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L’Encéphale (2008) Supplément 4, S123–S126
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / e n c e p
Génétique des troubles bipolaires et environnement
M.-O. Krebs
Inserm U894, Laboratoire Physiopathologie des Maladies Psychiatriques (PPMP) ; Université Paris Descartes ;
SHU Hôpital Sainte-Anne, 7 rue Cabanis, 75014 Paris, FRANCE
Les troubles bipolaires de l’humeur, comme les autres troubles psychiatriques, représentent une maladie complexe où
des facteurs d’environnement sont susceptibles d’interagir
et de révéler des facteurs de vulnérabilité génétique.
Compliquant notre compréhension, il apparaît de plus en
plus évident à travers les travaux publiés, que certains de
ces facteurs de risques puissent être communs à plusieurs
troubles, et en particulier communs aux troubles bipolaire
et schizophrénique, en plus de certains facteurs spécifiques. Spécifiques ou communs, nous n’avons qu’une compréhension très partielle de ces troubles malgré d’importants
travaux. La prise en compte des interactions gènes-environnement permet une lecture plus proche et plus fidèle de
la réalité et ouvre sur de nouvelles perspectives d’intervention.
Troubles bipolaires :
les données génétiques
Les études de la littérature ont clairement démontré l’existence d’une agrégation familiale des troubles bipolaires,
c’est-à-dire que le risque relatif d’être atteint est supérieur si l’un des membres de la famille est atteint par rapport à la population générale. L’héritabilité est estimée de
80 à 90 %. Dans les fratries, le risque de récurrence est
compris entre 5 et 10 % et la concordance entre vrais
jumeaux (jumeaux monozygotes) est d’environ 50 % (le
jumeau d’un patient schizophrène est lui-même schizophrène dans 50 % des cas). Ceci laisse à penser que les ris* Auteur correspondant.
E-mail : [email protected]
L’auteur n’a pas déclaré de conflits d’intérêts.
© L’Encéphale, Paris, 2008. Tous droits réservés.
ques génétiques et non-génétiques pèsent chacun environ
pour moitié dans le déterminisme du trouble.
Les premières études, en particulier chez les Amish, ont
suscité beaucoup d’espoirs concernant la génétique des
troubles bipolaires, mais les données des dernières années
sont relativement déroutantes, les avancées en connaissance s’accompagnant d’un accroissement quasi proportionnel des questions soulevées !
Le modèle même d’étude est aujourd’hui remis en
cause. En effet, les études de liaison dites paramétriques
nécessitent de connaître le mode de transmission au sein
des familles, et ont donné, dans le cadre des troubles psychiatriques, des résultats globalement décevants malgré
des études réalisées sur des échantillons de plus en plus
importants. Aujourd’hui, les méta-analyses révèlent des
résultats assez divergents. La méta-analyse réalisée en
2003 [10, 19] a montré l’implication de plusieurs régions
génétiques chez les patients atteints de troubles bipolaires. Certaines pourraient être impliquées également dans
les troubles schizophréniques, notamment les régions 13q
et 22q [2]. Ce qui ne signifie pas pour autant qu’il s’agisse
des mêmes gènes. On peut relever par ailleurs que les
résultats varient selon que l’on utilise un phénotype « très
restreint » ou un phénotype « restreint » (Tableau 1).
De façon très récente, une étude d’association couvrant
l’ensemble du génome (Genome-Wide Association) [22]
s’est intéressée à diverses maladies, parmi lesquelles les
troubles bipolaires. Deux mille patients et près de trois
mille sujets contrôles ont été inclus, et les puces à ADN
S124
M.-O. Krebs
Tableau 1 Meta-analysis [d’après 2, 10, 19]
BP
SZ
9p22.3-21.1 (very narrow),
1p
2p, 2q
8p
13q
14q24.1-32.12 (narrow).
3p
22q
18p-q,
5q
10q11.21-22.1 (very narrow),
8q
6p, 6q
8p
11q
14p
22q
utilisées comportaient environ 500 000 polymorphismes. En
ce qui concerne la maladie bipolaire, cette étude n’a pas
permis de mettre en évidence d’association significative et
suggère l’implication de certaines régions des chromosomes 2, 3, 8, 14 et 16. Néanmoins, certains gènes candidats
émergent de la littérature, certains étant communs avec
les troubles schizophréniques [20].
Diverses explications ont été avancées pour rendre
compte de ces échecs : le fait que la maladie bipolaire est
une maladie polygénique, à pénétrance incomplète, dont
le mode de transmission est inconnu, et caractérisée par
une hétérogénéité phénotypique.
Le génotype conférant une vulnérabilité aux troubles
bipolaires impliquerait plusieurs gènes qui interagissent
entre eux et éventuellement différents d’une famille à
l’autre. L’environnement aurait un rôle révélateur ou précipitant. Ces différentes influences n’agissent pas par une
simple sommation, mais par des interactions multiples
(Fig. 1).
