Les effets secondaires des nouveaux traitements du cancer du rein
publicité
Dossier Les effets secondaires des nouveaux traitements du cancer du rein Irène Asmane, Philippe Barthélémy, Stefano Kim, Brigitte Duclos, Jean-Pierre Bergerat, Jean-Emmanuel Kurtz Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Département d’hématologie et d’oncologie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1 Avenue Molière, 67098 Strasbourg Cedex <[email protected]> Le cancer du rein avancé a longtemps été considéré comme une tumeur de très mauvais pronostic, en raison du manque de thérapeutiques efficaces, ou de leur toxicité rédhibitoire, particulièrement pour l’immunothérapie. Ces dernières années ont été marquées par l’avènement des thérapeutiques ciblées, comprenant d’une part des anticorps monoclonaux (bevacizumab), et d’autre part des petites molécules, ciblant les récepteurs à tyrosine kinase (sunitinib et sorafenib) ou la protéine mTOR (temsirolimus). Ces traitements innovants ont profondément modifié notre stratégie thérapeutique dans cette affection, mais entraînent par ailleurs un nouveau spectre d’effets secondaires. Dans cette revue, nous décrivons l’arsenal des thérapeutiques ciblées dont nous disposons à ce jour dans le cancer du rein dans le cadre de l’AMM, en précisant leur mode d’action et leur indication. Nous décrivons leur profil de toxicité, les conseils de prise en charge au quotidien tant pour l’oncologue que pour l’omnipraticien, dans le but d’améliorer leur tolérance, la compliance des patients, garants d’une efficacité maximale. Mots clés : cancer du rein, thérapie ciblée, antiangiogénique doi: 10.1684/met.2008.0175 L mt Tirés à part : J.-E. Kurtz e carcinome rénal à cellules conventionnelles est d’emblée métastatique dans 30 % des cas, avec une médiane de survie globale de 12 mois quand il est traité par l’association interleukine2 (Il-2) et interféron-α (IFNα) [1]. L’avènement des thérapeutiques ciblées a révolutionné la prise en charge de ces patients, amélioré leur survie au prix d’effets secondaires distincts de ceux de l’immunothérapie. Il existe actuellement plusieurs de ces nouveaux agents dans le traitement du carcinome rénal à cellules conventionnelles métastatique (CRM). La stratégie de leur utilisation répond à des critères pronostiques, mais tient également compte de leur profil de toxicité. En effet, l’introduction des thérapies ciblées a entraîné l’apparition d’un nouveau spectre d’effets indésirables, qu’il est important de connaître pour mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 optimiser la prise en charge quotidienne de ces patients. Outre les indications actuelles dans le cadre de l’AMM, nous présentons ici les principales toxicités de ces traitements dans le cancer du rein métastatique, ainsi que les mesures permettant de les prévenir ou de les atténuer. Quels sont les facteurs pronostiques du CRM ? Pour Motzer et al., ces facteurs pronostiques sont mixtes : cliniques et biologiques (tableau 1) [2]. À l’aide de ces critères, l’équipe du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) a identifié trois groupes de patients : bon pronostic (0 facteur sur 5) ; pronostic intermédiaire (1 à 2 facteurs sur 5) et mauvais pronostic (plus de 2 facteurs sur 5) [2-4]. 277 Dossier Tableau 1. Critères pronostiques du MSKCC [2] Taux de LDH > 1,5 N Taux d’hémoglobine < N Calcémie corrigée > 2,5 mmol/L Score de Karnofsky < 80 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Délai entre le diagnostic et le début du traitement < 1 an 278 De quels agents disposons-nous et quelles sont leurs indications ? Première ligne thérapeutique Sunitinib Le sunitinib (Sutent®) est un inhibiteur de récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK), dont les VEGFR-2, PDGFR, FLT-3 et c-KIT, entraînant un effet antiangiogénique, en partie par inhibition de la prolifération péricytaire. Le sunitinib est administré par voie orale à la dose de 50 mg/jour, quatre semaines sur six. Cette indication repose sur les résultats de l’étude de phase III de Motzer et al. [5], comparant le sunitinib à l’IFNα à 9 MUI 3 fois/semaine chez des patients en première ligne thérapeutique, dont plus de 90 % relevaient des groupes à risque bas et intermédiaire selon les critères du MSKCC. Les résultats étaient clairement en faveur du sunitinib, avec un bénéfice pour tous les groupes pronostiques, puisque la survie sans progression était de 11 mois vs 5 mois (p < 10-6). Le taux de réponse était de 31 % vs 6 % (p < 10-6). L’amélioration de la qualité de vie était également significative en faveur du sunitinib (p < 0,001). Nous ne disposons pas pour le moment de résultats sur la survie globale, la médiane de survie n’ayant pas été atteinte. Bevacizumab Le bevacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal dirigé contre le vascular endothelial growth factor (VEGF), dont les indications comprennent actuellement, outre le cancer du rein, les cancers du sein, colorectal et du poumon. L’AMM du bevacizumab en association à l’IFNα dans le cancer du rein repose sur une étude de phase III ayant randomisé 325 patients présentant un cancer du rein métastatique en 1re ligne thérapeutique [6]. Celle-ci a comparé l’association bevacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) plus IFNα (9 MUI 3 fois par semaine), à un placebo associé à l’IFNα. La médiane de survie sans progression était de 10,2 mois vs 5,4 mois (p = 0,0001) pour le groupe témoin avec, en analyse de sous-groupes, une différence très significative pour le groupe de « bon pronostic » (12,9 vs 7,6 mois p < 0,001). Ces résultats ont permis l’obtention de l’AMM pour le bevacizumab en association à l’IFNα, chez les patients « de bon pronostic » suivant la classification du MSKCC. Temsirolimus Le temsirolimus (Torisel®) est un inhibiteur de la protéine mTOR, composante de la signalisation intracellulaire dans la croissance, la prolifération cellulaire ainsi que la réponse au stress hypoxique [7, 8]. Le temsirolimus se lie à FKBP-12 pour former le complexe FKBP12/temsirolimus, qui va inhiber mTOR et entraîner une inhibition de la traduction des protéines régulatrices de la progression dans le cycle cellulaire et de l’angiogenèse (dont HIF1α et 2α). Une étude de phase III multicentrique dans le CRM a comparé, en première ligne thérapeutique, chez des patients de mauvais pronostic, l’IFNα (n = 207 patients) au temsirolimus 25 mg/semaine (n = 209 patients), et à l’association d’IFNα et de temsirolimus 15 mg/semaine (n = 210 patients) [9]. Cette étude portait sur des patients présentant un cancer du rein avancé de mauvais pronostic (critères du MSKCC, plus présence d’au moins 2 sites métastatiques). Chez les patients recevant du temsirolimus en monothérapie, la médiane de survie globale était significativement augmentée par rapport au groupe association et au groupe IFNα avec respectivement : 10,9 mois vs 7,3 mois (p = 0,0078) vs 8,4 mois. La différence était également significative pour la survie sans progression avec respectivement : 3,8 mois vs 3,7 mois vs 1,9 mois. La proportion de patients avec une maladie contrôlée (stable au moins 6 mois ou avec une réponse objective) était plus importante dans le groupe temsirolimus seul que dans le groupe association (32,1 % vs 28,1 %, p < 0,001) et IFNα (15,5%, p = 0,002) probablement en raison des doses plus faibles de temsirolimus, et d’une augmentation du nombre d’événements indésirables dans ce groupe. Par ailleurs, le temps sans symptôme lié à la maladie ni toxicité était significativement supérieur dans le groupe temsirolimus (7,3 mois) vs interféron (5,7 mois) ; (p = 0,021). Deuxième ligne thérapeutique Sorafenib Le sorafenib/Nexavar® est un autre inhibiteur multicible de récepteurs à tyrosine kinase, ciblant les rafkinases, VEGFR1, 2, 3 ; PDGFRβ ; FLT3, c-kit, et RET receptor tyrosine kinase [10, 11]. La dose recommandée est de 2 × 400 mg/j en continu par voie orale, chez des patients en échec d’une première ligne de traitement [12]. Cette indication repose sur les résultats d’une étude de phase III, comparant le sorafenib à un placebo, chez des patients de risque bas ou intermédiaire selon les critères du MSKCC [12]. Plus de 80 % des patients avaient au préalable été traités par immunothérapie. La médiane de survie sans progression était de 5,5 mois vs 2,8 mois (p < 0,01). Le taux de réponse partielle était de 10 % dans le groupe sorafenib contre 2 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Par ailleurs, le sorafenib peut être administré en première ligne chez les patients ayant des contre-indications aux traitements de première ligne. mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L’ensemble de ces agents offre à présent aux oncologues médicaux un arsenal thérapeutique qui remplace presque entièrement les thérapeutiques utilisées ces dernières années dans le traitement du CRM, même s’il persiste quelques rares indications d’immunothérapie chez des patients très sélectionnés. Le caractère novateur de ces thérapies ciblées, de même que leur mécanisme d’action, entraînent l’apparition de nouveaux effets secondaires. Leur connaissance et les moyens d’y remédier sont indispensables, tant au spécialiste qu’au médecin généraliste. En effet, l’efficacité du traitement est intimement liée à la compliance du patient, elle-même étant fonction du retentissement des effets indésirables. Quels sont les effets secondaires des thérapies ciblées dans le CRM et comment y remédier ? Les effets secondaires observés lors d’un traitement par thérapies ciblées dans le CRM peuvent être classés selon leur nature, selon qu’il s’agisse de la toxicité sur la peau et les phanères, le tractus digestif ou le système cardio-vasculaire. D’autres effets secondaires, tels que l’asthénie, sont également fréquents. L’asthénie et la fatigue sont les principales plaintes exprimées par les patients, avec un retentissement important sur leur qualité de vie. Quel que soit le traitement administré, il s’agit d’une complication d’origine multifactorielle, qui doit faire rechercher une anémie, une hypothyroïdie, une déshydratation, une anorexie [13]. Atteinte cardiovasculaire L’atteinte cardiovasculaire est au premier plan des effets secondaires des inhibiteurs de RTK, conséquence directe de leur action anti-angiogénique. Il s’agit d’une toxicité fréquente, dont les complications tant cardiaques que vasculaires sont potentiellement graves, et qui requiert une surveillance attentive et un traitement précoce et adapté [13]. Hypertension artérielle L’hypertension artérielle sous sorafenib et sunitinib est une complication usuelle, survenant de novo ou aggravant une HTA préexistante. Elle touche de 16 à 42,6 % des patients, dont 5 % environ de grades 3-4 [14]. Cette complication est également fréquente chez les patients traités par bevacizumab à 10 ou 15 mg/kg, pour