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Chapitre 2 Hétérocycles Prof SORO Yaya-1

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CHAPITRE II : HETEROCYCLES
Introduction
Un très grand nombre de composés, naturels ou synthétiques, renferment des squelettes
cycliques, comportant un ou plusieurs hétéroatomes (atomes autres que le carbone). Ces composés
sont dits hétérocycliques et peuvent être divisés en deux classes : ceux qui sont aromatiques et ceux
qui ne le sont pas.
Les composés hétérocycliques non aromatiques ne se distinguent pas en général des composés
non cycliques et renferment les mêmes fonctions. Ainsi, le diéthyléther et le tétrahydrofuranne ont
des propriétés chimiques voisines.
En chimie organique, la classification des molécules est basée sur le nombre et la diversité des
atomes qui les composent, mais aussi sur les différents types de liaisons qui constituent leur
structure. Dans le cas où les atomes forment une chaine, les composés correspondants sont dits
acycliques. Au contraire, si l'enchainement des atomes forme un cycle, on dira qu'il s'agit de
composés cycliques. Si le cycle est entièrement composé d'atomes de carbone, il s'agit de
carbocycle.
D'une manière générale, si le cycle est entièrement constitué d'un seul type d'atome, carbone
ou autre, on ajoute le préfixe iso, composés isocycliques. Un cycle qui est constitué d'au moins
deux types d'atomes est un hétérocycle. II existe deux groupes d'hétérocycles :
-
ceux qui contiennent un ou des atomes de carbone liés à un ou plusieurs autres éléments
comme l'oxygène, le soufre, l'azote...appelés hétéroéléments ou hétéroatomes et qui sont les
composés hétérocycliques organiques ;
-
et ceux qui ne contiennent pas d'atome de carbone et qui sont les hétérocycles inorganiques
ou minéraux, lesquels ne sont pas traités dans ce cours.
I. Caractère aromatique
Le caractère aromatique n’est pas limité aux hydrocarbures benzéniques. Hückel a défini une
règle très générale : est aromatique toute structure possédant 4n+2 électrons délocalisés. Dans le
cas d’une structure à 6 électrons (la plus fréquente), les 6 électrons peuvent provenir de liaisons
π, de doublet non liant ou d’une charge négative. Ainsi, les trois hydrocarbures ci-après sont
donc aromatiques, ils possèdent 6 électrons et, comme le montrent les flèches, ces six électrons
sont délocalisés sur l’ensemble du cycle.
Un système à 6 électrons délocalisés est également possible avec les hétérocycles insaturés. Les
6 électrons sont, selon le cas, apportés par trois liaisons π (pyridine) ou par deux liaisons π et un
doublet non liant (hétérocycle à cinq chaînons)
II. NOMENCLATURE
La nomenclature des hétérocycles est régie par des conventions internationales définies par la
commission de I'lUPAC, International Union of Pure and Applied Chemistry. Elles permettent aux
chimistes de tous pays de retrouver la formule d'une molécule à partir de sa dénomination. C'est très
utile pour la rédaction de publications de recherche et de dépôt de brevets, à caractère international.
Deux principaux types de régies IUPAC sont utilisées : celles de Hantzsch-Widman et celles dites
de remplacement.
I.1. Nomenclature de remplacement
Dans cette nomenclature, on considère que l'hétérocycle est formé par remplacement par un
ou plusieurs hétéroéléments d'un ou plusieurs atomes de carbone d'un système cyclique carbone.
Devant le nom du cycle carbone, on écrit d'abord le préfixe ou les préfixes correspondants aux
hétéroatomes figurant dans l'hétérocycle selon les préséances déjà indiquées, et la position ou les
positions respectives de l'hétéroélément ou des hétéroéléments suivie(s) d'un tiret.
A chaque hétéroatome est attribué un préfixe. Ces préfixes sont ordonnés selon une
convention pour la dénomination d'un hétérocycle. Dans le tableau 1 sont indiqués les préfixes et
leur ordre relatif (préséances des atomes O > S > Se > N...).
Hétéroéléments
Préfixes
Hétéroéléments
Préfixes
oxygène (O)
oxa
bismuth (Bi)
bisma
soufre (S)
thia
silicium (Si)
sila
selenium (Se)
selena
germanium (Ge)
germa
azote (N)
aza
etain (Sn)
stanna
phosphore (P)
phospha
plomb (Pb)
plomba
arsenic (As)
arsa
bore (B)
bora
antimoine (Sb)
stiba
mercure (Hg)
mercura
I.2. Règles de nomenclature de Hantzsch-Widman
Les règles de nomenclature selon Hantzsch-Widman s'appliquent à de nombreux composés et
en particulier aux hétérocycles dont le nombre d'atomes du cycle est compris entre trois et dix. Pour
les hétérocycles dont le nombre d'atomes cycliques est supérieur à 10, plus rares, une autre
nomenclature a été proposée. Cette nomenclature est basée sur les hétérocycles les plus insaturés
possibles. Dans cette nomenclature, le nom comporte nécessairement un préfixe (ou plusieurs)
indiquant le nom de l’hétéroatome concerné (oxa, aza, …) et un suffixe indiquant la taille et la
saturation du cycle (Tableau 2).