Pour pallier à l’hétérogénéité phénotypique, trois
niveaux de « spectre » sont considérés dans les études : le
premier niveau concerne les troubles bipolaires de type I et
les troubles schizo-affectifs bipolaires ; le second niveau
Environnement (s)
Épigénétique
Génotype(s)
Phénotype(s)
C
A
A
B
C
B
Plus qu’une simple sommation
Interactions multiples
Figure 1 Gènes × environnement.
adjoint les troubles bipolaires de type II, et le troisième
niveau inclut les troubles dépressifs récurrents. Concernant
ce dernier niveau, il est intéressant de constater que le fait
d’élargir le diagnostic conduit à une perte du poids génétique, probablement à cause de l’accroissement des phénocopies.
Pour tenter de résoudre la question du phénotype, certains ont prôné l’intérêt des phénotypes intermédiaires ou
endophénotypes [7]. Le pari est que ces caractéristiques
considérées comme plus « simples » ou plus simplement
mesurables et associées aux troubles pourraient être également liées à des déterminants génétiques plus simples et
donc plus faciles à identifier. L’ensemble de ces caractéristiques pourraient permettre à terme de reconstruire,
comme un puzzle, les différentes composantes de la maladie complexe étudiée. D’autre part, ces caractéristiques
peuvent être étudiées de façon transversale dans les différents troubles frontières. À titre d’exemple, une étude
récente montre une association entre la non-réponse au
lithium et certains polymorphismes du gène du transporteur à la sérotonine en interaction avec le gène du BDNF
[17]. Les symptômes psychotiques présents dans le trouble
bipolaire peuvent également être utilisés comme phénotypes intermédiaires, ce qui soulève la question du recouvrement avec le phénotype schizophrénique [16].
L’influence de l’environnement
L’identification des facteurs génétiques dans les troubles
complexes est également compliquée par l’influence du
rôle de l’environnement, qui modifie le lien entre phénotype et génotype : à génome égal, le sujet va exprimer le
trouble ou ne pas l’exprimer en fonction de l’environnement qu’il va rencontrer durant sa vie.
En 2002, plusieurs articles de la revue Science [21, 23]
concernent les maladies complexes et le poids respectif de
l’environnement et de la génétique. Dans certaines pathologies somatiques comme le cancer du colon, les maladies
coronariennes, les accidents vasculaires cérébraux ou le
diabète, les auteurs ont calculé que 70 à 90 % de ces maladies pourraient être évitées uniquement en agissant sur
l’environnement [23]. Il existe donc une véritable balance,
entre le style de vie et les mécanismes génomiques, qui
pourrait probablement exister pour les troubles psychiatriques.
Les mécanismes de ces interactions gènes environnement reposent en partie sur une modification de l’ADN
chromosomique [14]. Il est possible de modifier l’expression des gènes, non pas en modifiant la séquence des acides
nucléiques (module de base de l’ADN), mais en modifiant
certains résidus. C’est le cas avec le phénomène de méthylation qui ajoute des résidus méthyl sur les îlots CpG. Il est
également possible de modifier l’expression d’un phénotype au niveau des protéines. Les histones par exemple,
principales protéines composant les complexes dans lesquels les molécules d’ADN sont incluses, peuvent être régulées par acétylation. Enfin, un intérêt croissant est porté
aux mécanismes de régulation énergétique de la cellule et
aux phénomènes d’oxydations/réductions mitochondriaux.
Génétique des troubles bipolaires et environnement
Au final, le phénotype peut correspondre soit à un système
précis de régulation, soit un système plus distribué touchant à la machinerie de la cellule.
L’une des études princeps les plus importantes dans le
domaine des interactions gène environnement est celle
publiée par Caspi et al. [4], dans une cohorte de population
générale. Cette étude établit que les différents polymorphismes du gène du transporteur de la sérotonine influent
sur le risque de dépression ou de passage à l’acte violent en
fonction des expériences antérieures. Lorsqu’il n’y a pas,
dans la vie des sujets, d’événement stressant important,
ancien ou récent, le risque de troubles dépressifs n’est pas
différent quelque soit le génotype. En revanche, au fur et
à mesure que le sujet est, dans son existence, confronté à
des stress, une différence apparaît entre les différents
génotypes : les porteurs de l’allèle S du transporteur de la
sérotonine sont ainsi beaucoup plus vulnérables à la dépression après exposition au stress que les sujets porteurs de
l’allèle L.
Stress et troubles bipolaires
Certaines études ont montré que l’existence d’un stress
récent est associée à une réponse au traitement de moins
bonne qualité dans les formes précoces de trouble bipolaire de l’adolescent [9]. Une association a également été
montrée entre événements de vie traumatiques et abaissement du taux sérique de BDNF [8]. Un troisième travail a
montré que les enfants à haut risque pour les troubles bipolaires ont un taux de cortisol plus élevé en condition basale,
bien que cette différence s’efface en cas de stress social
[5]. Parallèlement aux interactions gène-environnement,
on décrit aussi des interactions gène-gène-environnement.
