Effets secondaires cutanés du sorafenib et du sunitinib
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Annales de dermatologie et de vénéréologie (2008) 135, 148—153 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com CLINIQUE Effets secondaires cutanés du sorafenib et du sunitinib Cutaneous side effects of sorafenib and sunitinib J. Autier, C. Mateus, J. Wechsler, A. Spatz, C. Robert ∗ Service de dermatologie, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France Reçu le 18 juillet 2007 ; accepté le 14 décembre 2007 Disponible sur Internet le 13 février 2008 Ces dernières années ont été marquées par l’émergence de thérapies antitumorales dites ciblées, car dirigées contre certaines molécules bien identifiées au sein de la cellule tumorale. Plusieurs de ces traitements ciblés ont déjà trouvé leur place dans la prise en charge de certains cancers, comme les inhibiteurs de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) dans les cancers du poumon et du colon, l’imatinib (Glivec® ) dans les tumeurs stromales et les leucémies myéloïdes chroniques ou les inhibiteurs du vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) dans les cancers du rein. Même si ces nouveaux agents agissent avec plus de discernement et de spécificité sur les cellules tumorales que les chimiothérapies antimétabolites classiques, ils ne sont pas pour autant dénués d’effets secondaires. Parmi ces effets secondaires, les effets cutanés sont très fréquents et conduisent parfois à diminuer les doses, voire à interrompre des traitements pourtant efficaces sur les tumeurs. Les effets secondaires cutanés associés aux inhibiteurs de l’EGFR sont à présent bien décrits [1]. Nous nous intéresserons ici à deux nouveaux médicaments, récemment approuvés dans le cancer du rein : le sorafenib (Nexavar® ) et le sunitinib (Sutent® ). Le suni- tinib est également indiqué dans les tumeurs stromales résistantes à l’imatinib. D’autres indications pour ces deux molécules font actuellement l’objet de protocoles de recherche, notamment dans le mélanome et le carcinome hépatocellulaire [2—4]. Le sorafenib est un inhibiteur multikinase qui inhibe les protéines RAF et plusieurs récepteurs tyrosine kinase impliqués dans l’angiogenèse et la progression tumorale : VEGFR-2, VEGFR-3, platelet-derived growth factor receptor- (PDGFR-), Flt-3 (FMS-like tyrosine kinase 3) et c-KIT (stem cell factor receptor). Le sunitinib est un inhibiteur de VEGFR-1, 2 et 3, PDGFR ␣ et , rearranged during tranfection (RET), Flt-3 et c-KIT. Le sorafenib et le sunitinib induisent de nombreux effets secondaires cutanés, certains communs aux deux thérapies, d’autres n’étant observés qu’avec l’un ou l’autre des deux agents [5]. Effets secondaires dermatologiques communs au sorafenib et au sunitinib Syndrome main-pied (SMP) ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Robert). Une atteinte des mains et des pieds survient chez 30 à 60 % des patients traités par sorafenib et 15 à 20 % des patients sous sunitinib [2,6—8]. 0151-9638/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annder.2007.12.006 Effets secondaires cutanés du sorafenib et du sunitinib 149 Le SMP se développe le plus souvent précocement, après deux à trois semaines de traitement, et débute par des signes fonctionnels à type de dysesthésies, précédant les signes cliniques objectifs. Il se traduit par des lésions érythémateuses, souvent hyperkératosiques, parfois entourées d’un halo plus inflammatoire et siégeant, dans la grande majorité des cas, sur les zones de pression ou de frottement : talons, têtes des métatarsiens, zones de frottement des chaussures. Certaines formes sont plutôt « sèches », hyperkératosiques, desquamatives et fissuraires, d’autres, plus « succulentes » œdémateuses et inflammatoires, parfois bulleuses (Fig. 1—3). En comparaison au syndrome main-pied, encore appelé érythème acral ou érythrodysesthésies palmoplantaires, associé