I Distribution des médicaments

SORT DES MEDICAMENTS DANS
L’ORGANISME
I Distribution des médicaments
 Transport plasmatique

Liaison aux protéines plasmatiques :
Protéines en cause :
- albumine  80%
- globuline (ex : trancortine/cortisol, orosomucoïde = GlycoProtéine Acide)
- lipoprotéines ( Low Density Lipoprotéin, High Density Lipoprotéin, Very Low Density
Lipoprotéin )

Conséquence de cette fixation :
- Seule la forme libre diffuse dans l’organisme et agit :
La fixation est régie par l’affinité et l’activité intrinsèque d’une molécule pour son
ligand.
Quand tous les sites de fixation sont utilisés, il y a saturation.
Au delà sur seuil de saturation, le principe actif est utilisable pour l’organisme.
- Compétition entre 2 médicaments :
Un médicament moyennement lié à une protéine peut être déplacé par un
médicament fortement lié à cette protéine.
Exemple :
- acénocoumarol (anticoagulant) / phénylbutazone (anti-inflammatoire non stéroïdien)
=> hémorragie
- tolbutamide (antidiabétique) / phénytoïne (antiépileptique) => hypoglycémie
- méthotrexate (anticancéreux) / salicylates (antalgique) => toxicité du méthotrexate
- Dé fixation :
Le phénomène de saturation et de compétition peut entraîner le dé fixation.
Les acides faibles (80% des médicaments) sont confrontés aux phénomènes de
saturation et de dé fixation.
Les médicaments amphotères se fixent sur l’albumine avec un grand nombre de
récepteurs => sans phénomènes de saturation, ni dé fixation.
Les bases faibles peuvent se fixer soit à l’albumine (pas de saturation, +/- dé
fixation), soit sur GPA (saturation possible, +/- dé fixation)
- La fixation régit l’excrétion (par rein, bile) :
Plus le médicament est libre, plus il est facilement éliminé.
- influence de la posologie
- Fixation sur les éléments figurés du sang : Pb de saturation des transporteurs
 Fixation sur les tissus

Vitesse de pénétration du médicament dans le tissu
-En fonction de vascularisation du tissu
-On distingue :
- les organes vitaux richement vascularisés (cœur, rein, foie, cerveau,
poumons)
- les organes peu vascularisés (graisse, peau, tendon)
( ! ) Compartiment physiologique = espace qui se comporte de façon homogène

La taille des molécules
Le passage des molécules dépend du type de capillaire et de la Loi de fixation