lesquels l’incidence est de 25,4 % avec un risque relatif de survenue d’une HTA de 7,5 comparé au groupe témoin [15] (tableau 2) : L’augmentation progressive des pressions artérielles systoliques et diastoliques apparaît durant les trois premières semaines de traitement, persistant pendant au moins 18 semaines [16]. Dans le contexte d’une HTA sous sorafenib, il convient de rechercher des signes évocateurs de leucoencéphalopathie (cf. infra). Les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la survenue d’une HTA sous antiangiogéniques sont multiples. En premier lieu, il s’agit d’une altération de la fonction endothéliale, conséquence d’une angiogenèse imparfaite. Celle-ci est liée à une inhibition de la voie du VEGFR, on observe une diminution du nombre d’artérioles et de capillaires, et donc de la surface vasculaire, ce qui provoque une augmentation des résistances vasculaires périphériques [17, 18]. C’est le phénomène de raréfaction vasculaire. La dysfonction endothéliale résulte également d’une diminution de la synthèse de NO et une augmentation du stress oxydatif. Un autre mécanisme semble également en jeu, par la voie de l’angiotensine II. Des protéines kinases intracellulaires comme EGFR, PDGFR, Ser-Thr kinase participent à la régulation de la pression artérielle par régulation de l’activation de la voie de l’angiotensine II. Ces protéines sont également des cibles du sorafenib et du sunitinib, qui altèrent ainsi le fonctionnement du système rénine-angiotensine [19]. Toutefois, le rôle de la voie de l’angiotensine II dans le développement de l’HTA associée au sorafenib apparaît limité, alors que la dysfonction endothéliale secondaire à la raréfaction vasculaire semble en revanche capitale [16]. Les patients atteints de cancer du rein seraient peutêtre plus susceptibles de développer une HTA, du fait de leur âge, des antécédents de néphrectomie, de dysfonction rénale, de l’utilisation de produits de contraste iodés, de la déshydratation, majorant la toxicité du sorafenib. Toutefois, il n’y a pas de différence d’incidence d’HTA entre les patients traités par sorafenib pour un cancer du rein ou pour une autre affection (23,6 vs 23 %, respectivement) [14]. Il se pourrait pourtant que l’amplitude de l’augmentation de la pression artérielle induite par le sorafenib masque des variations plus faibles, reliées à la présence d’un cancer du rein, tout en connaissant la capacité de sécrétion de VEGF par la tumeur rénale [20]. Aucune corrélation n’a été établie entre l’incidence de l’HTA et la concentration plasmatique des antiangiogéniques. Cependant, nous savons à présent que la présence d’une HTA, en particulier de grade 3, est liée à une plus grande efficacité du sunitinib. La survenue d’une HTA pourrait Tableau 2. Fréquence et sévérité de l’HTA (adapté de [13]) HTA Tous grades Sunitinib [5] 24 % IFNα [2] Sorafenib [12] Placebo mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 Grades 3 et 4 8 % (grades 3) 1% 1% 17 % 4% 2% <1% 279 Dossier donc devenir un facteur prédictif de réponse au traitement par cette molécule [21]. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Prise en charge 280 – Prescrire une mesure tensionnelle hebdomadaire pendant les 6 premières semaines de traitement par sorafenib ou sunitinib. – Prescription d’un antihypertenseur, idéalement un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un sartan. Les médicaments antihypertenseurs de choix sont l’énalapril (IEC) et le candesartan (anti-ARAII) qui peuvent inhiber l’angiogenèse myocardique induite par le VEGF [22, 23]. Il faut par ailleurs prêter une attention particulière aux interactions médicamenteuses. En effet, le sorafenib est métabolisé par le CYP3A4, donc les inhibiteurs du CYP3A4 tels que les inhibiteurs calciques non dihydropyrimidiques (vérapamil, diltiazem) peuvent augmenter la concentration plasmatique du sorafenib. – Interruption temporaire ou définitive du traitement en cas d’HTA incontrôlée ou sévère (Grade 3-4). Toxicité cardiaque La cardiotoxicité associée au sunitinib a initialement été décrite par Chu et al. dans une étude rétrospective, chez 75 patients traités par sunitinib à 50 mg/j pendant 4 cycles, pour une tumeur stromale gastro-intestinale imatinib-résistante [24]. Dans cette étude, 8 patients (11 %) avaient présenté un événement cardiaque : choc cardiogénique conduisant au décès (1 patient), infarctus du myocarde (1 patient) et 6 poussées d’insuffisance cardiaque congestive. Par ailleurs, 50 % des patients traités avaient présenté une HTA lors du premier cycle de traitement et 36 % présentaient une baisse de leur fraction d’éjection ventriculaire gauche, déjà rapportée par Motzer et al. [5]. Le seul facteur de risque pouvant expliquer ces événements était un antécédent de coronaropathie. Une incidence aussi élevée de complications cardiaques graves, dans l’étude de Chu et al., doit être mise en balance avec les antécédents des patients, tous prétraités par imatinib, et dont 20 % avaient un antécédent de traitement par anthracyclines [24]. La physiopathologie de cette toxicité repose vraisemblablement sur l’activation de la voie intrinsèque de l’apoptose. Ainsi, sous l’action du sunitinib, la kinase ribosomale S6 [25] est inhibée, conduisant à la libération du facteur pro-apoptotique bcl2, l’activation de la voie intrinsèque de l’apoptose et la déplétion d’ATP, laquelle conduit à une dysfonction ventriculaire. Par