CHAPITRE II : HETEROCYCLES Introduction Un très grand nombre de composés, naturels ou synthétiques, renferment des squelettes cycliques, comportant un ou plusieurs hétéroatomes (atomes autres que le carbone). Ces composés sont dits hétérocycliques et peuvent être divisés en deux classes : ceux qui sont aromatiques et ceux qui ne le sont pas. Les composés hétérocycliques non aromatiques ne se distinguent pas en général des composés non cycliques et renferment les mêmes fonctions. Ainsi, le diéthyléther et le tétrahydrofuranne ont des propriétés chimiques voisines. En chimie organique, la classification des molécules est basée sur le nombre et la diversité des atomes qui les composent, mais aussi sur les différents types de liaisons qui constituent leur structure. Dans le cas où les atomes forment une chaine, les composés correspondants sont dits acycliques. Au contraire, si l'enchainement des atomes forme un cycle, on dira qu'il s'agit de composés cycliques. Si le cycle est entièrement composé d'atomes de carbone, il s'agit de carbocycle. D'une manière générale, si le cycle est entièrement constitué d'un seul type d'atome, carbone ou autre, on ajoute le préfixe iso, composés isocycliques. Un cycle qui est constitué d'au moins deux types d'atomes est un hétérocycle. II existe deux groupes d'hétérocycles : - ceux qui contiennent un ou des atomes de carbone liés à un ou plusieurs autres éléments comme l'oxygène, le soufre, l'azote...appelés hétéroéléments ou hétéroatomes et qui sont les composés hétérocycliques organiques ; - et ceux qui ne contiennent pas d'atome de carbone et qui sont les hétérocycles inorganiques ou minéraux, lesquels ne sont pas traités dans ce cours. I. Caractère aromatique Le caractère aromatique n’est pas limité aux hydrocarbures benzéniques. Hückel a défini une règle très générale : est aromatique toute structure possédant 4n+2 électrons délocalisés. Dans le cas d’une structure à 6 électrons (la plus fréquente), les 6 électrons peuvent provenir de liaisons π, de doublet non liant ou d’une charge négative. Ainsi, les trois hydrocarbures ci-après sont donc aromatiques, ils possèdent 6 électrons et, comme le montrent les flèches, ces six électrons sont délocalisés sur l’ensemble du cycle. Un système à 6 électrons délocalisés est également possible avec les hétérocycles insaturés. Les 6 électrons sont, selon le cas, apportés par trois liaisons π (pyridine) ou par deux liaisons π et un doublet non liant (hétérocycle à cinq chaînons) II. NOMENCLATURE La nomenclature des hétérocycles est régie par des conventions internationales définies par la commission de I'lUPAC, International Union of Pure and Applied Chemistry. Elles permettent aux chimistes de tous pays de retrouver la formule d'une molécule à partir de sa dénomination. C'est très utile pour la rédaction de publications de recherche et de dépôt de brevets, à caractère international. Deux principaux types de régies IUPAC sont utilisées : celles de Hantzsch-Widman et celles dites de remplacement. I.1. Nomenclature de remplacement Dans cette nomenclature, on considère que l'hétérocycle est formé par remplacement par un ou plusieurs hétéroéléments d'un ou plusieurs atomes de carbone d'un système cyclique