PHARMACOCINETIQUE Distribution PK administration cible pharmacologique DISTRIBUTION Le médicament est transporté par le sang jusqu’à son site d’action: I. Possibilité d’interactions avec les constituants du sang. II. Diffusion plus au moins rapide vers les tissus et les organes. DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique I. Interactions avec les constituants du sang: fixation protéique. Seule la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser vers l’organe cible et d’exercer un effet pharmaco! DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique II. Diffusion vers les tissus: Certains organes disposent de structures limitant la diffusion: - Barrière hémato-encéphalique - Barrière foeto-placentaire - Protéines d’efflux: glycoprotéines, MRP…. Activité pharmacologique in vitro n’est pas une garantie d’activité thérapeutique! DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique II. Diffusion vers les tissus: optimisation index thérapeutique Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa: - L-dopa: lipophile, passe la B.H.E. D atteinte des neurones OK - Toxicité (cardiaque, digestive) liée à action périphérique de la dopamine! - Administration d’inhibiteur de dopa-décarboxylase (carbidopa, bensérazide). - Inhibiteur: ne passe pas B.H.E D bloque spécifiquement L-dopa périphérique! DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa: L-Dopa dopamine actif dopa-decarboxylase BHE (-) L-Dopa dopamine tox dopa-decarboxylase Carbidopa L-dopa centrale active, L-dopa périphérique désactivée! I- DISTRIBUTION DANS LE COMPARTIMENT SANGUIN. A. FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES Formation d ’un complexe protéine-médicament. Médicament sous forme liée et sous forme libre. Protéines concernées : 1- Albumine 2- α1-glycoproteine acide (orosomucoïde) 3- Globulines α, β, χ 4- Lipoproteines Le complexe médicament-protéines est caractérisé par: - La constante d’affinité - Le nombre de sites de fixation - Le % de médicament fixé EXEMPLE: Détermination de la constante d ’affinité SI P = [ ] DE LA PROTEINE AU TEMPS T M = [ ] DU MEDICAMENT AU TEMPS T L’interaction protéine-médicament obéit à la loi d’action de masse : P+M k1 k2 P−M Ka = [P − M] = Cte D' AFFINITE [P] × [M] Si Po = [ ] TOTALE EN PROTEINE Il est possible de déterminer : r = nbre de moles de médicament liées par mole de protéine. [P − M] r= [Po] B. CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DU % DE LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES 1- médicaments fortement fixés (> 90%) 2- médicaments moyennement fixés (30 a 90%) 3- médicaments faiblement fixés (<30%) 1- MEDICAMENTS FORTEMENT FIXES (> 90%) Médicaments « acides faibles » - Fixation exclusivement à l ’albumine - Fixation réversible - Peu de sites - Saturation et interaction possibles Exemples : - Diurétiques - Barbituriques - Hypocholestérolémiants……... Médicaments « bases faibles » - Fixation avec : - lipoprotéines - Glycoprotéine - χ-globuline - Fixation réversible - Nombreux sites - Pas de saturation , peu d’interactions Exemples : - β-bloquants - Nombreux antidépresseurs…... C. QU’IMPLIQUE LA FIXATION PROTEIQUE ? Seule la forme libre est considérée comme active et diffuse vers les tissus! Forme liée = forme de stockage ou de transport. Toute fluctuation du % en forme libre : Modification de l ’effet pharmacologique Modification du volume de distribution Le plus souvent, si forte fixation: Volume de distribution et index thérapeutique faibles! Ex: Orosomucoïde et Taxotère® 9 Taxotère® (docétaxel): cytotoxique (sein, poumons). 9 Index thérapeutique étroit, forte fixation protéique. 9 Fixation à α1-glycoprotéine (orosomucoïde) 9 Echappement thérapeutique chez certains patients! ª Diminution forme libre active? ª Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible? ª Mais moins de toxicités chimio-induite? Ex: Orosomucoïde et Taxotère® 9 Phase II-multicentrique. 