aux chimiothérapies plus classiques, comme la capécitabine (Xeloda® ), le SMP du sorafenib et sunitinib est plus volontiers hyperkératosique. Les formes cliniques à type de kératodermies palmoplantaires pures, se présentant sous la forme de plaques kératosiques jaunâtres, épaisses, bien limitées et très douloureuses sur les zones de pression, sont observées assez fréquemment. Figure 3. Érythème palmaire associé sur les zones de pression à des plaques d’hyperkératose jaunâtre. Figure 1. Érythème plantaire associé à une hyperkératose jaunâtre prédominant aux points d’appui. Figure 2. Hyperkératose fissuraire prédominant sur le talon. L’existence d’une hyperkératose plantaire avant l’introduction du traitement semble favoriser la survenue de ce SMP. Le SMP est dose dépendant, régresse très rapidement après l’arrêt du traitement et la réintroduction d’un même traitement n’entraîne pas systématiquement une récidive des lésions. Au cours du développement du sorafenib et du sunitinib, l’évaluation de la sévérité du SMP à l’aide de l’échelle du National Cancer Institute (NCI), utilisée dans la plupart des essais cliniques (Tableau 1), montre qu’on observe peu de SMP sévères (grade 3 dans 5 % des cas). Cependant, dans notre expérience, ce SMP peut parfois entraîner une gêne fonctionnelle importante, notamment à la marche ou à la préhension des objets, et nécessite dans certains cas une réduction de posologie, voire un arrêt temporaire ou plus rarement définitif du traitement. L’examen anatomopathologique retrouve des aspects peu spécifiques. Les modifications épidermiques suggèrent des modifications de différentiation kératinocytaire. La couche granuleuse est épaissie, voire absente sur certains prélèvements ; des zones de parakératose sont parfois notées. De nombreuses figures mitotiques sont observées dans les couches basales ou suprabasales où elles sont usuellement absentes en peau non lésée. Des kératinocytes dyskératosiques évocateurs de cellules apoptotiques sont parfois observés. En ce qui concerne la prise en charge thérapeutique, nous conseillons aux personnes présentant une hyperkératose plantaire préalable, de la traiter par des soins de pédicurie adaptée : décapage doux par un pédicure expérimenté suivi de l’application de crèmes émollientes et kératolytiques avant de commencer le traitement. Des traitements symptomatiques peuvent améliorer le confort du patient, prévenir l’aggravation du SMP et parfois 150 J. Autier et al. Tableau 1 Grades de toxicité cutanée selon le National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 3.0 d’après [9]. Alopécie ou diminution de la pilosité Grade 1 Grade 2 Légère ou en plaques Complète Grade 1 Modifications cutanées mineures ou dermatite (ex. : érythème) sans douleur Modifications cutanées (ex. : desquamation, bulles, lésions hémorragiques, œdème) ou douleurs sans gêne fonctionnelle associée Lésions ulcérées ou modifications cutanées associées à des douleurs et une gêne fonctionnelle Syndrome main-pied Grade 2 Grade 3 Autres effets secondaires dermatologiques éviter l’arrêt d’une thérapie potentiellement efficace sur le plan antitumoral. Aucun traitement symptomatique n’ayant jusqu’à présent été évalué de façon contrôlée, nous faisons part ici de notre expérience à l’institut Gustave-Roussy. Nous conseillons aux patients de ne pas porter de chaussures trop serrées ou de talons trop hauts. En cas de lésions kératosiques sur les zones de pression, nous conseillons des semelles absorbantes pour répartir les appuis de façon plus homogène et nous prescrivons des topiques kératolytiques à base d’urée ou d’acide salicylique. Lorsque les lésions sont inflammatoires, les corticoïdes locaux semblent efficaces. En cas de SMP de grade 3, il nous semble raisonnable de réduire la dose de sorafenib ou de sunitinib de 50 %, voire d’arrêter temporairement le traitement jusqu’à une amélioration au grade 1. Hémorragies