Nombre de
chainons du
cycle
Nombre
Cycles azotés
maximium de
doubles
Composé le Composé
liaisons
plus insaturé saturé
compatibles
Cycles non azotés
3
1
irine
iridine
irène
iranne
4
2
ète
étidine
ète
étanne
5
2
ole
olidine
ole
olanne
6
3
ine
**
inne
anne
7
3
épine
**
épinne
épanne
8
4
ocine
**
ocinne
ocanne
9
4
onine
**
oninne
onanne
10
5
écine
**
écinne
écanne
Composé le Composé
plus insaturé
saturé
** Mettre per hydro devant le préfixe
Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de natures différentes
Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de natures différentes sont nommés en
fonction de la préséance des préfixes de chaque hétéroélément et du nombre de chacun d’eux (di,
tri…). La position 1 revient à celui qui a la préséance supérieure par rapport aux autres (O > S > N
…). L’hétéroélément de plus faible préséance donne son nom à l’hétérocycle. Exemples
Position d’un hydrogène pour certains isomères structuraux
Lorsque plusieurs isomères ont pour différence entre eux la position d’un hydrogène dans le
cycle, celle-ci est indiquée par un « H » en italique précédé de la position de l’atome auquel il est
lié, celle-ci étant la plus faible si plusieurs positions existent.
III. HETEROCYCLES PENTAGONAUX A UN ATOME
II.1. Hétérocycles saturés
Les saturés ne sont pas les plus importants, leur comportement est celui des fonctions simples.
s
O
Tetrahydrothiophène
Tetrahydrofurane
N
H
Pyrrolidine
II.2. Hétérocycles aromatiques à un hétéroatome
Les insaturés sont très fréquents dans les composés naturels. On distingue :
O
s
Se
Thiophène
Sélénophène
Furane
H
N
Pyrrole
II.2.1. Méthodes d’obtention
La méthode la plus simple et la plus utilisée est celle initiée par PAAL-KNORR. Elle consiste
en la condensation de δ-dicétones avec des réactifs nucléophiles générateurs d’hétéroatome
oxygéné, soufré ou azoté. Elle conduit respectivement à l’obtention de dérivé furanique,
thiophénique et pyrrolique.
H
ou
O
R1
R2
SO 4
2
O5
P2
P2S5
O
Dérivé furanique
R2
O
R1
R2
S
R1
R2
N
H
R1
NH
3
Dérivé thiophénique
Dérivé pyrrolique
II.2.2. Propriétés chimiques
Deux propriétés sont reconnues à ces composés :
II.2.2.1. Caractère nucléophilie
Ces hétérocycles sont aromatiques du fait de la participation du doublet de l’hétéroatome aux
mouvements électroniques. Les formes limites issues de ces mouvements montrent que tous les
sommets sont électro-excédentaires donc nucléophiles. Ils peuvent par conséquent être le siège de
réaction électrophile. Cependant en pratique, on constate que seuls les sommets en 2 et 5 participent
aux attaques électrophiles.
S.Ear
Z
S.Ear
Z = O, S, NH
II.2.2.2. Caractère oxydant
Ces hétérocycles peuvent être réduit partiellement ou entièrement en présence de dihydrogène
et de catalyseur métallique.
II.2.3. Réactivité
II.2.3.1. Réactivité du furane
a. Réaction de substitution électrophile
Elles sont limitées par l’instabilité du furane en milieu acide. Cependant, on peut faire les
réactions de : sulfonation, nitration, acylation, halogénation, formylation…..
SO3H
O
SO3 + pyridine
X2
(CH3CO)2O
H3C
AlCl3
O
+
O
O
O
X
X
X
O
DMF/ POCl3 /H2O
HNO3
H
NO2
O
O
O
b. Réaction d’hydrogénation
H2/Ni de Raney
H2/Pt
OH
CH3COOH
T°< 170°C
O
O
tétrahydrofurane
c. Coupure oxydante
O2
HO2C
V2O5
O
CO2H
ac maléique
II.2.3.2. Réactivité du thiophène
a. Réaction de substitution électrophile
Il est plus réactif que le benzène. On peut faire les réactions de : sulfonation, nitration,
acylation, halogénation, formylation, chlorométhylation…..
