ou des ulcérations buccales, car il se pourrait que vous ayez contracté une infection. Les effets indésirables les plus fréquents d’ PEMETREXED quand il est pris seul ou avec du cisplatine sont : • Maux d’estomac, incluant nausées, vomissements, diarrhée et constipation. • Diminution du nombre de cellules sanguines – Un nombre trop faible de globules rouges peut faire en sorte que vous soyez fatigué, vous vous Page 65 de 67 66 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT fatiguez facilement, vous semblez pâle et vous êtes essoufflé. – Un nombre insuffisant de globules blancs réduit la résistance aux infections. Si vous avez de la fièvre (élévation de la température au-dessus de 38 °C) ou d’autres signes d’infection, appelez immédiatement votre médecin. – Un nombre insuffisant de plaquettes augmente le risque de saignement. On fera des analyses de sang pour vérifier votre numération globulaire avant et pendant votre traitement par PEMETREXED. • Fatigue. Vous éprouverez peut-être une certaine fatigue ou faiblesse pendant quelques jours après une séance de chimiothérapie. Si vous vous sentez extrêmement faible ou fatigué, appelez votre médecin. • Aphtes (stomatite, pharyngite). Il se peut que vous ayez des aphtes (ulcérations ou rougeurs au niveau de la bouche, de la gorge ou des lèvres) quelques jours après une séance de traitement par PEMETREXED. Demandez à votre médecin les règles d’hygiène de la bouche et de la gorge à suivre. • Perte d’appétit. Il est possible que vous ayez peu d’appétit et que vous perdiez du poids durant le traitement. • Reins. La fonction de vos reins peut être diminuée, parfois gravement et vous pourriez donc ne pas vous sentir bien. Votre médecin fera peut-être des analyses de sang pour surveiller la fonction de vos reins. • Éruption cutanée. Des éruptions cutanées ou des démangeaisons risquent de survenir entre les séances de traitement par PEMETREXED; la plupart du temps, elles disparaissent avant le traitement suivant. Parfois, vous pourriez avoir des réactions cutanées graves. Téléphonez à votre médecin si vous avez une éruption ou des démangeaisons graves. • Fièvre Des effets sur le coeur et le cerveau ont été signalés peu souvent dans le cadre des études cliniques. Des effets graves sur l’estomac et l’intestin incluant des saignements ont été signalés peu souvent dans le cadre des études cliniques. Parfois, les effets sur l’intestin sont plus graves après la radiation. Dans les études cliniques, des effets graves sur les poumons et la respiration ont été signalés. Des troubles de la circulation sanguine entraînant des lésions tissulaires ont également été signalés. De rares cas d’enflure inhabituelle des jambes ou du visage (oedème) ont été signalés. Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Un petit nombre de patients ont changements d’humeur/de la dépression. signalé des Avertissez votre médecin si les problèmes respiratoires s’aggravent pendant le traitement par PEMETREXED. Si un effet indésirable vous incommode ou tarde à disparaître, parlez-en à votre médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien. Il est important de continuer à prendre vos suppléments de vitamine B12 et d’acide folique même en présence d’effets indésirables graves. EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES : FRÉQUENCE ET DIRECTIVES Symptôme/effet Consultez votre Cessez le indésirable médecin ou votre traitement et pharmacien téléphonez à votre Seulement Dans médecin en cas tous ou à votre d’effets les pharmacien* indésirables cas graves Fréquent Réaction allergique Saignement Problème respiratoire (tout changemen t) Apparition ou aggravation d’une douleur à la poitrine Diarrhée Fièvre Aphtes Nausée Éruption cutanée Difficulté àavaler Fatigue Vomissem ents * Continuez à prendre vos suppléments de vitamine B 12 par injection et d’acide folique même en présence d’effets indésirables graves. Courant = 1 % à < 10 % Cette liste d’effets indésirables n’est pas exhaustive. Advenant un effet inattendu au cours du traitement par PEMETREXED, veuillez communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien. COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT Page 66 de 67 67 IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT Pemetrexed en poudre doit être conservé à 15 ° - 30 ° C. Solution reconstituée pour être stocké dans des conditions réfrigérées (2 ° - 8 ° C) ou jusqu'à 24 heures. Solution de perfusion doit être utilisée immédiatement DÉCLARATION SOUPÇONNÉS DES EFFETS SECONDAIRES Vous pouvez déclarer tout effet indésirable soupçonné associé à l’utilisation de produits de santé au Programme Canada Vigilance de l’une des trois façons suivantes : ------------------------------------------------------------------------ En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1866234-2345 En remplissant un formulaire de déclaration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir : par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789 par la poste au : Programme Canada Vigilance Santé Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9 disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada à www.santecanada.gc.ca/medeffet. REMARQUE : Pour obtenir de l’information sur la prise en charge d’un effet secondaire, contactez votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne prodigue pas des conseils médicaux . POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS • Parlez à votre professionnel de la santé • Trouvez la monographie complète du produit qui est préparé pour les professionnels de la santé et inclut cette information pour le consommateur en visitant le site Web de Santé Canada; site web www.apotex.ca du fabricant, ou en téléphonant au 1-800-667-4708. Ce dépliant a été préparé par Apotex Inc., Toronto, Ontario, M9L 1T9. Dernière révision: juin 01, 2016 Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la déclaration d’effets indésirables sont Pemetrexed en comprimés – Monographie de produit Page 67 de 67