carbone. Devant le nom du cycle carbone, on écrit d'abord le préfixe ou les préfixes correspondants aux hétéroatomes figurant dans l'hétérocycle selon les préséances déjà indiquées, et la position ou les positions respectives de l'hétéroélément ou des hétéroéléments suivie(s) d'un tiret. A chaque hétéroatome est attribué un préfixe. Ces préfixes sont ordonnés selon une convention pour la dénomination d'un hétérocycle. Dans le tableau 1 sont indiqués les préfixes et leur ordre relatif (préséances des atomes O > S > Se > N...). Hétéroéléments Préfixes Hétéroéléments Préfixes oxygène (O) oxa bismuth (Bi) bisma soufre (S) thia silicium (Si) sila selenium (Se) selena germanium (Ge) germa azote (N) aza etain (Sn) stanna phosphore (P) phospha plomb (Pb) plomba arsenic (As) arsa bore (B) bora antimoine (Sb) stiba mercure (Hg) mercura I.2. Règles de nomenclature de Hantzsch-Widman Les règles de nomenclature selon Hantzsch-Widman s'appliquent à de nombreux composés et en particulier aux hétérocycles dont le nombre d'atomes du cycle est compris entre trois et dix. Pour les hétérocycles dont le nombre d'atomes cycliques est supérieur à 10, plus rares, une autre nomenclature a été proposée. Cette nomenclature est basée sur les hétérocycles les plus insaturés possibles. Dans cette nomenclature, le nom comporte nécessairement un préfixe (ou plusieurs) indiquant le nom de l’hétéroatome concerné (oxa, aza, …) et un suffixe indiquant la taille et la saturation du cycle (Tableau 2). Nombre de chainons du cycle Nombre Cycles azotés maximium de doubles Composé le Composé liaisons plus insaturé saturé compatibles Cycles non azotés 3 1 irine iridine irène iranne 4 2 ète étidine ète étanne 5 2 ole olidine ole olanne 6 3 ine ** inne anne 7 3 épine ** épinne épanne 8 4 ocine ** ocinne ocanne 9 4 onine ** oninne onanne 10 5 écine ** écinne écanne Composé le Composé plus insaturé saturé ** Mettre per hydro devant le préfixe Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de natures différentes Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de natures différentes sont nommés en fonction de la préséance des préfixes de chaque hétéroélément et du nombre de chacun d’eux (di, tri…). La position 1 revient à celui qui a la préséance supérieure par rapport aux autres (O > S > N …). L’hétéroélément de plus faible préséance donne son nom à l’hétérocycle. Exemples Position d’un hydrogène pour certains isomères structuraux Lorsque plusieurs isomères ont pour différence entre eux la position d’un hydrogène dans le cycle, celle-ci est indiquée par un « H » en italique précédé de la position de l’atome auquel il est lié, celle-ci étant la plus faible si plusieurs positions existent. III. HETEROCYCLES PENTAGONAUX A UN ATOME II.1. Hétérocycles saturés Les saturés ne sont pas les plus importants, leur comportement est celui des fonctions simples. s O Tetrahydrothiophène Tetrahydrofurane N H Pyrrolidine II.2. Hétérocycles aromatiques à un hétéroatome Les insaturés sont très fréquents dans les composés naturels. On distingue : O s Se Thiophène Sélénophène Furane H N Pyrrole II.2.1. Méthodes d’obtention La méthode la plus simple et la plus utilisée est celle initiée par PAAL-KNORR. Elle consiste en la condensation