SO3H
SO3 + pyridine
S
I
S
I 2/
O
Hg
O
2
CH
AlCl3
3
(C
H
C
O
)2
O
O
S
NO2
O3
HN
S
2 O/
H
S
O
b. Réaction d’hydrogénation
+
CH
S
O
l /H 2
OC 3
F/ P
DM
) 2O
CO
3
(CH
S
S
X2
RCOCl
R
Cl
l2
nC
/l Z
C
/H
X
X
S
HN
(C
H
3 )2 /
Ac
OH
N
S
X
Elle peut conduire à la tétrahydrothiophène ou thiophane ou thiolane. Dans certaines
conditions on observe une désulfuration.
Na/Hg
S
S
Ni de Raney
R
R'
S
R
R'
II.2.3.3. Réactivité du pyrrole
a. Réaction de substitution électrophile
Il est plus réactif que le furane, le thiophène et le benzène. On peut faire les réactions de :
sulfonation, nitration, acylation, halogénation, formylation, chlorométhylation…..Cependant,
compte tenu de l’instabilité du pyrrole en milieu acide il est souvent nécessaire d’avoir un
groupement sur le noyau.
N
H
N
H
H
KO
l/
C3
O
H
C
+
Cl
SO3H
SO3 + pyridine
N
H
O
2
CH
3
(C
H
C
O
)2
O
N
H
N
H
O3
HN
NO2
Br
Br
CH
N
H
2 O/
O
l /H 2
OC 3
F/ P
DM
) 2O
CO
3
(CH
O
N
H
Br2
(CH3CO)2O
H3C
Cl
l2
nC
/l Z
C
/H
HN
(C
H
Ac
OH
N
N
H
N
H
b. Réaction d’hydrogénation
Elle peut conduire à la 2,5-dihydropyrrole ou à la pyrrolidine.
Zn/CH3CO2H
N
H
2,5-dihydropyrrole
N
H
H2/Ni
pyrrolidine
N
H
N
H
Br
N
H
3 )2 /
H
O
Br
II.3. Homologues des hétérocycles pentagonaux à un hétéroatome résultant de l’accolement
avec l’homocycle benzénique
Les principaux hétérocycles de cette catégorie sont :
O
N
H
Benzo[b]furane
Benzo[b]pyrrole ou indole
O
Benzo[c]thiophène
Benzo[c]pyrrole
Benzo[b]thiophène
Benzo[b]sélénophène
s
NH
s
Se
Se
Benzo[c]furane
Benzo[c]sélénophène
Ils sont obtenus par accolement du furane, du thiophène, du pyrrole ou du sélénophène avec le
benzène. Selon le type de jonction, on distingue les benzo[b] et les benzo[c]. Ces derniers ne sont
généralement pas isolés. Ils sont caractérisés par des méthodes spectroscopiques.
+
Z
Z
Z = O, S, NH, Se
Nous nous intéresserons à l’indole.
II.3.1. Mode d’obtention
L’indole existe à l’état naturel dans l’essence de jasmin. Ce noyau se retrouve dans de
nombreuses molécules naturelles (dérivés de l’acide lysergique, de réserpine et yohimbine) et dans
des molécules biologiquement importantes (tryptophane, sérotonine). Il existe plusieurs méthodes
de synthèse. Mais la plus connue est la synthèse de Fischer.
NH2
N
H
phénylhydrazine
R2
+
R2
H2SO4 ou ZnCl2 ou APP
R1
N
H
indole substitué
O
R1
cétone énolisable
La fusion avec un deuxième noyau benzénique donne les carbazoles
O
N
H
Carbazole
N
H
4H-Tetrahydrocarbazole
N
H
4H-Tetrahydrocarbazolone
II.3.2. Propriétés chimiques
S.E
N
H
S.N (après l'action d'une base)
caractère acide, S.N (après l'action d'une base)
II.3.3. Réactivité
II.3.3.1. Substitution électrophile
Il réagit avec la plupart des substances électrophiles par le sommet 3. On observe ainsi les
réactions de nitration, de sulfonation, de formylation, de chlorométhylation….