9 180 patients, NSCLC. 9 61 ans (43-72) , 118♂ , 62 ♀. 9 Docétaxel 100 mg/m² perfusion courte, toutes les 3 semaines. 9 Suivi des: réponses, survies, toxicités. Le taux d’orosomucoïde influe t’il sur l ’efficacité thérapeutique du Taxotère? Ex: Orosomucoïde et Taxotère® Orosomucoïde élevée (>1.85 g/l) Orosomucoïde faible (<1.11) 9 mois 5 mois 16 mois The median survival varied from 15.6 months for patients with a low AAG (AAG <= 1.11 grams/liter) to 5.5 months for patients with a high AAG (AAG >= 1.85 grams/liter). Orosomucoïde: facteur prédictif de réponse sous Taxotère! D. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FIXATION PROTEIQUE Variation de la fixation si : - Fluctuations des concentrations en protéines plasmatiques. - Modification de la conformation de l’albumine. - Compétition sur une même site de fixation A cause de : 1- l’âge. 2- toute pathologie modifiant protéinémie. 3- les interactions médicamenteuses. E- FIXATION AUX ELEMENTS FIGURES. L ’importance de cette liaison est appréciée par le rapport érythroplasmatique pour 1 ml de sang: Qté de Médicament au niveau des Hématies /ml de sang Qté de Médicament au niveau du Plasma Si rapport > 1, fixation érytrocytaire élevée, rôle important des hématies dans le transport du principe actif. Conséquences : Dosage à partir du sang total (au lieu du plasma) pour déterminer la PK du médicament! Peut jouer le rôle de réservoir! Ex: patients sous oxaliplatine (Eloxatine®). • Anticancéreux, cytotoxique, cancers digestifs. • Oxaliplatine: séquestration dans les érythrocytes. • Toxicité limitante: neurotoxicité aiguë + chronique! • Protocoles néoadjuvants: chimiothérapie + chirurgie. neurotox +++ neurotox • Cas de neurotoxicité sévère tardive, post-chirurgie! • Origine??? • Exérèse chirurgicale cancer colorectal + méta hépatiques. • Chirurgie lourde, risque hémolytique + hémorragique. • Hémolyse: relargage d’oxaliplatine dans l’organisme D neurotox tardive! II- DISTRIBUTION TISSULAIRE. • Répartition du médicament dans l ’ensemble des tissus et des organes. • Impacte sur activité pharmacodynamie (tissu cible). • Impacte sur PK + PK/PD! • Ex: amiodarone (Cordarone®). - Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses). - Notion de Réservoir! Elimination biliaire pendant 7 mois! - Demi-vie: 28-50 jours! Entretien: prise 5j/7 (fenêtre thérapeutique). - Persistance de l ’effet pharmacologique plusieurs semaines après arrêt de la prise (10-30j) ! A. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DISTRIBUTION TISSULAIRE 1- Fixation aux protéines plasmatiques Facteur limitant de la distribution tissulaire Exemple : Acide salicylique, fixation élevée à l ’albumine. Faible distribution tissulaire! 2- Fixation aux tissus. Souvent plus importante car : Affinité élevée pour les protéines tissulaires Affinité élevée pour les acides nucléiques Affinité pour les graisses Exemple : Imipramine, propranolol… fixation élevée aux glycoprotéines tissulaires Distribution tissulaire importante. 3- Caractéristiques physicochimiques du médicament - Ex: molécules lipophiles se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital Anesthésie Anesthésiegénérale générale Longue durée Longue durée Liposoluble + thiopental Anesthésie Anesthésiegénérale générale Rapide, Rapide,brève brève Liposoluble +++ 3- Caractéristiques physicochimiques du médicament pentobarbital Anesthésie Anesthésiegénérale générale Longue durée Longue durée diffusion lente dans le SNC thiopental Anesthésie Anesthésiegénérale générale Rapide, Rapide,brève brève diffusion rapide, gradient de concentration D élimination rapide du cerveau! 