de δ-dicétones avec des réactifs nucléophiles générateurs d’hétéroatome oxygéné, soufré ou azoté. Elle conduit respectivement à l’obtention de dérivé furanique, thiophénique et pyrrolique. H ou O R1 R2 SO 4 2 O5 P2 P2S5 O Dérivé furanique R2 O R1 R2 S R1 R2 N H R1 NH 3 Dérivé thiophénique Dérivé pyrrolique II.2.2. Propriétés chimiques Deux propriétés sont reconnues à ces composés : II.2.2.1. Caractère nucléophilie Ces hétérocycles sont aromatiques du fait de la participation du doublet de l’hétéroatome aux mouvements électroniques. Les formes limites issues de ces mouvements montrent que tous les sommets sont électro-excédentaires donc nucléophiles. Ils peuvent par conséquent être le siège de réaction électrophile. Cependant en pratique, on constate que seuls les sommets en 2 et 5 participent aux attaques électrophiles. S.Ear Z S.Ear Z = O, S, NH II.2.2.2. Caractère oxydant Ces hétérocycles peuvent être réduit partiellement ou entièrement en présence de dihydrogène et de catalyseur métallique. II.2.3. Réactivité II.2.3.1. Réactivité du furane a. Réaction de substitution électrophile Elles sont limitées par l’instabilité du furane en milieu acide. Cependant, on peut faire les réactions de : sulfonation, nitration, acylation, halogénation, formylation….. SO3H O SO3 + pyridine X2 (CH3CO)2O H3C AlCl3 O + O O O X X X O DMF/ POCl3 /H2O HNO3 H NO2 O O O b. Réaction d’hydrogénation H2/Ni de Raney H2/Pt OH CH3COOH T°< 170°C O O tétrahydrofurane c. Coupure oxydante O2 HO2C V2O5 O CO2H ac maléique II.2.3.2. Réactivité du thiophène a. Réaction de substitution électrophile Il est plus réactif que le benzène. On peut faire les réactions de : sulfonation, nitration, acylation, halogénation, formylation, chlorométhylation….. SO3H SO3 + pyridine S I S I 2/ O Hg O 2 CH AlCl3 3 (C H C O )2 O O S NO2 O3 HN S 2 O/ H S O b. Réaction d’hydrogénation + CH S O l /H 2 OC 3 F/ P DM ) 2O CO 3 (CH S S X2 RCOCl R Cl l2 nC /l Z C /H X X S HN (C H 3 )2 / Ac OH N S X Elle peut conduire à la tétrahydrothiophène ou thiophane ou thiolane. Dans certaines conditions on observe une désulfuration. Na/Hg S S Ni de Raney R R' S R R' II.2.3.3. Réactivité du pyrrole a. Réaction de substitution électrophile Il est plus réactif que le furane, le thiophène et le benzène. On peut faire les réactions de : sulfonation, nitration, acylation, halogénation, formylation, chlorométhylation…..Cependant, compte tenu de l’instabilité du pyrrole en milieu acide il est souvent nécessaire d’avoir un groupement sur le noyau. N H N H H KO l/ C3 O H C + Cl SO3H SO3 + pyridine N H O 2 CH 3 (C H C O )2 O N H N H O3 HN NO2 Br Br CH N H 2 O/ O l /H 2 OC 3 F/ P DM ) 2O CO 3 (CH O N H Br2 (CH3CO)2O H3C Cl l2 nC /l Z C /H HN (C H Ac OH N N H N H b. Réaction d’hydrogénation Elle peut conduire à la 2,5-dihydropyrrole ou à la pyrrolidine. Zn/CH3CO2H N H 2,5-dihydropyrrole N H H2/Ni pyrrolidine N H N H Br N H 3 )2 / H O Br II.3. Homologues des hétérocycles pentagonaux à un hétéroatome résultant de l’accolement avec l’homocycle benzénique Les principaux hétérocycles de cette catégorie sont : O N H Benzo[b]furane Benzo[b]pyrrole ou indole O Benzo[c]thiophène Benzo[c]pyrrole Benzo[b]thiophène Benzo[b]sélénophène s NH s Se Se Benzo[c]furane Benzo[c]sélénophène