Le tropisme
= affinité particulière d’une molécule pour une zone spécifique
Exemples :
- diyoxine* : traitement de l’insuffisance cardiaque car ralentie, régularise et
renforce les mouvements cardiaques  fixation spécif. Sur muscle cardiaque
- tétracycline : antibiotique ++ pour affection dentaire  fixation du Ca (os,
dent) => modification de la croissance de l’enfant + coloration des dents en
brun
- acide nalidixique = negram* :anti-inflammatoire non stéroïdien  fixation
spécif. Sur cartilage articulaire
- phénobarbital = gardénal* : barbiturique  fixation spécif. Sur graisses
d’abord au niveau du cerveau puis phénomène de redistribution
 Le volume de distribution du principe actif
= volume virtuel dans lequel il faut dissoudre la dose administrée puis résorbée pour
obtenir la concentration sanguine lors de l’équilibre des concentrations entre le
compartiment sanguin et tissulaire.
- vol  5L : eau plasmatique
- 5< vol < 20L : eau plasmatique + eau interstitielle
- 20 < vol < 40L : eau plasmatique + eau interstitielle + eau tissulaire (=
cellulaire)
 On sait ainsi où le médicament va diffuser.
II Biotransformation
 Phase I
= greffage ou enlèvement d’une fonction chimique sur une molécule
- oxydation : chloral  ac. Trichloracétique
- réduction
- hydrolyse
- décarboxylation
- désamination oxydative : enzyme = MonoAmine-Oxydase (de type II : action
sur le cerveau et le foie) => Inhibiteur MAO = antidépresseur
 Phase II
= réaction de conjugaison entre un substrat et une molécule
- conjugaison : sulfo-c., glucuro-c., glycyl-c.
- acétylation
- déméthylation
- méthylation : enzyme = catéchol-o-méthyltransférase agissant sur les
catécholamine
(Ad, Nad, Dopamine, ...)
 Conséquences thérapeutiques
- conditionnement du choix de la voie d’administration
- conditionnement de la posologie
- une insuffisance d’inactivation peut conduire à une toxicité du médicament
- les modifications thérapeutiques (induction ou inhibition enzymatique =
action du médicament sur une enzyme intervenant dans son métabolisme ou
dans le métabolisme d’un médicament administré conjointement) explique les
interactions
III Excrétion du médicament
 Par la voie rénale
Au niveau du glomérule : production de l’ultrafiltrat glomérulaire  plasma car
passage de molécules dont PM< 60 000 comme l’albumine et la globuline.
- sécrétion active proximale du médicament au niveau proximal (ex : quinine)
- acides : pénicilline (associée au probénécide pour retard par compétition)
- bases : NH4+, quinine
( ! ) Pour détoxiquer un organisme de produits acides ou basiques, on alcalinise
ou on acidifie les urines afin d’empêcher la résorption.
- réabsorption passive proximale (ex : phénobarbital, aspirine)
- réabsorption active distale (ex : Aldomet* =anti-hypertenseur)
 Par la voie digestive
- administré par voie orale mais pas digéré
- métabolisé par le foie, se retrouve alors dans la bile (sauf si cycle entéro-hépatique)
 Voies d’élimination mineures
1. Voie respiratoire
- menthol, camphre => antiseptique
- alcool => Alcotest
2. Voie salivaire
3. Excrétion dans le lait pour la femme allaitante
- oestroprogestatif
- benzodiazépine
- antibiotique
 Notion de Clairance
= volume de sang totalement épuré d’un médicament ou d’un produit actif par unité
de temps
Clairance totale =
- clairance rénale
- clairance extra rénale :
- c. hépatique : métabolique & biliaire
- c. pulmonaire
IV
Notions de pharmacocinétique
 Demi-vie plasmatique
= temps nécessaire à la décroissance de la concentration sanguine par 2
 il faut  7 temps de demi-vie pour atteindre la concentration
maximale après l’absorption d’un produit actif
 il faut  7 temps de demi-vie pour avoir une élimination totale
après avoir atteint la concentration maximale
 Biodisponibilité (F)
= fraction de la dose administrée puis résorbée qui va atteindre la circulation
générale et être disponible, et sa vitesse pour entrer dans la circulation sanguine.
 Conditionne la montée en concentration.

- 1° méthode :
Biodisponibilité absolue :
F = f x F’
f = Coeff. de résorption
F’ = fraction du produit résorbé échappant à l’effet de 1° passage
F = 1 par voie I.V.
- 2° méthode : calcul des aires sous la courbe (A.S.C.)
Fabsolue = A.S.C. de la voie X / A.S.C. de la voie de référence (tjs voie I.V.)

Biodisponibilité relative :
Frelative = A.S.C. de la forme X / A.S.C. de la forme de référence (=comprimé)
 Fait appel aux différentes formes galéniques administrés par la même voie
Ex : pour la voie orale = comprimés, gélatine retard, ...
 Conséquence thérapeutique

Zone thérapeutique : zone comprise entre zone inactive et
zone toxique
Concentration Minimale Active (CMA) : concentration à partir de laquelle on pourra
avoir un effet
Concentration Maximale Tolérée (CMT) : concentration au delà de laquelle on aura
les 1° symptôme de toxicité
! Zone thérapeutique étroite :
Ex : lithium = stabilisant nerveux
Théophyle = antiasthmatique
 Nécessité de suivre la concentration plasmatique de ces médicaments grâce à un
drog-monitoring

Adaptation posologique :
Schéma posologique : rythme d’administration de doses prescrites
-De = dosage d’entretien
 7 t1/2 pour atteindre l’équilibre
-Dcharge = De x 2
 3 t1/2 pour atteindre l’équilibre
-Population sensible : nourrisson ; personnes âgées ; personnes insuffisante rénale
ou hépatique (selon la clairance) ; femme enceinte : mise en place DC car le volume
de distribution est plus important (  5 à 6 L) du fait du compartiment foetal mais
réduction de De pour ne pas avoir de toxicité sur le foetus