ailleurs, le sunitinib provoque l’inactivation de la kinase AMP dépendante, ce qui est crucial dans la réponse cellulaire à l’hypoxie et dans la survie des cardiomyocytes. La toxicité cardiaque induite par le sorafenib ne doit pas être méconnue. Ainsi, dans l’étude de phase III [12], l’ischémie myocardique était significativement (p= 0,01) plus fréquente dans le groupe sorafenib (n= 12, soit 3 %), que dans le groupe placebo (n= 2, soit 0,4 %), restant dans des proportions moins inquiétantes. La physiopathologie de la toxicité cardiaque induite par le sorafenib repose sur l’inhibition des kinases RAF1 et BRAF, ce qui altère la survie des cardiomyocytes en situation de stress [25]. En effet, ces kinases sont impliquées dans la survie des cardiomyocytes ; la délétion de RAF1 provoquant une dilatation et une hypocontractilité myocardique par apoptose et fibrose des cardiomyocytes. La toxicité cardiaque de ces deux agents a été confirmée dans une étude récente, portant sur 74 patients traités pour un CRM [26] : 25 patients ont présenté des événements cardiovasculaires (11 pour le sunitinib, 14 pour le sorafenib), dont 13 avec des symptômes d’angor, 12 avec des modifications électriques, 17 avec une élévation des CKMB et 9 patients avec une élévation de la troponine. L’échocardiographie a mis en évidence une altération de la FEVG chez 9 patients, une dysfonction contractile chez 7 patients, des troubles de la relaxation chez 1 patient et un épanchement péricardique chez 1 patient. Ces événements survenaient chez les patients traités par sunitinib ou sorafenib, sans différence significative selon le traitement. Après arrêt transitoire de ces agents chez les patients symptomatiques ainsi qu’un traitement par carvedilol et statines, tous les patients ont récupéré sur le plan fonctionnel, permettant la réintroduction des inhibiteurs de RTK. Prise en charge – Surveillance clinique et monitoring par ECG et échographie cardiaque avant le début du traitement et à chaque cycle [13]. – Contre-indication au sunitinib en cas d’antécédent de coronaropathie et/ou de QT long à l’ECG. – Respect d’une fenêtre thérapeutique entre l’initiation d’un traitement par sorafenib après progression sous sunitinib. Le risque d’insuffisance cardiaque aiguë est alors majoré, dans le cas d’un délai inférieur à 2 à 3 semaines [27, 28]. – Arrêt définitif du sunitinib en cas de poussée d’insuffisance cardiaque, dans l’attente d’arguments autorisant sa réintroduction plus ou moins différée. – Traitement par bêtabloquant, statines en cas de poussée d’insuffisance cardiaque. Un traitement anticoagulant est à discuter [26]. – En l’absence d’insuffisance cardiaque cliniquement décelable, arrêt du traitement ou diminution des doses si la FEVG est inférieure à 50 % avec une diminution de plus de 20 % par rapport à la valeur initiale [13]. mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 Atteinte cutanée Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Syndrome pied-main (SPM) Il s’agit d’un effet secondaire commun au sunitinib et au sorafenib, distinct du SPM induit par la chimiothérapie de type 5-FU, capécitabine, ou doxorubicine en formulation liposomale, car il se présente sous une forme plus hyperkératosique [29]. Il apparaît dans les six premières semaines et surtout dans la première quinzaine de début de traitement, puis va progressivement diminuer en intensité. Les patients présentent des dysesthésies et des paresthésies, qui précèdent l’apparition d’un érythème avec œdème, puis d’une hyperkératose avec une sécheresse cutanée et/ou une peau craquelée, avec desquamation (figures 1 et 2). Il existe une prédominance topographique au niveau des zones de pression. Différents niveaux de gravité sont observés (tableau 3) [30]. La symptomatologie est dose-dépendante, peut nécessiter un arrêt temporaire du traitement, et n’empêche pas systématiquement sa réintroduction. La physiopathologie reste encore inconnue, mais on suggère actuellement un effet toxique direct [31, 32]. Les biopsies cutanées montrent une hyperkératose associée à un infiltrat inflammatoire et un œdème du derme, une dilatation vasculaire, avec une altération de la paroi sans réelle image de vascularite. La fragilisation des capillaires est probablement le mécanisme principal mais non unique. Une hyperexpression de récepteurs cibles au niveau des kératinocytes est une hypothèse également envisagée, étant donné le blocage de la maturation cellulaire avec modification de la différenciation des kératinocytes, et apoptose associée à une inflammation non spécifique. Figure 2. Atteinte plantaire chez le même patient. Prise en charge [29] – Soins de pédicure et l’application d’une lotion hydratante avant traitement et dès les premiers symptômes car la précocité du traitement local émollient est capitale pour éviter l’aggravation. L’application d’une crème hydratante doit être renouvelée plusieurs fois par jour, selon l’épaisseur de la couche cornée. En cas d’échec, il est possible de recourir à l’application de vaseline salicylée. – Conseiller le port des chaussettes en coton, de chaussures souples, de gants nocturnes avec lotion hydratante. – En cas de réaction inflammatoire importante : prescription de corticoïdes en topiques (bétaméthasone) une application en couche épaisse le soir pendant 10 à 15 jours. – Si échec avec retentissement fonctionnel ou décollement cutané : réduction transitoire des doses