Ils sont obtenus par accolement du furane, du thiophène, du pyrrole ou du sélénophène avec le benzène. Selon le type de jonction, on distingue les benzo[b] et les benzo[c]. Ces derniers ne sont généralement pas isolés. Ils sont caractérisés par des méthodes spectroscopiques. + Z Z Z = O, S, NH, Se Nous nous intéresserons à l’indole. II.3.1. Mode d’obtention L’indole existe à l’état naturel dans l’essence de jasmin. Ce noyau se retrouve dans de nombreuses molécules naturelles (dérivés de l’acide lysergique, de réserpine et yohimbine) et dans des molécules biologiquement importantes (tryptophane, sérotonine). Il existe plusieurs méthodes de synthèse. Mais la plus connue est la synthèse de Fischer. NH2 N H phénylhydrazine R2 + R2 H2SO4 ou ZnCl2 ou APP R1 N H indole substitué O R1 cétone énolisable La fusion avec un deuxième noyau benzénique donne les carbazoles O N H Carbazole N H 4H-Tetrahydrocarbazole N H 4H-Tetrahydrocarbazolone II.3.2. Propriétés chimiques S.E N H S.N (après l'action d'une base) caractère acide, S.N (après l'action d'une base) II.3.3. Réactivité II.3.3.1. Substitution électrophile Il réagit avec la plupart des substances électrophiles par le sommet 3. On observe ainsi les réactions de nitration, de sulfonation, de formylation, de chlorométhylation…. SO3H N H SO 3 X ,P Cl 2 SO u o Br 2 HNO3 y Réaction de Mannich N N H NO2 N H DM F, PO Cl 3 RCN, HCl Cl 2 Zn , l HC O, H HC Cl N H X = Br, Cl N H COR N H CHO N H N H II.3.3.2. Substitution nucléophile a. En position 1 ICH3 NaH N H N N CH3 ClCOR N COR b. En position 2 EtO O N CO2Et CH3 OEt nBuLi N CH3 N CH3 CH 3 CHO MnO2 CH3 N CH3 OH N CH3 O CH3 III. HETEROCYCLES HEXAGONAUX A UN HETEROATOME III.1. Présentation Ce sont des composés qui dérivent du benzène par le remplacement d’un carbone par un atome d’azote. C’est un ensemble de plusieurs composés dont les principaux sont représentés ciaprès : O N N H Pipéridine N H Pyridine O alpha pyridone N H gama pyridone O S S 2H-Thiine Thiane S S 4H-Thiine O 2H-Thiine S 4H-Thiine O O Tetrahydropyrane III.2. Pyridine III.2.1. Présentation O 2H-pyrane O 4H-pyrane O O 2H-pyran-2-one O 4H-pyran-4-one CH3 CH3 N N CH3 alpha picoline Pyridine N beta picoline N gama picoline CO2H CO2H CO2H N N acide nicotinique acide picolique N acide isonicotinique III.2.2. Mode d’obtention La pyridine est extraite par distillation des goudrons de houille. Ses dérivés sont obtenus par la synthèse notamment la méthode de HANTZSCH. Elle consiste en la condensation de deux moles d’un β-ester cétonique et d’un aldéhyde en présence d’ammoniac. R2 C2H5O2C O NH3 R'CHO R' O R2 C2H5O2C CO2C2H5 R2 III.2.3. Propriétés chimiques S.N S.E S.E N S.N A.E III.2.4. Réactivité III.2.4.1. Réaction d’addition électrophile S.N CO2C2H5 N R2 N H Cl HCl H2O2/AcOH ou RCOOOH SO3 N O N N SO3 RX RCOCl N COR X N R III.2.4.2. Réaction de substitution électrophile NO2 N NH2 N HNO3/H2SO4 Br Br2/H2SO4,SO3 N 200-300°C SO3H SO3/H2SO4 N 300°C N N III.2.4.3. Réaction de substitution nucléophile NaNH2/H2O/ N R° de Chichibabine N OH NH2 Nu N N Cl Nu Nu Cl Nu N N III.2.4.4. Réduction H2/cat ou Na/EtOH N N H III.3. N-Oxyde pyridine III.3.1. Mode d’obtention Il est obtenu par voie de synthèse. H2O2/CH3CO2H/ N ou CH3COOOH/ N O