SO3H
N
H
SO
3
X
,P
Cl 2
SO
u
o
Br 2
HNO3
y
Réaction de
Mannich
N
N
H
NO2
N
H
DM
F,
PO
Cl
3
RCN, HCl
Cl 2
Zn
,
l
HC
O,
H
HC
Cl
N
H
X = Br, Cl
N
H
COR
N
H
CHO
N
H
N
H
II.3.3.2. Substitution nucléophile
a. En position 1
ICH3
NaH
N
H
N
N
CH3
ClCOR
N
COR
b. En position 2
EtO
O
N
CO2Et
CH3
OEt
nBuLi
N
CH3
N
CH3
CH
3 CHO
MnO2
CH3
N
CH3 OH
N
CH3 O
CH3
III. HETEROCYCLES HEXAGONAUX A UN HETEROATOME
III.1. Présentation
Ce sont des composés qui dérivent du benzène par le remplacement d’un carbone par un
atome d’azote. C’est un ensemble de plusieurs composés dont les principaux sont représentés ciaprès :
O
N
N
H
Pipéridine
N
H
Pyridine
O
alpha pyridone
N
H
gama pyridone
O
S
S
2H-Thiine
Thiane
S
S
4H-Thiine
O
2H-Thiine
S
4H-Thiine
O
O
Tetrahydropyrane
III.2. Pyridine
III.2.1. Présentation
O
2H-pyrane
O
4H-pyrane
O
O
2H-pyran-2-one
O
4H-pyran-4-one
CH3
CH3
N
N
CH3
alpha picoline
Pyridine
N
beta picoline
N
gama picoline
CO2H
CO2H
CO2H
N
N
acide nicotinique
acide picolique
N
acide isonicotinique
III.2.2. Mode d’obtention
La pyridine est extraite par distillation des goudrons de houille. Ses dérivés sont obtenus par
la synthèse notamment la méthode de HANTZSCH. Elle consiste en la condensation de deux moles
d’un β-ester cétonique et d’un aldéhyde en présence d’ammoniac.
R2
C2H5O2C
O
NH3
R'CHO
R'
O
R2
C2H5O2C
CO2C2H5
R2
III.2.3. Propriétés chimiques
S.N
S.E
S.E
N
S.N
A.E
III.2.4. Réactivité
III.2.4.1. Réaction d’addition électrophile
S.N
CO2C2H5
N
R2
N
H
Cl
HCl
H2O2/AcOH
ou RCOOOH
SO3
N
O
N
N
SO3
RX
RCOCl
N
COR
X
N
R
III.2.4.2. Réaction de substitution électrophile
NO2
N
NH2
N
HNO3/H2SO4
Br
Br2/H2SO4,SO3
N
200-300°C
SO3H
SO3/H2SO4
N
300°C
N
N
III.2.4.3. Réaction de substitution nucléophile
NaNH2/H2O/
N
R° de Chichibabine
N
OH
NH2
Nu
N
N
Cl
Nu
Nu
Cl
Nu
N
N
III.2.4.4. Réduction
H2/cat ou Na/EtOH
N
N
H
III.3. N-Oxyde pyridine
III.3.1. Mode d’obtention
Il est obtenu par voie de synthèse.
H2O2/CH3CO2H/
N
ou CH3COOOH/
N
O
III.3.2. Propriétés chimiques
S.E (sommet préférentiel)
S.E (rare)
S.N avec les RMGX
S.E
N
O
S.E
o-alkylation
III.3.3. Réactivité
Cl
+
Br
fro
id
RC
là
Cl
Nu à froid N
OR
N
OR
N
OR
100°C
N
O
N
O
Nu
N
2
HNO3/H2SO4
RMgX à froid
Nu
+
NO2
cc
4
SO
H2
Nu
Cl
ou
PCl3
Br2/70°C, oléum
N
O
N
SO
Cl
Hg
SO
24
4 /o
0°
lé
C
um
N
ou
N
PO
C
l
3
N
O
PC
l
5
SO3H
Nu
Nu
N
O
N
O
O
SO3H
N
GammaHpyridone
N
O
R 1-H3O
2- Ac2O
MgX
N
R
III.4. Hétérocycles résultant de l’accolement des hétérocycles hexagonaux avec le benzène
III.4.1. Définition et structure
Il résulte de l’accolement des hétérocycles hexagonaux et du benzène. On distingue :
III.4.1.1. Ceux provenant de la pyridine et ses analogues :
c
c
Isoquinoléine
d
+ b
N
e
aN f
b
N
Quinoléine
X = O : 4H-chromène
c
X = S : 4H-thiochromène
d
+ b
X
X = O : 2H-chromène
e
a X f
X
X = S : 2H-thiochromène
III.4.1.2. Ceux provenant de la pyridinone et ses analogues :
O
N
H
NH
O
N
H
4-Quinolone
O
2-Quinolone
2-Isoquinolone
O
O
O
S
4H-chromen-4-one
O
S
O
2H-thiochromen-2-one
2H-chromen-2-one
4H-thiochromen-4-one
O
III.4.2. Mode d’obtention
III.4.2.1. Synthèse de la quinoléine
Il existe deux principales méthodes. Elles sont basées sur la condensation de l’aniline et ses
dérivés avec des bis-électrophiles à 3 atomes de carbones (méthode I) ou à deux atomes de carbones
(méthode II).
a- Méthode I : synthèse quinoléique de Skraup
Il s’agit de la condensation de l’aniline avec l’acroléine en milieu acido-oxydant. La
synthèse passe l’obtention de la dihydroquinoléine.
