Telechargé par Abdelouahed RHARBAOUI

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PHARMACOCINETIQUE
Distribution
PK
administration
cible
pharmacologique
DISTRIBUTION
Le médicament est transporté par le sang jusqu’à son site d’action:
I. Possibilité d’interactions avec les constituants du sang.
II. Diffusion plus au moins rapide vers les tissus et les organes.
DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique
I. Interactions avec les constituants du sang: fixation protéique.
Seule la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser
vers l’organe cible et d’exercer un effet pharmaco!
DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique
II. Diffusion vers les tissus:
Certains organes disposent de structures limitant la diffusion:
- Barrière hémato-encéphalique
- Barrière foeto-placentaire
- Protéines d’efflux: glycoprotéines, MRP….
Activité pharmacologique in vitro n’est pas une garantie
d’activité thérapeutique!
DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique
II. Diffusion vers les tissus: optimisation index thérapeutique
Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa:
- L-dopa: lipophile, passe la B.H.E. Ð atteinte des neurones OK
- Toxicité (cardiaque, digestive) liée à action périphérique de la dopamine!
- Administration d’inhibiteur de dopa-décarboxylase (carbidopa, bensérazide).
- Inhibiteur: ne passe pas B.H.E Ð bloque spécifiquement L-dopa périphérique!
DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique
Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa:
L-Dopa
dopamine
actif
dopa-decarboxylase
BHE
(-)
L-Dopa
dopamine
tox
dopa-decarboxylase
Carbidopa
L-dopa centrale active, L-dopa périphérique désactivée!
I- DISTRIBUTION DANS LE COMPARTIMENT SANGUIN.
A. FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES
Formation d ’un complexe protéine-médicament.
Médicament sous forme liée et sous forme libre.
Protéines concernées :
1 Albumine
2 1-glycoproteine acide (orosomucoïde)
3 Globulines , , 
4 Lipoproteines
Le complexe médicament-protéines est caractérisé par:
- La constante d’affinité
- Le nombre de sites de fixation
- Le % de médicament fixé
EXEMPLE:
Détermination de la constante d ’affinité
SI P = [ ] DE LA PROTEINE AU TEMPS T
M = [ ] DU MEDICAMENT AU TEMPS T
L’interaction protéine-médicament obéit à la loi d’action de masse :
PM
k1
P M
Ka 
k2
[P  M]
 Cte D' AFFINITE
[P][M]
Si Po = [ ] TOTALE EN PROTEINE
Il est possible de déterminer :
r = nbre de moles de médicament liées par mole de protéine.
r
[P M]
[Po]
B. CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DU % DE
LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES
1 médicaments fortement fixés (> 90%)
2 médicaments moyennement fixés (30 a 90%)
3 médicaments faiblement fixés (<30%)
1- MEDICAMENTS FORTEMENT FIXES (> 90%)
Médicaments « acides faibles »
- Fixation exclusivement à l ’albumine
- Fixation réversible
- Peu de sites
- Saturation et interaction possibles
Exemples :
- Diurétiques
- Barbituriques
- Hypocholestérolémiants……...
Médicaments « bases faibles »
- Fixation avec :
- lipoprotéines
- Glycoprotéine
- -globuline
- Fixation réversible
- Nombreux sites
- Pas de saturation , peu d’interactions
Exemples :
- -bloquants
- Nombreux antidépresseurs…...
C. QU’IMPLIQUE LA FIXATION PROTEIQUE ?
Seule la forme libre est considérée comme active et diffuse vers les tissus!
Forme liée = forme de stockage ou de transport.
Toute fluctuation du % en forme libre :
Modification de l ’effet pharmacologique
Modification du volume de distribution
Le plus souvent, si forte fixation:
Volume de distribution et index thérapeutique faibles!
Ex: Orosomucoïde et Taxotère®
 Taxotère® (docétaxel): cytotoxique (sein, poumons).
 Index thérapeutique étroit, forte fixation protéique.
 Fixation à α1-glycoprotéine (orosomucoïde)
 Echappement thérapeutique chez certains patients!
Diminution forme libre active?
Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible?
Mais moins de toxicités chimio-induite?
Ex: Orosomucoïde et Taxotère®
 Phase II-multicentrique.
 180 patients, NSCLC.
 61 ans (43-72) , 118♂ , 62 ♀.
 Docétaxel 100 mg/m² perfusion courte,
toutes les 3 semaines.