III.3.2. Propriétés chimiques S.E (sommet préférentiel) S.E (rare) S.N avec les RMGX S.E N O S.E o-alkylation III.3.3. Réactivité Cl + Br fro id RC là Cl Nu à froid N OR N OR N OR 100°C N O N O Nu N 2 HNO3/H2SO4 RMgX à froid Nu + NO2 cc 4 SO H2 Nu Cl ou PCl3 Br2/70°C, oléum N O N SO Cl Hg SO 24 4 /o 0° lé C um N ou N PO C l 3 N O PC l 5 SO3H Nu Nu N O N O O SO3H N GammaHpyridone N O R 1-H3O 2- Ac2O MgX N R III.4. Hétérocycles résultant de l’accolement des hétérocycles hexagonaux avec le benzène III.4.1. Définition et structure Il résulte de l’accolement des hétérocycles hexagonaux et du benzène. On distingue : III.4.1.1. Ceux provenant de la pyridine et ses analogues : c c Isoquinoléine d + b N e aN f b N Quinoléine X = O : 4H-chromène c X = S : 4H-thiochromène d + b X X = O : 2H-chromène e a X f X X = S : 2H-thiochromène III.4.1.2. Ceux provenant de la pyridinone et ses analogues : O N H NH O N H 4-Quinolone O 2-Quinolone 2-Isoquinolone O O O S 4H-chromen-4-one O S O 2H-thiochromen-2-one 2H-chromen-2-one 4H-thiochromen-4-one O III.4.2. Mode d’obtention III.4.2.1. Synthèse de la quinoléine Il existe deux principales méthodes. Elles sont basées sur la condensation de l’aniline et ses dérivés avec des bis-électrophiles à 3 atomes de carbones (méthode I) ou à deux atomes de carbones (méthode II). a- Méthode I : synthèse quinoléique de Skraup Il s’agit de la condensation de l’aniline avec l’acroléine en milieu acido-oxydant. La synthèse passe l’obtention de la dihydroquinoléine. O Nitrobenzène/ H + NH2 ou FeSO4/ N H N Cette méthode peut être généralisée à l’obtention de quinoléine diversement substituée. ♦- accès aux quinoléines 2,8-substituées O + NH2 N R2 R1 R1 R2 ♦- accès aux 4-amino-7-chloro quinoléines O Cl EtO2C + NH2 O saponification 1-H CO2Et 2- (diphényl éther) CO2Et (- CO2) NHR R-NH2 POCl3 N H N H Cl O Cl Cl Cl N 4,7-dichoro quinoléine Cl N 4-amino-7-chloro quinoléine La 4-amino-7-chloro quinoléine constitue le motif de base de certains antipaludiques. ♦- accès aux acides γ-quinolones-3-carboxyliques ou fluoroquinolones antibactérien. F R1 EtO2C + NH2 CO2Et EtO2C F OEt R1 CO2Et (diphényl éther) 1- N H 2-H3O O F O CO2H F R2-X R1 N H CO2H R1 N R2 b- Méthode II : condensation de Friedlander Il s’agit de la condensation d’un orthoacylaniline avec une cétone énolisable. R1 R1 R2 O H + O NH2 R3 R2 / N ou OH / R3 III.4.2.2. Synthèse de l’isoquinoléine Il existe trois principales méthodes. Il s’agit de la condensation de : - β-phényléthylamine avec un carbone électrophile de type carbonyle ou chlorure d’acyle (méthode I). -dérivés de benzaldéhyde ou d’acétophénone avec des dérivés de l’éthylamine (méthode II). -dérivés du benzylamine avec des dérivés de l’acétaldéhyde (méthode III). a- synthèse isoquinoléique de Bischler-Napieralski (méthode I). POCl3 ou P2O5 ou PCl5 Cl COR NH2 NH O 2-phényléthylamine R Pd/C N N R 3,4-dihydroisoquinoléine isoquinoléine b- Synthèse de la tétrahydroisoquinoléine selon Pictet-Spengler (méthode I). H3CO H3CO R CHO NH2 2-phényléthylamine H3CO H3CO H N R H3CO H3CO NH R 3,4-dihydroisoquinoléine c- Synthèse de l’isoquinoléine selon Pommeranz-Fritch - Méthode II EtO EtO H OEt OEt H + (-H2O) N (-H2O) H2N O O N N - Méthode III EtO OEt EtO OEt H2SO4 O N N R