à 2 × 200 mg de sorafenib en une prise/jour. – En cas de toxicité de grade ≥ 3, arrêt temporaire du traitement jusqu’à cicatrisation puis réintroduction à une dose réduite Rash cutané Figure 1. Atteinte de la paume des mains après un cycle de sunitinib à 50 mg/j. Outre le syndrome pied-main, il existe également une toxicité cutanée propre au sorafenib et qui concerne tous les inhibiteurs d’EGFR. Il s’agit d’un rash érythémateux papulo-pustuleux prédominant au niveau du visage et de la partie supérieure du thorax, qui survient à l’initiation du traitement, mais également à distance. Il s’apparente cliniquement aux manifestations de la dermatite séborrhéique [29]. Il faut le distinguer des réactions allergiques mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 281 Dossier Tableau 3. Niveaux de gravité du SPM selon le NCI CTC V3.0 [30] Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Grade Description clinique 1 Modifications cutanées minimales (érythème), pas de douleur 2 Desquamation, bulles, œdème cutané, ou douleurs, mais sans gêne fonctionnelle 3 Ulcération, ou toute modification cutanée avec douleur entraînant une gêne fonctionnelle qui peuvent survenir, même rarement sous sunitinib et sorafenib. Le mécanisme physiopathologique impliqué est une folliculite suppurative avec un infiltrat inflammatoire de polynucléaires neutrophiles [31]. Dans les kératinocytes sains, l’activation de la voie des MAP-kinases régule la synthèse de facteurs pro-inflammatoires et de cytokines dans l’épiderme. L’expression de VEGFR-1 sur les kératinocytes sains fait appeler cette population cellulaire les « porteurs innocents » des récepteurs cibles aux sorafenib et sunitinib, victimes de l’inhibition de la voie MAP-kinases [33, 34]. Prise en charge – L’application d’une lotion hydratante avant traitement et dès les premiers symptômes est recommandée, sa précocité est capitale. – L’application de dermocorticoïdes de classe 2 ou 3 peut être proposée dans les formes sévères [29]. – Une réduction de doses est à envisager si le retentissement fonctionnel est important. Autres atteintes de la peau et des phanères Le sunitinib peut provoquer des modifications cutanées, avec un assombrissement de la peau qui devient jaunâtre et des zones d’hypopigmentation locales ou diffuses. Le mécanisme identifié est l’inhibition de c-kit qui est impliqué dans la mélanogenèse (induite par l’exposition aux ultraviolets) [32]. La dépigmentation des phanères (cheveux, sourcils) est également liée au blocage de la voie de c-kit. Ces symptômes témoignent de l’imprégnation au sunitinib, mais leur présence ou leur intensité n’est pas un facteur prédictif de l’efficacité du traitement. L’alopécie (modérée) survient dans 27 % des cas sous sorafenib, mais n’a pas été observée sous sunitinib et temsirolimus [13]. pes et des ballonnements concerne de nombreux patients, tout comme les nausées et vomissements. Diarrhées Les diarrhées sont la complication la plus fréquente des traitements par inhibiteurs de RTK, survenant le plus souvent à partir de trois semaines de traitement. Elles sont diurnes voire nocturnes, et diminuent avec les modifications de doses. Leur réapparition avec la reprise du traitement n’est pas systématique. Elles sont fréquentes sous sunitinib (53 % des patients traités, dont 5 % de grade 3 et 4), et sous sorafenib (43 % des patients dont 2 % de grade 3 et 4) et sont associées à un risque de déshydratation et d’insuffisance rénale fonctionnelle [13]. Prise en charge – Réhydratation et rééquilibration électrolytique précoce afin de compenser les pertes hydrosodées. – Prescription d’un ralentisseur du transit. – Une réduction de doses est à envisager si le retentissement fonctionnel est important. La reprise d’un traitement à pleine dose après récupération ad integrum est envisageable car il est rare que les diarrhées réapparaissent lors de la réadministration du traitement. Mucite C’est également un effet indésirable fréquent (27 % sous sorafenib, 45 % sous sunitinib, 41 % sous temsirolimus [13]), par toxicité sur la muqueuse buccale, avec des conséquences sur l’alimentation. Elle est souvent responsable d’une anorexie et d’un amaigrissement. Sa prise en charge comporte des bains de bouche et une bonne hygiène de la sphère oropharyngée. Reflux gastro-œsophagien Le reflux gastro-œsophagien touche plus de 50 % des patients sous sunitinib. Il est révélé par des épigastralgies, ou peut être asymptomatique. Le mécanisme suspecté implique l’inhibition des voies de signalisation VEGF/MAP-kinases impliquées dans le processus de défense et de réparation de la muqueuse secondaire aux agressions acides [35]. Prise en charge Traitement classique du reflux gastro-œsophagien (mesures diététiques et prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons). Effets secondaires gastro-intestinaux Ces effets secondaires sont fréquents, dominés par les diarrhées, la mucite et le reflux gastro-œsophagien. Il s’y ajoute la dysgueusie, pouvant aggraver une dénutrition préexistante et une altération de l’état général, avec un retentissement sur la qualité de vie. La survenue de douleurs abdominales de type spasmodique, avec des cram- 282 Atteinte neurologique Leucoencéphalopathie postérieure Il s’agit d’une atteinte centrale, occipitopariétale, observée chez des patients traités par sorafenib, combinant des céphalées, des crises convulsives, des troubles de la vision et une HTA