 Suivi des: réponses, survies, toxicités.
Le taux d’orosomucoïde influe t’il
sur l ’efficacité thérapeutique du
Taxotère?
Ex: Orosomucoïde et Taxotère®
Orosomucoïde élevée (>1.85 g/l)
Orosomucoïde faible (< 1.11)
9 mois
5 mois
16 mois
The median survival varie d from 15.6 months for patients with a low AAG (AAG <=
1.11 grams/liter) to 5.5 months for patients with a high AAG (AAG >= 1.85 grams/liter).
Orosomucoïde: facteur prédictif de réponse sous Taxotère!
D. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FIXATION PROTEIQUE
Variation de la fixation si :
- Fluctuations des concentrations en protéines plasmatiques.
- Modification de la conformation de l’albumine.
- Compétition sur une même site de fixation
A cause de :
1l’âge.
2toute pathologie modifiant protéinémie.
3- les interactions médicamenteuses.
E- FIXATION AUX ELEMENTS FIGURES.
L ’importance de cette liaison est appréciée par le rapport érythroplasmatique pour 1 ml de sang:
Qté de Médicament au niveau des Hématies
/ml de sang
Qté de Médicamentau niveau du Plasma
Si rapport > 1, fixation érytrocytaire élevée, rôle important
des hématies dans le transport du principe actif.
Conséquences :
Dosage à partir du sang total (au lieu du plasma) pour
déterminer la PK du médicament!
Peut jouer le rôle de réservoir!
Ex: patients sous oxaliplatine (Eloxatine®).
• Anticancéreux, cytotoxique, cancers digestifs.
• Oxaliplatine: séquestration dans les érythrocytes.
• Toxicité limitante: neurotoxicité aiguë + chronique!
• Protocoles néoadjuvants: chimiothérapie + chirurgie.
neurotox
+++
neurotox
• Cas de neurotoxicité sévère tardive, post-chirurgie!
• Origine???
• Exérèse chirurgicale cancer colorectal + méta hépatiques.
• Chirurgie lourde, risque hémolytique + hémorragique.
• Hémolyse: relargage d’oxaliplatine dans l’organisme Ð neurotox tardive!
II- DISTRIBUTION TISSULAIRE.
• Répartition du médicament dans l ’ensemble des tissus et des organes.
• Impacte sur activité pharmacodynamie (tissu cible).
• Impacte sur PK + PK/PD!
• Ex: amiodarone (Cordarone®).
- Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses).
- Notion de Réservoir! Elimination biliaire pendant 7 mois!
- Demi-vie: 28-50 jours! Entretien: prise 5j/7 (fenêtre thérapeutique).
- Persistance de l ’effet pharmacologique plusieurs semaines après
arrêt de la prise (10-30j) !
A. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DISTRIBUTION TISSULAIRE
1- Fixation aux protéines plasmatiques
Facteur limitant de la distribution tissulaire
Exemple :
Acide salicylique, fixation élevée à l ’albumine.
Faible distribution tissulaire!
2- Fixation aux tissus.
Souvent plus importante car :
Affinité élevée pour les protéines tissulaires
Affinité élevée pour les acides nucléiques
Affinité pour les graisses
Exemple :
Imipramine, propranolol… fixation élevée aux glycoprotéines tissulaires
Distribution tissulaire importante.
3- Caractéristiques physicochimiques du médicament
- Ex: molécules lipophiles se concentrent dans les masses grasses.
pentobarbital
Anesthésie
Anesthésiegénérale
générale
Longue
durée
Longue durée
Liposoluble +
thiopental
Anesthésie
Anesthésiegénérale
générale
Rapide,
Rapide,brève
brève
Liposoluble +++
3- Caractéristiques physicochimiques du médicament
pentobarbital
Anesthésie
Anesthésiegénérale
générale
Longue
durée
Longue durée
diffusion lente
dans le SNC
thiopental
Anesthésie
Anesthésiegénérale
générale
Rapide,
Rapide,brève
brève
diffusion rapide, gradient de concentration Ð
élimination rapide du cerveau!
4 Vascularisation, irrigation des tissus et des organes
- Atteinte de l’organe cible dépendante du niveau de vascularisation!
- Influence de certaines pathologies cardio-vasculaires.
- Peut-être mis à profit en oncologie: défauts de vasculature tumorale!
- Ciblage passif.
• EPR effect: « Enhanced Permeability Retention ».