R NH2 R Benzylamine EtO OEt EtO OEt X NH R III.4.3. Propriétés chimiques III.4.3.1. Quinoléine S.E favorisée S.N favorisée S.E difficile N S.N favorisée S.E A.E protonation favorisée acylation, alkylation oxydation 1-POCl3 2-Pd/C III.4.3.2. Isoquinoléine S.E favorisée S.E difficile S.N rare N A.E protonation acylation, alkylation S.E S.N oxydation favorisée favorisée III.4.4. Réactivités III.4.4.1. Quinoléine N R R-X H H2/cat H N H H 2 /ca N H t O cc /H 2S 4 O 4 n KM KO N N H RCl /H O2 H2 N O N OR NaNH2 R° de Chichibabine HN O 3 /H NO2 0° 2 SO C SO 4 /H 2 O3 HN 0°C 10 HO2C 90°C H N HNO3/H2SO4 HO2C X N NH2 4 + N O N NO2 NO2 N SO3H N III.4.4.2. Isoquinoléine N X R R-X RCl N /H O2 N O H2 RMgX/H2O N N KO 90°C oléum H R NaNH2/ R° de Chichibabine HN O 3 /H NO2 0° 2 SO C N NH2 4 N NH + N NO2 O N SO3H OR IV. HETEROCYCLES PENTAGONAUX A DEUX HETEROATOMES IV.1. Définition et structure Il s’agit d’hétérocycles pentagonaux possédant deux hétéroatomes pouvant être en position 1,2 ou 1,3. z z N z z N N N 1,2-azolés Z= O : isoxazoline Z= S : isothiazoline Z= NH : pyrrazoline 1,2-azolés Z= O : isoxazole Z= S : isothiazole Z= NH : pyrrazole S O O 1,3-dioxalane S S 1,2-dithiolane 1,3-azolés Z= O : oxazole Z= S : thiazole Z= NH : imidazole 1,3-azolés Z= O : oxazoline Z= S : thiazoline Z= NH : imidazoline S S S S 1,2-dithiole S 1,3-dithiolane 1,3-dithiole IV.2. Mode d’obtention IV.2.1. Les 1,3-azolés Il existe plusieurs méthodes. A titre d’exemple nous rapporterons une pour chaque composé. IV.2.1.1. Synthèse de l’imidazole par la condensation des 1,2-dicarbonylés avec un aldéhyde en présence d’ammoniac R1 R1 O H R' + R2 R2 O O N AcONH4 N H R' IV.2.1.2. Synthèse du thiazole par la condensation d’un halogénocétone et d’un thioamide en présence de HCl R1 R1 O + R2 H2N R' R2 S X N HCl R' S IV.2.1.3. Synthèse des oxazoles par la méthode de Robinson-Gabriel Il s’agit de la condensation des amides avec les chlorures d’acide. R1 R2 O Cl R' + R2 NH2 O N N(Et)3 R1 O R' IV.2.2. Les 1,2-azolés IV.2.2.1. Synthèse de l’isoxazole et du pyrazole par la condensation des 1,3-dicarbonylés avec l’hydroxylamine ou l’hydrazine. R2 R1 R2 O H2N OH + R1 O + N R1 R2 O R1 R2 O R1 N R2 O O H2N NHR' + + N R1 N R' N R2 N R' L’un des deux isomères est obtenu majoritairement. IV.2.2.2. Synthèse de l’isothiazole par la condensation du 3-imino butane thioamide avec la chloroamine. H2N S NH + Cl NH 2 N H2N S IV.3. Propriétés physico-chimiques S.E S.E A.E (après action d'une base) caractère basique N S.E N H N H A.E A.E (après action d'une base) (après action d'une base) caractère acide S.E N caractère basique caractère acide S.E caractère basique N Z A.E (après action d'une base) N caractère basique Z A.E (après action d'une base) A.E (après action d'une base) Z = O, S IV.4. Réactivité IV.4.1. Substitution électrophile Ces composés sont très peu réactifs vis-à-vis des électrophiles du fait de l’azote pyridinique. Cependant on assiste aux réactions électrophiles habituelles : nitration, sulfonation, halogénation…. IV.4.2. Addition électrophile en présence d’organolithiens On réalise ainsi des alkylations, des acylations….. V. HETEROCYCLES A DEUX HETEROATOMES ISSUS DE L’ACCOLEMENT DES 1,3AZOLES AVEC LE BENZENE V.1. Définition et