O
Nitrobenzène/
H
+
NH2
ou FeSO4/
N
H
N
Cette méthode peut être généralisée à l’obtention de quinoléine diversement substituée.
♦- accès aux quinoléines 2,8-substituées
O
+
NH2
N
R2
R1
R1
R2
♦- accès aux 4-amino-7-chloro quinoléines
O
Cl
EtO2C
+
NH2 O
saponification
1-H
CO2Et
2-
(diphényl éther)
CO2Et
(- CO2)
NHR
R-NH2
POCl3
N
H
N
H
Cl
O
Cl
Cl
Cl
N
4,7-dichoro quinoléine
Cl
N
4-amino-7-chloro quinoléine
La 4-amino-7-chloro quinoléine constitue le motif de base de certains antipaludiques.
♦- accès aux acides γ-quinolones-3-carboxyliques ou fluoroquinolones antibactérien.
F
R1
EtO2C
+
NH2
CO2Et
EtO2C
F
OEt
R1
CO2Et
(diphényl éther)
1-
N
H
2-H3O
O
F
O
CO2H
F
R2-X
R1
N
H
CO2H
R1
N
R2
b- Méthode II : condensation de Friedlander
Il s’agit de la condensation d’un orthoacylaniline avec une cétone énolisable.
R1
R1
R2
O
H
+
O
NH2
R3
R2
/
N
ou OH /
R3
III.4.2.2. Synthèse de l’isoquinoléine
Il existe trois principales méthodes. Il s’agit de la condensation de :
- β-phényléthylamine avec un carbone électrophile de type carbonyle ou chlorure d’acyle (méthode
I).
-dérivés de benzaldéhyde ou d’acétophénone avec des dérivés de l’éthylamine (méthode II).
-dérivés du benzylamine avec des dérivés de l’acétaldéhyde (méthode III).
a- synthèse isoquinoléique de Bischler-Napieralski (méthode I).
POCl3 ou P2O5 ou PCl5
Cl COR
NH2
NH
O
2-phényléthylamine
R
Pd/C
N
N
R
3,4-dihydroisoquinoléine
isoquinoléine
b- Synthèse de la tétrahydroisoquinoléine selon Pictet-Spengler (méthode I).
H3CO
H3CO
R CHO
NH2
2-phényléthylamine
H3CO
H3CO
H
N
R
H3CO
H3CO
NH
R
3,4-dihydroisoquinoléine
c- Synthèse de l’isoquinoléine selon Pommeranz-Fritch
- Méthode II
EtO
EtO
H
OEt
OEt
H
+
(-H2O)
N
(-H2O)
H2N
O
O
N
N
- Méthode III
EtO
OEt
EtO
OEt
H2SO4
O
N
N
R
R
NH2
R
Benzylamine
EtO
OEt
EtO
OEt
X
NH
R
III.4.3. Propriétés chimiques
III.4.3.1. Quinoléine
S.E
favorisée S.N favorisée
S.E difficile
N
S.N
favorisée
S.E A.E protonation
favorisée acylation, alkylation
oxydation
1-POCl3
2-Pd/C
III.4.3.2. Isoquinoléine
S.E
favorisée S.E difficile
S.N
rare
N
A.E protonation
acylation, alkylation
S.E S.N
oxydation
favorisée favorisée
III.4.4. Réactivités
III.4.4.1. Quinoléine
N
R
R-X
H
H2/cat
H
N
H H
2 /ca
N
H
t
O cc
/H 2S 4
O
4
n
KM
KO
N
N
H
RCl
/H
O2
H2
N
O
N
OR
NaNH2
R° de Chichibabine
HN
O
3 /H
NO2
0°
2 SO
C
SO 4
/H 2
O3
HN 0°C
10
HO2C
90°C
H
N
HNO3/H2SO4
HO2C
X
N
NH2
4
+
N
O
N
NO2
NO2
N
SO3H
N
III.4.4.2. Isoquinoléine
N
X
R
R-X
RCl
N
/H
O2
N
O
H2
RMgX/H2O
N
N
KO
90°C
oléum
H
R
NaNH2/
R° de Chichibabine
HN
O
3 /H
NO2
0°
2 SO
C
N
NH2
4
N
NH
+
N
NO2
O
N
SO3H
OR
IV. HETEROCYCLES PENTAGONAUX A DEUX HETEROATOMES
IV.1. Définition et structure
Il s’agit d’hétérocycles pentagonaux possédant deux hétéroatomes pouvant être en position
1,2 ou 1,3.