sous-unguéales en flammèches Des hémorragies sous-unguéales (HSU) surviennent chez 40 à 70 % des patients traités par sorafenib ou sunitinib. D’apparition spontanée et indolores, elles se présentent sous la forme de lignes noires ou rouge foncé sous la partie distale des ongles, atteignant un ou plusieurs doigts et, plus rarement, les orteils (Fig. 4). Elles apparaissent le plus souvent durant le premier mois de traitement et disparaissent spontanément chez la plupart des patients, l’hématome étant évacué avec la pousse de l’ongle et ne se reformant pas dans la majorité des cas, malgré la poursuite du traitement. Les hémorragies sous-unguéales en flammèches sont bien connues des dermatologues, car elles peuvent témoigner de maladies systémiques parfois sévères, comme le syndrome des antiphospholipides, certains lupus, des polyarthrites rhumatoïdes sévères, des rétrécissements mitraux et des endocardites. Elles peuvent aussi s’observer chez des sujets sains, se localisant alors le plus souvent à un seul doigt et étant considérées comme post-traumatiques [10]. En revanche, l’origine médicamenteuse des hémorragies sous-unguéales est tout à fait inhabituelle et le fait qu’elles Grade Grade Grade Grade 1 2 3 4 Atteinte Atteinte Atteinte Atteinte vital mineure modérée sévère mettant en jeu le pronostic soient associées à des traitements antiangiogéniques permet de formuler diverses hypothèses physiopathologiques. Nous avons suggéré que ces hémorragies sous-unguéales pourraient témoigner d’un abaissement du seuil d’apparition des HSU traumatiques dans le contexte du blocage des récepteurs de VEGF. Effectivement, les capillaires spiralés du lit de l’ongle sont fragiles et sont soumis, lors de diverses activités manuelles, à des traumatismes répétés. On peut supposer que l’intégrité de ces capillaires dépend en partie de récepteurs VEGF fonctionnels pour réparer en permanence les dégâts liés à ces fréquents microtraumatismes [11]. Il serait intéressant d’évaluer de façon prospective si ces hémorragies sous-unguéales sont corrélées avec la réponse au traitement ou avec d’autres effets secondaires vasculaires, comme l’hypertension artérielle, qui est aussi un effet secondaire classique des médicaments antiangiogéniques. Figure 4. Hémorragies sous-unguéales en flammèches du pouce associées à un érythème desquamatif des doigts. Effets secondaires cutanés du sorafenib et du sunitinib 151 Aucun traitement n’est nécessaire pour ces hémorragies sous-unguéales qui sont asymptomatiques. inconnue, ne semblent pas particulièrement associées à l’éruption du cuir chevelu décrite plus haut. Xérose cutanée Modifications des cheveux La xérose cutanée est fréquente au cours des traitements par sorafenib ou sunitinib, signalée dans 20 à 30 % des cas. Elle peut être traitée facilement par l’utilisation d’émollients. Sous sorafenib, est observée de façon presque constante une modification de la texture des cheveux qui deviennent plus frisés, plus secs et moins doux au toucher. Une alopécie survient dans 27 à 44 % des cas avec une atteinte diffuse mais le plus souvent incomplète. On observe de façon non exceptionnelle une repousse des cheveux malgré la poursuite du traitement, même après un épisode initial d’alopécie sévère. Les patients signalent alors souvent que les cheveux qui repoussent sont beaucoup plus frisés qu’avant le traitement. Toxicité dermatologique associée au sorafenib Érythème du visage et du cuir chevelu Un érythème du visage, parfois associé à un érythème du cuir chevelu, survient chez plus de 50 % des patients traités par sorafenib. Il se développe très précocement dès la première ou deuxième semaine de traitement et s’atténue souvent spontanément après plusieurs semaines. Il s’agit d’un érythème parfois accompagné d’une desquamation atteignant tout le visage, mais respectant le plus souvent les régions périobitaires (Fig. 5). Les lésions s’apparentent souvent à une