structure Ils sont obtenus par accolement de l’oxazole, du thiazole ou de l’imidazole avec le benzène. N N + Z Z Z = O : Benzoxazole Z = S : benzothiazole Z = NH : Benzimidazole Nous nous intéresserons au benzimidazole. V.2. Mode d’obtention V.2.1. Méthode de Philipps Il s’agit de la condensation d’un acide carboxylique avec l’orthophénylènediamine. NH2 O N H3O (-H2O) R + R N H HO NH2 La variation de l’acide carboxylique permet d’avoir différents dérivés du benzimidazole. V.2.2. Méthode de Van Allan NH2 S + H3O S NH2 N SH N H Ce dérivé du benzimidazole permet flexibilité de la substitution en position 2. V.2.3. condensation de l’orthophénylènediamine avec la guanidine et ses dérivés NH2 NH2 HN + H2N H3O (-H2O) N NHR NHR Cette réaction permet d’obtenir les carbamates benzimidazoles. N H V.3. Propriétés chimiques caractère basique N N H S.N après action d'une base caractère acide, S.N après action d'une base V.4. Réactivité Il s’agit essentiellement de substitution nucléophile. V.4.1. En position 1 N N CH3 ICH3 NaH N N ClCOR N H N N N COR V.4.1. En position 2 N N nBuLi N CH3 RX N N CH3 N R CH3 VI. HETEROCYCLES HEXAGONAUX VI.1. Présentation S S N 5,6-dihydro-4H-1,3thiazine N 6H-1,3-thiazine N O 4H-1,2-oxazine N N 1,2-diazine pyridazine 4H-1,3-thiazine O N N 4H-1,3-oxazine N 1,3-diazine pyrimidine O N N O N N N O N N 1,4-diazine 5,6-dihydro-1,3-oxazine pyrazine N S 6H-1,3-oxazine S 6H-1,2-oxazine 5,6-dihydro-4H-1,2-thiazine N S 4H-1,2-thiazine O 5,6-dihydro-1,2-oxazine N S 6H-1,2-thiazine VI.2. Diazines VI.2.1. Définition et structure Ce sont des composés aromatiques dérivant du benzène par le remplacement de deux CH par deux atomes d’azote. On distingue 3 isomères. N N N N 1,2-diazine pyridazine N 1,3-diazine pyrimidine N 1,4-diazine pyrazine Nous nous intéresserons à la pyrimidine qui est de loin la diazine la plus connue. VI.2.2. Mode d’obtention de la pyrimidine et ses dérivés La plupart des méthodes procède le plus souvent par condensation de l’urée et de ses dérivés avec divers bis-électrophiles. R1 O R2 Z + O R1 R1 H2N H2N H / ou H / N N R2 N H Z = O : urée Z = S : thiourée Z = NH: guanidine R2 Z N ZH Cette réaction a été appliquée à la synthèse de diverses pyrimidines. VI.2.2.1. Thymine et uracile OEt O O R O H H2N O H / O + H2N ou H / R R NH N NH N O H R = H : uracile R = CH3 : thymine O VI.2.2.2. Cytosine N NH2 NH H2N H O O + H2N H / ou H / NH N O N N O H cytosine VI.2.2.3. Fluoro uracile O F H O O OEt H2N + O H2N F H / O ou H / F NH N NH N O H 5-fluoro uracile O VI.2.3. Réactivité VI.2.3.1. Halogénation POCl3 N N H N O N Cl VI.2.3.2. Substitution nucléophile N N Nu N X N Nu VI.2.3.3. Addition électrophile N N H 1- B O N 2- RX N R O VI.2.3.4. Substitution électrophile Les réactions sont difficiles et elles n’ont lieu sur des pyrimidines activées du type pyrimidinones. O2N H2N N O N H /H O3 HN Réduction N N H O N N H ON aN O 2 /H ON H2N N N H N Réduction O N H O VI.3. Acides barbituriques VI.3.1. Définition et structure Ce sont hétérocycles hexagonaux à atomes d’azote en position 1,3 résultant de la condensation de l’urée avec le malonate et ses dérivés. O R1 NH Z R2 O NH VI.3.2. Méthodes d’obtention VI.3.2.1. Synthèse du barbital O 1-EtONa 2-IC2H5 OEt OEt O O Et O Et NH