z
z
N
z
z
N
N
N
1,2-azolés
Z= O : isoxazoline
Z= S : isothiazoline
Z= NH : pyrrazoline
1,2-azolés
Z= O : isoxazole
Z= S : isothiazole
Z= NH : pyrrazole
S
O
O
1,3-dioxalane
S
S
1,2-dithiolane
1,3-azolés
Z= O : oxazole
Z= S : thiazole
Z= NH : imidazole
1,3-azolés
Z= O : oxazoline
Z= S : thiazoline
Z= NH : imidazoline
S
S
S
S
1,2-dithiole
S
1,3-dithiolane
1,3-dithiole
IV.2. Mode d’obtention
IV.2.1. Les 1,3-azolés
Il existe plusieurs méthodes. A titre d’exemple nous rapporterons une pour chaque composé.
IV.2.1.1. Synthèse de l’imidazole par la condensation des 1,2-dicarbonylés avec un aldéhyde
en présence d’ammoniac
R1
R1
O
H
R'
+
R2
R2
O
O
N
AcONH4
N
H
R'
IV.2.1.2. Synthèse du thiazole par la condensation d’un halogénocétone et d’un thioamide en
présence de HCl
R1
R1
O
+
R2
H2N
R'
R2
S
X
N
HCl
R'
S
IV.2.1.3. Synthèse des oxazoles par la méthode de Robinson-Gabriel
Il s’agit de la condensation des amides avec les chlorures d’acide.
R1
R2
O
Cl
R'
+
R2
NH2
O
N
N(Et)3
R1
O
R'
IV.2.2. Les 1,2-azolés
IV.2.2.1. Synthèse de l’isoxazole et du pyrazole par la condensation des 1,3-dicarbonylés avec
l’hydroxylamine ou l’hydrazine.
R2
R1
R2
O
H2N OH
+
R1
O
+
N
R1
R2
O
R1
R2
O
R1
N
R2
O
O
H2N NHR'
+
+
N
R1
N
R'
N
R2
N
R'
L’un des deux isomères est obtenu majoritairement.
IV.2.2.2. Synthèse de l’isothiazole par la condensation du 3-imino butane thioamide avec la
chloroamine.
H2N
S
NH
+ Cl NH
2
N
H2N
S
IV.3. Propriétés physico-chimiques
S.E
S.E
A.E
(après action d'une base)
caractère basique
N
S.E
N
H
N
H
A.E
A.E (après action d'une base)
(après action d'une base)
caractère acide
S.E
N
caractère basique
caractère acide
S.E
caractère basique
N
Z
A.E
(après action d'une base)
N
caractère basique
Z
A.E
(après action d'une base)
A.E
(après action d'une base)
Z = O, S
IV.4. Réactivité
IV.4.1. Substitution électrophile
Ces composés sont très peu réactifs vis-à-vis des électrophiles du fait de l’azote pyridinique.
Cependant on assiste aux réactions électrophiles habituelles : nitration, sulfonation, halogénation….
IV.4.2. Addition électrophile en présence d’organolithiens
On réalise ainsi des alkylations, des acylations…..
V. HETEROCYCLES A DEUX HETEROATOMES ISSUS DE L’ACCOLEMENT DES 1,3AZOLES AVEC LE BENZENE
V.1. Définition et structure
Ils sont obtenus par accolement de l’oxazole, du thiazole ou de l’imidazole avec le benzène.
N
N
+
Z
Z
Z = O : Benzoxazole
Z = S : benzothiazole
Z = NH : Benzimidazole
Nous nous intéresserons au benzimidazole.
V.2. Mode d’obtention
V.2.1. Méthode de Philipps
Il s’agit de la condensation d’un acide carboxylique avec l’orthophénylènediamine.
NH2
O
N
H3O (-H2O)
R
+
R
N
H
HO
NH2
La variation de l’acide carboxylique permet d’avoir différents dérivés du benzimidazole.
V.2.2. Méthode de Van Allan
NH2
S
+
H3O
S
NH2
N
SH
N
H
Ce dérivé du benzimidazole permet flexibilité de la substitution en position 2.
V.2.3. condensation de l’orthophénylènediamine avec la guanidine et ses dérivés
NH2
NH2
HN
+
H2N
H3O (-H2O)
N
NHR
NHR
Cette réaction permet d’obtenir les carbamates benzimidazoles.
N
H
V.3. Propriétés chimiques
caractère basique
N
N
H
S.N après action d'une base
caractère acide, S.N après action d'une base
V.4. Réactivité
Il s’agit essentiellement de substitution nucléophile.