aiguë sévère [36]. mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 Le mécanisme responsable est une vasoconstriction, associée à des microthrombi des petits vaisseaux puis à une apoptose capillaire, avec rupture de la barrière hématoencéphalique et œdème cérébral focal. L’imagerie par IRM montre une hypoperfusion de la substance blanche. Il s’agit d’une complication sévère, réversible à l’arrêt du traitement, mais contre-indiquant sa reprise. Atteinte rénale Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Protéinurie La survenue d’une protéinurie est un événement indésirable présent dans toutes les études avec le bevacizumab avec une prévalence de 52 % dans le cancer du rein métastatique [37]. Il s’agit d’une toxicité dose dépendante, corrélée à la survenue d’une HTA, régressive à l’arrêt du traitement et récidivante à sa réintroduction. Le syndrome néphrotique est rare. Il s’agit de glomérulonéphrites proliférantes collabantes et cryoglobulinémiques, dont le mécanisme est la sous-expression podocytaire et endothéliale des protéines de jonction, secondaire à un défaut de VEGF [38]. Il n’existe pas d’atteinte tubulaire ni d’altération de la fonction rénale. Microangiopathie thrombotique Un cas de microangiopathie thrombotique a été décrit avec l’association sunitinib et bevacizumab [39]. L’Afssaps a fait paraître, en juillet 2008, un communiqué sur les résultats de phase I de cette association. Cinq des douze patients ayant reçu la dose la plus élevée de sunitinib (50 mg/j) ont présenté une microangiopathie thrombotique. Cette association est donc déconseillée. Insuffisance rénale Le sunitinib a une faible toxicité rénale : en phase II, 17,6 % des patients ont une élévation de la créatinine, avec un cas de toxicité de grade 3, sans protéinurie associée [5]. Dans le cas du sorafenib, l’étude de phase III de Ratain et al. a montré une élévation de la créatinine tous grades confondus, dont 7 % de grades 3 [40]. Un cas de néphrite interstitielle est survenu chez un patient insuffisant rénal chronique, traité auparavant par IFNα et sunitinib, à j10 du début de traitement à 400 mg/J. L’évolution a été favorable sous prednisone [41]. Désordres endocriniens Hypothyroïdie Il s’agit d’un effet secondaire bien connu du sunitinib. Ainsi, Rini et al. ont mis en évidence une élévation de la TSH chez 70 % de patients et/ou une diminution de T3 ou T4 dans 85 % des cas, la majorité (84 %) étant symptomatiques [42]. Feldman et al. décrivaient une incidence plus faible (18 %) mais le dosage de la TSH n’était réalisé que chez les patients symptomatiques [43]. L’élévation de la TSH apparaissait en moyenne 10 mois après l’initiation du sunitinib. Cependant, la fatigue est un effet indésirable très fréquent sous sunitinib (50 % d’incidence en phase III), et n’est pas toujours le témoin d’une hypothyroïdie. L’étude prospective de Wolter et al. chez des patients traités par sunitinib pour un cancer rénal métastatique ou une GIST, avec dosage systématique de TSH, T4, T3 à J1 et J28 a mis en évidence une hypothyroïdie clinique chez 27 % des patients, nécessitant un traitement par Lthyroxine [44]. L’élévation isolée de la TSH survenait dans 34 % des cas chez des patients asymptomatiques. Par ailleurs, les patients hypothyroïdiens présentaient plus de toxicités de grade 3-4, faisant suspecter une plus grande sensibilité au sunitinib. Le mécanisme physiopathologique suspecté est un défaut de captation de l’iode, en dehors de toute atteinte auto-immune [45]. Il pourrait également s’agir d’un effet direct du sunitinib sur l’inhibition de la vascularisation thyroïdienne (profil cyclique de la régénération capillaire thyroïdienne pendant les 2 semaines sans sunitinib), via l’inhibition de VEGFR [46]. La relation entre hypothyroïdie induite par le sunitinib et efficacité du traitement est discutée. Ainsi, dans les modèles murins, les hormones thyroïdiennes favorisent la croissance tumorale et l’angiogenèse via leurs interactions avec les integrines αβ, présentes sur les cellules tumorales et endothéliales [46]. De plus, l’induction d’une hypothyroïdie peut ralentir la croissance tumorale prostatique ainsi que celle des carcinomes bronchiques non à petites cellules dans des modèles de xénogreffes [47]. Pour ces raisons, Wolter et al. [44] proposent de ne substituer que les patients présentant une hypothyroïdie symptomatique. Prise en charge Prise en charge – Surveillance clinique et biologique par recherche de protéinurie (bandelette urinaire), protéinurie de 24 h tout au long du traitement. La présence d’une protéinurie modérée (< 2 g/24 h) ne contre-indique pas la poursuite d’un traitement par bevacizumab. – Recherche d’une altération de la fonction rénale. – Arrêt de tout traitement en cas de microangiopathie thrombotique. – Doser TSH, T3 et T4 avant traitement et tous les mois pendant les 4 premiers cycles, puis tous les trois mois. – Supplémentation en L-thyroxine d’emblée chez les hypothyroïdiens connus, avec probablement des doses nécessaires plus importantes au cours du traitement par sunitinib. – Initier une supplémentation par L-thyroxine lorsqu’il existe une hypothyroïdie symptomatique découverte lors du traitement par sunitinib. mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 283 Dossier Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Désordres métaboliques Ils sont l’apanage du temsirolimus, conséquence de l’inhibition de la voie