Disruptions
Disruptionsdans
danslalavasculature
vasculature
par
parchimiotactisme
chimiotactismetumoral
tumoral
Fenestrations
Fenest ations100
100nm
nm
r
Nanoparticules
Nanoparticules<<100
100nm
nm
ne
nediffusent
diffusentqu’à
qu’àproximité
proximité
des
destumeurs!
tumeurs
!
5- Régulations des transporteurs
-Atteinte de l’organe cible dépendante de l’expression de transporteurs
membranaires!
-Diffusion facilitée (transporteurs nucléotidiques équilibratifs, ex: hENT1, 2…)
- Transport actif (transporteurs nucléotidiques concentratifs, ex: hCNT1, 2…)
- Pompes à efflux (ex: MRP)
-Il existe des dérégulations génétiques impactant sur l’expression des
protéines de transport/efflux!
-Défaut de distribution vers l’organe cible peut être à l’origine d’un
échappement thérapeutique!
5- Régulations des transporteurs
- Ex: Survie sous gemcitabine en fonction de l’expression d’hENT1 et hCNT3.
Maréchal R et al. Clin Cancer Res 2009;15:2913-2919
©2009 by American Association for Cancer Research
6- Affinités particulières
Forte concentration de la plupart des médicaments
au niveau hépatique ( à cause de l ’intense activité
métabolique + vascularisation + localisation)
Réactions chimiques entre certains tissus et certains
médicaments
7- Comment améliorer la distribution?
- Vectorisation médicamenteuse
Ex: liposomes 2° et 3° génération: pegylation, ciblage actif (MoAB,
protéines de fusion).
Ex: IFN pégylés (Vivaféron-peg®): distribution ++, t1/2 x10!
Application
Applicationdes
desnanotechnologies
nanotechnolg
o iesaux
auxsciences
scin
e cespharma:
pharma:««Nanomédecine
Nanomédecine»»
EN RESUME
BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :
Faible liaison aux protéines plasmatiques
Forte affinité pour les tissus
Forte proportion de forme non ionisée
Liposolubilité élevée
Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés
III- VOLUME DE DISTRIBUTION
= « Permet de quantifier la répartition du médicament dans l’organisme ».
A. VOLUME DE DISTRIBUTION INITIAL
= « Rapport entre la dose administrée par i.V. ou i.A. et la
concentration plasmatique ou sanguine du médicament
extrapolée au temps 0 ».
Dose
V
Co
EN L OU L/kg
B. VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION
= A l ’état d ’équilibre, se défini comme une cste de proportionnalité entre la
quantité de médicament dans l ’organisme et la concentration mesurée dans le
milieu de référence choisi.
V
Qte DE MEDICAMENT DANS L'ORGANISME
[ ] DU MEDICAMENT DANS LE PLASMA
REPOSE SUR LE PRINCIPE DE DILUTION D ’UNE MOLECULE
DANS L ’ORGANISME.
QUANTITE DE PRODUIT
10 mg
V?
DOSAGE = 10 mg/L
DONC :
10
V   1L
10
QUANTITE DE PRODUIT
10 mg
V?
DOSAGE = 1 ug/L
DONC :
10
V  -3  10000 L
10
Très grandes variations du volume de distribution (Vd) :
Vd
(l/kg)
compartiment de distribution
0,05
Plasma
0,2
Eau Extracellulaire
0,55
Eau Totale
>2
Stockage Tissulaire
Exemples
Héparines
Insuline
Phénylbutazone
Warfarine
Aspirine
Théophyline
Aténolol
Pénicilline
Ethanol
Paracétamol
Indométacine
Morphine
Propanolol
Imipramine
VOLUME DE DISTRIBUTION = VOLUME VIRTUEL
Pas de correspondance physiologique!
Si Vd élevé :
Distribution importante
Répartition ??????????
Au-delà de Vd >1 L/kg: capacité de diffusion importante!
C. FACTEURS QUI MODIFIENT LE VOLUME DE DISTRIBUTION
1- Etats physiologiques
- âge (nouveaux nés: moindre liaison, personnes âgées: hypoalbuminémie...)
- grossesse
- corpulence (modification ratio masse grasse, moindre distribution des
molécules polaires!).
2- Etats pathologiques
- Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie)
- Insuffisance rénale (baisse capacité de fixation, hypoalbuminémie)
- Autres pathologies: arthrite rhumatoïde, états post-op, syndromes
inflammatoires aigüs...
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