dermatite séborrhéique. Le plus souvent, cette toxicité cutanée ne nécessite aucun traitement. En cas de gêne exprimée par le patient, un traitement symptomatique par émollient, kétoconazole topique ou dermocorticoïdes de classe 2 ou 3 peut être proposé et adapté aux signes observés et à leur sévérité. Dysesthésies du cuir chevelu Des symptômes à type de prurit, brûlures, sensations douloureuses ou compressives du cuir chevelu surviennent chez près d’un patient sur deux durant les trois premières semaines de traitement et disparaissent spontanément en quelques jours ou semaines. Ces dysesthésies, d’étiologie Kystes, papules hyperkératosiques et kératoacanthomes La prévalence exacte de survenue de ces manifestations dermatologiques n’est pas encore connue mais il a été rapporté chez plusieurs patients des lésions kystiques (microkystes du visage à type de kystes milium et/ou des lésions kystiques plus volumineuses, parfois inflammatoires) (Fig. 6), des papules kératosiques folliculaires et des kératoacanthomes qui posent parfois des problèmes de diagnostic différentiel avec des carcinomes spinocellulaires [12]. Un cas de carcinome spinocellulaire sous sorafenib a d’ailleurs été récemment rapporté [13]. Nous conseillons de traiter les lésions rétentionnelles par nettoyage de peau dermatologique et de pratiquer l’exérèse chirurgicale des lésions à type de kératoacanthomes. Toxicité dermatologique associée au sunitinib Coloration jaunâtre de la peau Une coloration jaunâtre du tégument est notée chez environ 30 % des patients traités par sunitinib et est probablement secondaire à un effet direct du médicament qui contient un pigment jaune vif (Fig. 7). Figure 5. Érythème du visage respectant les régions périorbitaires sous sorafenib. Figure 6. Microkystes et kystes du visage sous sorafenib. 152 Figure 7. J. Autier et al. Coloration jaunâtre du tégument sous sunitinib. Modifications des cheveux L’anomalie pilaire la plus évidente chez de nombreux patients recevant du sunitinib est une dépigmentation des cheveux qui est visible après environ quatre à six semaines de traitement. Cette dépigmentation est spontanément réversible deux à trois semaines après l’arrêt du sunitinib. Une succession de bandes pigmentées et dépigmentées sur un même cheveu peut être observée. Ces bandes correspondent respectivement aux périodes de traitement et d’arrêt du médicament lorsque le sunitinib est prescrit quatre semaines sur six (Fig. 8). Cette dépigmentation induite par le sunitinib est probablement secondaire au blocage de la signalisation par KIT qui, via le facteur de transcription microphthalmia-associated transcription Tableau 2 Figure 8. Succession de bandes pigmentées et dépigmentées sur les cheveux d’un patient traité de façon discontinue par sunitinib. factor (MITF), module l’expression des enzymes de la mélanogénèse [14]. Une alopécie diffuse de grade 1 se développe chez 5 à 10 % des patients traités par sunitinib. Œdème périoculaire Un œdème périorbitaire modéré survient chez 5 à 10 % des patients traités par sunitinib. La localisation préférentielle de l’œdème dans cette localisation peut être expliquée par une distension plus importante du tégument dans ces zones. L’imatinib qui, comme le sunitinib, inhibe les récepteurs PDGF et KIT induit également des œdèmes qui sont cependant plus fréquents et plus sévères [15]. Les toxicités dermatologiques en fonction des cibles moléculaires. Thérapie Sorafenib Sunitinib Imatinib VEGFR-1, 2, 3 PDGFR- Flt3 RAF VEGFR 1, 2, 3 PDGFR-␣, - KIT Flt3 RET KIT PDGFR- Syndrome main-pied ++ + 0 Hémorragies sous-unguéales en flammèches ++ +/++ 0 Xérose + + 0/+ Modification de couleur de la peau ++ (érythème visage) + (coloration jaunâtre du tégument) Hyper- ou hypopigmentations rarement rapportées Modification des cheveux + (modification de texture) ++ (dépigmentation) Parfois repigmentés Alopécie +/++ + 0/+ Œdème périorbitaire 0 + ++ Kystes, papules hyperkératosiques, kératoacanthomes + 0 0 Cibles moléculaires Effets secondaires cutanés du sorafenib et du sunitinib 153 Corrélation entre les symptômes cutanés et les cibles moléculaires permettra de progresser dans la compréhension des mécanismes complexes qui contrôlent l’homéostasie cutanée. Le Tableau 2 résume les signes cutanés décrits plus haut sous sorafenib et sunitinib, et les compare aux signes rapportés avec l’imatinib (anti-KIT et PDGFR-) [16] en rappelant les cibles moléculaires de ces agents. Aucun symptôme n’est retrouvé en commun entre ces trois agents, ce qui suggère que le récepteur de PDGFR-, qui est une cible commune aux trois, n’est pas directement ou pas majoritairement impliqué dans les manifestations cutanées. Le syndrome main-pied et les hémorragies sousunguéales qui sont communes au sorafenib et au sunitinib pourraient être secondaires au blocage d’un ou de plusieurs VEGFR. Le fait que ces signes ne soient pas observés avec le bevacizumab (Avastin® ) qui est un anticorps anti-VEGF peut s’expliquer par le fait qu’il existe d’autres ligands que les isoformes de VEGF pour les récepteurs VEGFR. Il paraît logique que le blocage de KIT entraîne une dépigmentation des cheveux, comme on l’observe avec le sunitinib. Il n’y a cependant pas d’explication claire au fait que ce symptôme ne soit pas retrouvé avec l’imatinib. Cependant, comme le signal transmis par l’activation de KIT peut, selon les cas, augmenter l’activité de MITF ou accélérer la dégradation de MITF, on peut admettre que ces deux inhibiteurs aient des effets distincts sur les enzymes de la mélanogénèse [17]. Les lésions kystiques et les kératoacanthomes observés sous sorafenib et non avec les deux autres agents pourraient être secondaires au blocage des protéines RAF dont on sait que plusieurs d’entre elles sont exprimées dans les kératinocytes [18]. Références Conclusion Parallèlement à l’apparition de nouveaux médicaments anticancéreux dont les cibles moléculaires sont bien identifiées, nous assistons à l’émergence de nouvelles toxidermies. Certaines d’entre elles, comme les folliculites survenant sous inhibiteurs des récepteurs à l’EGF, semblent même corrélées à l’efficacité thérapeutique de ces nouveaux agents. Cependant, ces effets cutanés sont parfois extrêmement difficiles à supporter et peuvent avoir un impact non négligeable sur la qualité de vie, d’autant plus que les patients sont souvent traités sur de longues périodes. Il n’est pas rare que les effets cutanés soient à l’origine de réductions de posologies ou d’interruption de traitements, pourtant efficaces sur la maladie cancéreuse. Il est donc important, pour nous, dermatologues, de travailler en collaboration étroite avec les oncologues afin de décrire précisément ces nouveaux syndromes cutanés qui doivent être analysés dans le contexte des cibles moléculaires impliquées. D’une part, nous sommes les mieux à même de prendre en charge ces patients sur le plan symptomatique, afin d’essayer de faciliter la tolérance cutanée des ces traitements et de limiter, lorsque cela est possible, les réductions de posologies ou les interruptions thérapeutiques. D’autre part, il est très probable que l’étude systématique et approfondie de ces signes cutanés nous [1] Guillot B, Bessis D. Aspects cliniques et prise en charge des effets secondaires cutanés des inhibiteurs du récepteur à l’EGF. Ann Dermatol Venereol 2006;133:1017—20. [2] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125—34. [3] Joensuu H. Sunitinib for imatinib-resistant GIST. Lancet 2006;368:1303—4. [4] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115—24. [5] Robert C, Soria JC, Spatz A, Le Cesne A, Malka D, Pautier P, et al. Cutaneous side effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005;6:491—500. [6] Strumberg D, Richly H, Hilger RA, Schleucher N, Korfee S, Tewes M, et al. 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