V.4.1. En position 1
N
N
CH3
ICH3
NaH
N
N
ClCOR
N
H
N
N
N
COR
V.4.1. En position 2
N
N
nBuLi
N
CH3
RX
N
N
CH3
N
R
CH3
VI. HETEROCYCLES HEXAGONAUX
VI.1. Présentation
S
S
N
5,6-dihydro-4H-1,3thiazine
N
6H-1,3-thiazine
N
O
4H-1,2-oxazine
N
N
1,2-diazine
pyridazine
4H-1,3-thiazine
O
N
N
4H-1,3-oxazine
N
1,3-diazine
pyrimidine
O
N
N
O
N
N
N
O
N
N
1,4-diazine
5,6-dihydro-1,3-oxazine
pyrazine
N
S
6H-1,3-oxazine
S
6H-1,2-oxazine 5,6-dihydro-4H-1,2-thiazine
N
S
4H-1,2-thiazine
O
5,6-dihydro-1,2-oxazine
N
S
6H-1,2-thiazine
VI.2. Diazines
VI.2.1. Définition et structure
Ce sont des composés aromatiques dérivant du benzène par le remplacement de deux CH par
deux atomes d’azote. On distingue 3 isomères.
N
N
N
N
1,2-diazine
pyridazine
N
1,3-diazine
pyrimidine
N
1,4-diazine
pyrazine
Nous nous intéresserons à la pyrimidine qui est de loin la diazine la plus connue.
VI.2.2. Mode d’obtention de la pyrimidine et ses dérivés
La plupart des méthodes procède le plus souvent par condensation de l’urée et de ses dérivés
avec divers bis-électrophiles.
R1
O
R2
Z
+
O
R1
R1
H2N
H2N
H /
ou H /
N
N
R2
N
H
Z = O : urée
Z = S : thiourée
Z = NH: guanidine
R2
Z
N
ZH
Cette réaction a été appliquée à la synthèse de diverses pyrimidines.
VI.2.2.1. Thymine et uracile
OEt
O
O
R
O
H
H2N
O
H /
O
+
H2N
ou H /
R
R
NH
N
NH
N
O
H
R = H : uracile
R = CH3 : thymine
O
VI.2.2.2. Cytosine
N
NH2
NH
H2N
H
O
O
+
H2N
H /
ou H /
NH
N
O
N
N
O
H
cytosine
VI.2.2.3. Fluoro uracile
O
F
H
O
O
OEt H2N
+
O
H2N
F
H /
O
ou H /
F
NH
N
NH
N
O
H
5-fluoro uracile
O
VI.2.3. Réactivité
VI.2.3.1. Halogénation
POCl3
N
N
H
N
O
N
Cl
VI.2.3.2. Substitution nucléophile
N
N
Nu
N
X
N
Nu
VI.2.3.3. Addition électrophile
N
N
H
1- B
O
N
2- RX
N
R
O
VI.2.3.4. Substitution électrophile
Les réactions sont difficiles et elles n’ont lieu sur des pyrimidines activées du type
pyrimidinones.
O2N
H2N
N
O
N
H
/H
O3
HN
Réduction
N
N
H
O
N
N
H
ON
aN
O
2 /H
ON
H2N
N
N
H
N
Réduction
O
N
H
O
VI.3. Acides barbituriques
VI.3.1. Définition et structure
Ce sont hétérocycles hexagonaux à atomes d’azote en position 1,3 résultant de la
condensation de l’urée avec le malonate et ses dérivés.
O
R1
NH
Z
R2
O
NH
VI.3.2. Méthodes d’obtention
VI.3.2.1. Synthèse du barbital
O
1-EtONa
2-IC2H5
OEt
OEt
O
O
Et
O
Et
NH
Et
NH
OEt
OEt
H2N
O
1-EtONa
2-IC2H5
Et
O
H2N
OEt
OEt
Et
O
O
O
O
Barbital
VI.3.2.2. Synthèse du phénobarbital
KCN
Cl
O
OEt
OEt
CN
O
H2N
O
Et
NH
O
Phénobarbital
O
O
NH
O
OEt
OEt
Et
EtOH/H
CN
H2N
O
1-EtONa
2-IC2H5
CO2Et
1-EtONa
2-(EtO)2CO
VII. HETEROCYCLES RESULTANT DE L’ACCOLEMENT DES HETEROCYCLES
HEXAGONAUX AVEC LE BENZENE
N
N
N
N
N
N
benzo[c]pyridazine
ou Cinnoline
benzo[d]pyridazine
ou phthalizine
Benzopyrazine
ou quinoxaline
N
N
N
N
benzo[d]pyrimidine
ou phthalizine
dibenzopyrazine
ou phénazine
VIII. HETEROCYCLES RESULTANT DE L’ACCOLEMENT DE LA PYRIMIDINE OU
DE LA PYRIMIDINONE AVEC L’IMIDAZOLE : LES PURINES ET LES XANTHILENES
VIII.1. Purines ou imidazo-pyrimidines
VIII.1.1. Définition et structure
Ce sont des composés résultant de l’accolement de la pyrimidine avec l’imidazole.