4- Vascularisation, irrigation des tissus et des organes - Atteinte de l’organe cible dépendante du niveau de vascularisation! - Influence de certaines pathologies cardio-vasculaires. - Peut-être mis à profit en oncologie: défauts de vasculature tumorale! - Ciblage passif. • EPR effect: « Enhanced Permeability Retention ». Disruptions Disruptionsdans danslalavasculature vasculature par parchimiotactisme chimiotactismetumoral tumoral Fenestrations Fenestrations∅100 ∅100nm nm Nanoparticules Nanoparticules<<∅100 ∅100nm nm ne diffusent qu’à proximité ne diffusent qu’à proximité des destumeurs! tumeurs! 5- Régulations des transporteurs - Atteinte de l’organe cible dépendante de l’expression de transporteurs membranaires! - Diffusion facilitée (transporteurs nucléotidiques équilibratifs, ex: hENT1, 2…) - Transport actif (transporteurs nucléotidiques concentratifs, ex: hCNT1, 2…) - Pompes à efflux (ex: MRP) - Il existe des dérégulations génétiques impactant sur l’expression des protéines de transport/efflux! - Défaut de distribution vers l’organe cible peut être à l’origine d’un échappement thérapeutique! 5- Régulations des transporteurs - Ex: Survie sous gemcitabine en fonction de l’expression d’hENT1 et hCNT3. Maréchal R et al. Clin Cancer Res 2009;15:2913-2919 ©2009 by American Association for Cancer Research 6- Affinités particulières Forte concentration de la plupart des médicaments au niveau hépatique ( à cause de l ’intense activité métabolique + vascularisation + localisation) Réactions chimiques entre certains tissus et certains médicaments 7- Comment améliorer la distribution? - Vectorisation médicamenteuse Ex: liposomes 2° et 3° génération: pegylation, ciblage actif (MoAB, protéines de fusion). Ex: IFN pégylés (Vivaféron-peg®): distribution ++, t1/2 x10! Application Applicationdes desnanotechnologies nanotechnologiesaux auxsciences sciencespharma: pharma:««Nanomédecine Nanomédecine»» EN RESUME BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI : Faible liaison aux protéines plasmatiques Forte affinité pour les tissus Forte proportion de forme non ionisée Liposolubilité élevée Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés III- VOLUME DE DISTRIBUTION = « Permet de quantifier la répartition du médicament dans l’organisme ». A. VOLUME DE DISTRIBUTION INITIAL = « Rapport entre la dose administrée par i.V. ou i.A. et la concentration plasmatique ou sanguine du médicament extrapolée au temps 0 ». Dose V= Co EN L OU L/kg B. VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION = A l ’état d ’équilibre, se défini comme une cste de proportionnalité entre la quantité de médicament dans l ’organisme et la concentration mesurée dans le milieu de référence choisi. Qte DE MEDICAMENT DANS L' ORGANISME V= [ ] DU MEDICAMENT DANS LE PLASMA REPOSE SUR LE PRINCIPE DE DILUTION D ’UNE MOLECULE DANS L ’ORGANISME. QUANTITE DE PRODUIT 10 mg V ? DOSAGE = 10 mg/L DONC : 10 V= = 1L 10 QUANTITE DE PRODUIT 10 mg V ? DOSAGE = 1 ug/L DONC : 10 V = -3 = 10 000 L 10 Très grandes variations du volume de distribution (Vd) : Vd (l/kg) compartiment de distribution 0,05 Plasma 0,2 Eau Extracellulaire 0,55 Eau Totale >2 Stockage Tissulaire Exemples Héparines Insuline Phénylbutazone Warfarine Aspirine Théophyline Aténolol Pénicilline Ethanol Paracétamol Indométacine Morphine Propanolol Imipramine VOLUME DE DISTRIBUTION = VOLUME VIRTUEL Pas de correspondance physiologique! Si Vd élevé : Distribution importante Répartition ?????????? Au-delà de Vd >1 L/kg: capacité de diffusion importante! C. FACTEURS QUI MODIFIENT LE VOLUME DE DISTRIBUTION 1- Etats physiologiques - âge (nouveaux nés: moindre liaison, personnes âgées: hypoalbuminémie...) - grossesse - corpulence (modification ratio masse grasse, moindre distribution des molécules polaires!). 2- Etats pathologiques - Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie) - Insuffisance rénale (baisse capacité de fixation, hypoalbuminémie) - Autres pathologies: arthrite rhumatoïde, états post-op, syndromes inflammatoires aigüs...