Un travail de Mandelli et al. [12] montre ainsi une interaction entre le gène de la COMT, le gène du transporteur de
la sérotonine, et le stress, dans l’année précédent le premier épisode thymique.
Mécanisme des interactions
gène-environnement
Les gènes sont inclus dans une molécule complexe, chaîne
d’acides nucléiques, elle-même enroulée autour d’histones,
auxquelles s’ajoutent d’autres protéines. La fonctionnalité
d’un segment de chromosome est déterminée par des mécanismes multiples : acétylation, méthylation, phosphorylation, ubiquitination et ribosylation des acides aminés des
histones. La méthylation est le mécanisme le mieux connu.
La molécule d’ADN peut être modifiée de manière durable
et transmissible, non pas seulement par un changement de
séquence (mutation) mais par la méthylation des îlots CpG,
le plus souvent localisés dans les régions régulatrices (promotrices) des gènes. Il en résulte généralement un effet
inhibiteur sur l’expression du gène : le transcript (messager) est peu synthétisé et en conséquence, la protéine correspondante aussi. Ce mécanisme est probablement
quantitatif : en fonction du nombre et de la localisation des
méthylations, la transmission serait modifiée.
S125
Des expériences intéressantes réalisées chez l’animal
illustrent l’implication des mécanismes de méthylation
dans l’influence de l’environnement sur le comportement
[13]. À la naissance de ses petits, les rates ont un comportement de léchage et de protection des petits. Une activité de léchage insuffisante de la rate induit des
modifications durables de comportement, une plus grande
réactivité au stress et un niveau d’expression du récepteur
au glucocorticoïde plus élevé chez les ratons, persistant à
l’âge adulte. De plus, chez les femelles, ces modifications
sont transmises à leur propre descendance. En revanche,
ces modifications sont réversibles en cas d’élevage croisé :
des petits issus de ces rates élevées par de « bonnes
mères » auront une meilleure réactivité au stress, par rapport à ceux élevés par leur « mauvaise mère ». Cet effet
passe par une modulation de l’expression génique, mettant en jeu méthylation du promoteur du récepteur au
glucocorticoide et hyper-acétylation des histones. Chez
l’animal, des traitements dé-acétylants ou méthylants
(malheureusement très toxiques) réversent l’effet des
« mauvais traitements ». Ces voies sont aussi sous le
contrôle de la sérotonine.
Chez l’homme, une étude en post-mortem [1], réalisée
chez des patients bipolaires, montre, sur du tissu préfrontal, que le niveau de méthylation est inférieur chez les
schizophrènes et les bipolaires par rapport aux contrôles.
Cette hypo-méthylation est associée à une augmentation
de l’expression de la COMT (enzyme de dégradation des
catécholamines), et il existe une corrélation négative avec
l’expression du récepteur D1 à la dopamine.
Stress oxydatif cellulaire
Différents résultats montrent une implication des phénomènes de stress oxydatif dans les troubles de l’humeur. La
réponse des gènes de la chaîne respiratoire mitochondriale
dans les lymphocytes en cas de stress (privation de glucose)
tend vers une down-regulation chez les bipolaires, au
contraire de l’up-regulation observée chez les contrôles
[15]. Le nombre d’épisodes de manie chez des bipolaires
euthymiques apparaît corrélé au taux d’oxyde nitrique
(NO) [18]. Enfin, l’épisode initial de manie est associé à un
déséquilibre de la balance stress oxydatif/défense, le
lithium étant peut-être capable de faciliter la défense face
à un tel stress [11].
Une revue de la littérature évaluant une centaine de
gènes dans le trouble bipolaire [3] souligne la convergence
des résultats vers les voies de contrôle des systèmes de
phosphorylation associées au stress. Cette revue retrouve
plus de 100 gènes, impliquant les facteurs de croissance
comme le BDNF, des facteurs de survie comme le phosphatidyl-inositol, les systèmes glutamatergiques… Ces systèmes sont liés. Par exemple, le cycle du folate a des effets
sur la fonction glutamatergique, sur les systèmes redox, sur
les fonctions mitochondriales, et donc, par cet intermédiaire, sur les fonctions synaptiques et sur l’expression des
gènes, influençant au final sur la neuroplasticité et le neurodéveloppement [6].
S126
Conclusion
Il est tout à fait clair aujourd’hui que l’environnement
influence l’apparition et l’évolution du trouble bipolaire.
Jusqu’à présent, les études se sont principalement intéressées aux facteurs précipitants, mais l’étude de facteurs protecteurs est une priorité. La réversibilité observée chez
l’animal ouvre sur une perspective thérapeutique originale
qui pourrait faire appel à des traitements « comportementaux », psychotropes et/ou agissant sur la régulation épigénétique des gènes. Les mécanismes en jeu se situent au cœur
de la cellule (méthylation, acétylation…), et il faudra aussi
prendre en compte les mécanismes de régulation comme le
stress oxydatif ou les mécanismes mitochondriaux.
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