H
N
N
N
N
VIII.1.2. Mode d’obtention
L’une des méthodes de synthèse utilisées est la méthode de Straub. Elle consiste à condenser
en milieu acide les diamino pyrimidines avec l’acide formique.
NH2
N
O
+
N
NH2
H
N
N
H
HO
N
N
VIII.1.3. Propriétés chimiques
C.A, A.E (après action d'une base)
H
N
N
S.E
N
N
VIII.1.4. Réactivité
VIII.1.4.1. Addition électrophile
N
N
H
N
1- EtONa
N
2- RX
R
N
N
N
N
R = Alkyl, acyl
VIII.1.4.2. Halogénation
R
N
N
N
X2/AcOH
R
N
N
N
X
N
N
VIII.1.5. Exemple de purines
NH2
N
N
Adénine
O
H
N
N
HN
H2N
N
Guanine
H
N
N
VIII.2. Bases xanthiques : caféine, théophylline et théobrimine
VIII.2.1. Définition et structure
Ce sont des composés issus de l’accolement des 2,4-dioxopyrimidines avec l’imidazole. On
distingue :
O
H3C
O
H
N
N
HN
N
N
CH3
O
O
CH3
N
H3C
N
N
CH3
O
O
Théobromine
Théophylline
CH3
N
N
N
N
CH3
Caféine
VIII.2.2. Modes d’obtention
VIII.2.2.1. Extraction
Elle permet d’obtenir la théobromine et la caféine.
VIII.2.2.1. Synthèse totale de la théophylline
O
H3C
EtO
NH
O
O
OH
+
NH
H3C
H3C
N
O
N
O
H
H3C
N
NH
CH3
N
O
N
NH2
CH3
O
O
NaNO2/H
H3C
N
O
NO
Fe/(NH4)2SO4
H3C
N
N
NH2
CH3
O
N
NH2
CH3
NH2
O
HCO2H H3C
O
N
H
N
N
N
CH3
IX. HETEROCYCLES A 7 CHAÎNONS AVEC 1 OU 2 HETEROATOMES ET
HOMOLOGUES POLYCONDENSES
IX.1. Hétérocycles pentagonaux monocycliques
N
Z
Z = O : oxépine
Z = S : thiépène
Z = NH: azépine
Z
N
Z
Z = O : oxazépine
Z = S : thiazépène
Z = NH: diazépine
N N
H
1, 2- diazépine
IX.2. Homologues polycondensés
IX.2.1. Benzodiazépines : dérivés et isostères
H
N
H
N
N
NH
N
N
1,5-benzodiazépine
1,4-benzodiazépine
S
H
N
N
2,3-benzodiazépine
1,4-Thiénodiazépine
IX.2.2. Dibenzazépines : dérivés et isostères
H
N
H
N
O
Dibenzazépine
Dibenzoxépine
Dihydrobenzazépine
Dihydrobenzo cycloheptène
IX.2.3. Dibenzodiazépines : dérivés et isostères
Z
S
N
Z = O : Dibenzoxazépine
Z = S : Dibenzothiazépine
Z = NH : Dibenzodiazépine
Z
N
Benzothiénodiazépine
IX.3. Mode d’obtention
IX.3.1. Benzodiazépines
IX.3.1.1. Les 1,4-benzodiazépines
Elles sont obtenues par condensation des 2-amino benzophénones et 2-amino acétate
d’alkyle et dérivés.
EtO
H
N
O
H2N
N
R7
R'2
NH2
R7
O
O
R'2
EtO
O
H2N
CO2Et
H
N
O
CO2Et
R7
N
R'2
IX.3.1.2. Les 1,5-benzodiazépines
H
N
O
NH2
R3
R7
N
EtO2C
R7
+
NH
R3
EtO2C
O
R'2
R'2
Malonate
OPDA
IX.3.1.3. Les 2,3-benzodiazépines
R1
R1
R2
N
N
R7
R2
O
O +
R7
NH2
NH2
R'
R'
Benzophénone
beta carbonylés
IX.3.2. Dibenzoxépines
O
OH
+
R7
X
EtO2C
O
OH
X
+
EtO2C
1- H
2- PPA
O
10-dibenzoxépin-5-one
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