Et NH OEt OEt H2N O 1-EtONa 2-IC2H5 Et O H2N OEt OEt Et O O O O Barbital VI.3.2.2. Synthèse du phénobarbital KCN Cl O OEt OEt CN O H2N O Et NH O Phénobarbital O O NH O OEt OEt Et EtOH/H CN H2N O 1-EtONa 2-IC2H5 CO2Et 1-EtONa 2-(EtO)2CO VII. HETEROCYCLES RESULTANT DE L’ACCOLEMENT DES HETEROCYCLES HEXAGONAUX AVEC LE BENZENE N N N N N N benzo[c]pyridazine ou Cinnoline benzo[d]pyridazine ou phthalizine Benzopyrazine ou quinoxaline N N N N benzo[d]pyrimidine ou phthalizine dibenzopyrazine ou phénazine VIII. HETEROCYCLES RESULTANT DE L’ACCOLEMENT DE LA PYRIMIDINE OU DE LA PYRIMIDINONE AVEC L’IMIDAZOLE : LES PURINES ET LES XANTHILENES VIII.1. Purines ou imidazo-pyrimidines VIII.1.1. Définition et structure Ce sont des composés résultant de l’accolement de la pyrimidine avec l’imidazole. H N N N N VIII.1.2. Mode d’obtention L’une des méthodes de synthèse utilisées est la méthode de Straub. Elle consiste à condenser en milieu acide les diamino pyrimidines avec l’acide formique. NH2 N O + N NH2 H N N H HO N N VIII.1.3. Propriétés chimiques C.A, A.E (après action d'une base) H N N S.E N N VIII.1.4. Réactivité VIII.1.4.1. Addition électrophile N N H N 1- EtONa N 2- RX R N N N N R = Alkyl, acyl VIII.1.4.2. Halogénation R N N N X2/AcOH R N N N X N N VIII.1.5. Exemple de purines NH2 N N Adénine O H N N HN H2N N Guanine H N N VIII.2. Bases xanthiques : caféine, théophylline et théobrimine VIII.2.1. Définition et structure Ce sont des composés issus de l’accolement des 2,4-dioxopyrimidines avec l’imidazole. On distingue : O H3C O H N N HN N N CH3 O O CH3 N H3C N N CH3 O O Théobromine Théophylline CH3 N N N N CH3 Caféine VIII.2.2. Modes d’obtention VIII.2.2.1. Extraction Elle permet d’obtenir la théobromine et la caféine. VIII.2.2.1. Synthèse totale de la théophylline O H3C EtO NH O O OH + NH H3C H3C N O N O H H3C N NH CH3 N O N NH2 CH3 O O NaNO2/H H3C N O NO Fe/(NH4)2SO4 H3C N N NH2 CH3 O N NH2 CH3 NH2 O HCO2H H3C O N H N N N CH3 IX. HETEROCYCLES A 7 CHAÎNONS AVEC 1 OU 2 HETEROATOMES ET HOMOLOGUES POLYCONDENSES IX.1. Hétérocycles pentagonaux monocycliques N Z Z = O : oxépine Z = S : thiépène Z = NH: azépine Z N Z Z = O : oxazépine Z = S : thiazépène Z = NH: diazépine N N H 1, 2- diazépine IX.2. Homologues polycondensés IX.2.1. Benzodiazépines : dérivés et isostères H N H N N NH N N 1,5-benzodiazépine 1,4-benzodiazépine S H N N 2,3-benzodiazépine 1,4-Thiénodiazépine IX.2.2. Dibenzazépines : dérivés et isostères H N H N O Dibenzazépine Dibenzoxépine Dihydrobenzazépine Dihydrobenzo cycloheptène IX.2.3. Dibenzodiazépines : dérivés et isostères Z S N Z = O : Dibenzoxazépine Z = S : Dibenzothiazépine Z = NH : Dibenzodiazépine Z N Benzothiénodiazépine IX.3. Mode d’obtention IX.3.1. Benzodiazépines IX.3.1.1. Les 1,4-benzodiazépines Elles sont obtenues par condensation des 2-amino benzophénones et 2-amino acétate d’alkyle et dérivés. EtO H N O H2N N R7 R'2 NH2 R7 O O R'2 EtO O H2N CO2Et H N O CO2Et R7 N R'2 IX.3.1.2. Les 1,5-benzodiazépines H N O NH2 R3 R7 N EtO2C R7 + NH R3 EtO2C O R'2 R'2 Malonate OPDA IX.3.1.3. Les 2,3-benzodiazépines R1 R1 R2 N N R7 R2 O O + R7 NH2 NH2 R' R' Benzophénone beta carbonylés IX.3.2. Dibenzoxépines O OH + R7 X EtO2C O OH X + EtO2C 1- H 2- PPA O 10-dibenzoxépin-5-one