de mTOR [48]. Une hyperglycémie est présente chez 26 % des patients dont 11 % de grade 3-4, correspondant souvent à une aggravation de troubles du métabolisme glucidique préexistants. La prise en charge associe les mesures diététiques aux antidiabétiques oraux et/ou à une insulinothérapie. En l’absence de signes cliniques évocateurs de pancréatite aiguë, la découverte d’une hyperamylasémie ou d’une élévation des lipases (41 % sous sorafenib, 52 % sous sunitinib [13]) ne nécessite pas d’autres examens complémentaires. Il s’agit d’une toxicité biologique sans révélation clinique. L’apparition ou l’aggravation d’une hypertriglycéridémie, (27 % des patients, dont 4 % de grades 3-4), ou d’une hypercholestérolémie, (24 % des patients (dont 1 % de grades 3-4) a été décrite. Un traitement par statines et un suivi biologique est préconisé [48]. Les hypophosphatémies [13] de grade 3-4 peuvent avoir des conséquences sévères comme une encéphalopathie, une insuffisance cardiaque aiguë, un iléus, une rhabdomyolyse, une hémolyse avec hypocoagulation. Le dosage du phosphore plasmatique doit être réalisé à chaque consultation. Le traitement consiste en une supplémentation orale sur 3 à 4 jours, adaptée au suivi plasmatique quotidien. Toxicité hématologique Il s’agit d’une toxicité relativement modérée. La neutropénie de grade 3-4 survient dans 3 % des cas avec le temsirolimus et 1 % des cas avec le sunitinib [5, 9]. Elle n’est pas décrite avec le sorafenib [12]. La lymphopénie de grade 3-4 concerne 13 % et 12 % des patients traités par sorafenib et sunitinib, respectivement [5, 12]. Une anémie de grade 3-4 n’est décrite que chez 1 % des patients traités par sunitinib, en revanche, elle est fréquente (20 %) chez les patients sous temsirolimus [5, 9]. Enfin, une thrombopénie de grade 3-4 survient chez 6 % des patients traités par sunitinib [5]. Prise en charge [13] – Traitement de la neutropénie fébrile. – Supports transfusionnels si Hb < 9 g/dL et EPO si anémie comprise entre 9 et 11 g/dL. – Arrêt des traitements en cas de toxicité de grade 3 et 4. Atteinte pulmonaire C’est un effet indésirable propre au temsirolimus, survenant dans les premières 16 semaines de traitement et se manifestant par une toux sèche révélatrice, ou par une dyspnée révélant alors un stade sévère [48]. Des anoma- 284 Figure 3. Pneumopathie interstitielle chez un patient sous temsirolimus. lies à la radiographie de thorax (opacités en verre dépoli) peuvent être présentes jusque dans 36 % des patients traités par temsirolimus [49] (figure 3). L’imagerie thoracique par scanographie détecte une atteinte pulmonaire interstitielle, confirmée par une diminution de la DLCO aux épreuves fonctionnelles respiratoires. La physiopathologie de cette complication est discutée, faisant intervenir des mécanismes auto-immuns ou à type d’hypersensibilité retardée. Il ne s’agirait pas d’une toxicité dosedépendante, rendant a priori inutile une réduction de dose du traitement [49]. Prise en charge [49] – En cas de pneumopathie de grade 1 (signes radiologiques isolés) : le maintien du temsirolimus à dose complète est une option. – En cas de pneumopathie de grade 2 : arrêt temporaire du traitement et surveillance de la radiographie. La réintroduction prudente du traitement est possible. – En cas de pneumopathie grade 3-4 : arrêt du temsirolimus – Dans les formes sévères, la corticothérapie à 1 mg/kg/j de prednisone en présence de signes respiratoires et radiologiques est une option. Conclusion La stratégie thérapeutique du carcinome rénal à cellules conventionnelles métastatique s’est profondément modifiée durant les dernières années. Elle repose à présent sur un arsenal d’anticancéreux innovants par leurs mécanismes d’action, et par là même responsables de l’apparition de nouveaux effets secondaires. Tout comme pour les traitements « classiques » du cancer, mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. l’information du patient est primordiale, permettant de prévenir le retentissement des effets secondaires, grâce à une prise en charge précoce et un traitement adapté. Il est possible que certains effets indésirables, comme l’hypertension artérielle, puissent être identifiés par la suite comme des facteurs prédictifs de réponse au traitement, il est donc important d’en assurer un diagnostic précoce. Il faut souligner la nécessaire coopération entre l’oncologue médical et le médecin généraliste dans la gestion de ces effets indésirables. Il revient au premier d’informer le patient et ses confrères de la nature du traitement et des effets secondaires potentiels, et, le cas échéant, d’adapter les doses de sunitinib, sorafenib et temsirolimus. Toutefois, il existe un effet dose/efficacité, et la diminution de la posologie doit toujours tenir compte du risque d’échec thérapeutique en cas de dosage insuffisant. Tout comme à l’oncologue, il revient à l’omnipraticien de participer au diagnostic de ces effets secondaires, ainsi qu’à leur prise en charge précoce. La poursuite de la recherche clinique dans le cancer du rein métastatique mènera sans aucun doute à de nouveaux progrès dans la prise en charge de cette affection, par l’utilisation de nouveaux agents thérapeutiques dont nous ne faisons qu’entrevoir les possibilités. Références 1. Negrier S, Escudier B, Gomez F, et al. Prognostic factor of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinoma treated by cytokines : a report from the Groupe Français d’immunothérapie. Ann Oncol 2002 ; 13 : 1460-8. 2. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. IFN alpha as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 289-96. 3. Mekhail TM, Abou-Jacode MM, Boumerki G. Validation and extension of the MSKCC pronostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 832-41. 4. Bukowski RM, Negrier S, Elson P. Prognostic factors in patients with advanced renal cell carcinoma : development of an international kidney cancer working group. Clin Cancer Res 2004 ; 10 : 6310S-6314S. 5. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib vs IFN alpha in metastatic renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007 ; 356 : 115-24. 6. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P. Bevacizumab plus IFN alpha2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma : a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007 ; 370 : 2103-11. 7. Schmelezle T, Hall MN. mTOR, a central controller of cell growth. Cancer 2000 ; 103 : 253-62. 8. Hudson CC, Lin M, Chiang GG, et al. Regulation of hypoxiainducible factor 1alpha expression and function by the mTOR. Mol Cell Biol 2002 ; 22 : 7004-14. 9. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, IFN alpha or both for advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007 ; 356 : 2271-81. 10. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum orl antitumor activity and targets the RAF/MEK/ ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004 ; 64 : 7099-109. 11. Carlomagno F, Anaganti S, Guida T, et al. BAY 43-9006 inhibition of oncogenic RET mutants. J Natl Cancer Inst 2006 ; 98 : 326-34. 12. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal cell carcinoma. New Engl J Med 2007 ; 356(2) : 125-34. 13. Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ, et al. Toxicities associated with the administration of sorafenib, sunitinib, and temsirolimus and their management in patients with metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2008 ; 53 : 917-30. 14. Wu S, Chen JJ, Kudelka A, Lu J, Zhu X. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer : a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2008 ; 9 : 117-23. 15. Zhu X, Wu S, Dahut WL, Panikh CR. Risks of proteinuria and HTA with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth factor : systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2007 ; 49 : 186-93. 16. Veronese ML, Moserkis A. Mechanism of HTA associated with BAY43-9006. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 1363-9. 17. Struijker Boudier HA, LeNoble JL, Messing MW, Huijberts MS, LeNoble FA, Van Essen H. The microcirculation and HTA. J Hypertens 1992 ; 10(Suppl7) : S147-56. 18. Feldemen DC, Spencer CGC, Belgore FM, Blann AD, Beevers DG, Lip GY. Endothelial damage and angiogenesis in hypertensive patients. Relationship to cardiovascular risk factors and risk factor management. Am J Hypertens 2003 ; 16 : 11-20. 19. Nakashima H, Suzuki H, Ohtsu H, et al. Angiotensin II regulates vascular and endothelial dysfunction : recent topics of angiotensin II type-1 receptor signaling in the vasculature. Curr Vasc Pharmacol 2006 ; 4(1) : 67-78. 20. Schips L, Dalpiaz O, Lipsky K, et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group. Eur Urol 2007 ; 51 : 168-73. 21. Rixe O, Billemont B, Izzedine H. HTA as a predictive factor of sunitinib activity. Ann Oncol 2007 ; 18 : 1117. 22. Siddiqui AJ, Mansson-Broberg A, Gustafsson T, et al. Antagonism of the renin-angiotensin system can counteract cardiac angiogenic vascular endothelial growth factor gene therapy and myocardial angiogenesis in the normal heart. Am J Hypertens 2005 ; 18 : 1347-52. 23. Kosugi M, Miyajima A, Kikuchi E, Horiguchi Y, Murai M. Angiotensin II type 1 receptor antagonist candesartan as an angiogenic inhibitor in a xenograft model of bladder cancer. Clin Cancer Res 2006 ; 12 : 2888-93. 24. Chu TF, Rupric MA, Kerkela R, et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor Sunitinib. Lancet 2007 ; 370 : 2011-9. 25. Force T, Krause DS, Van Ettern RA. Molecular mechanisms of cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibition. Nature Rev Cancer 2007 ; 7 : 332-44. 26. Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM, et al. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 5204-12. 27. Mego M, Reckova M, Obertova J, Sycova-Mila Z, Brozmanova K, Mardiak J. Increased cardiotoxicity of sorafenib in sunitinibpretreated patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2007 ; 18 : 1906-7. mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008 285 Dossier 28. Machiels JP, Bletard N, Pirenne P, Jacquet L, Bonbled F, Duck L. Acute cardiac failure after sunitinib. Ann Oncol 2008 ; 19 : 598-9. antibody treatment for metastatic renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2007 ; 8 : 177-8. 29. Autier J, Mateus C, Wechsler J, Spatz A, Robert C. Effets secondaires cutanés du sorafenib et du sunitinib. Ann Dermatol Venereol 2008 ; 135 : 148-53. 40. Ratain MJ, Eisen T. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cellcarcinoma. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 2505-12. 30. National Cancer Institute. Common terminology Criteria for adverse events v3.0. http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 31. Robert C, Soria JC, Spatz A, et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005 ; 6 : 491-500. 286 32. Moss KG, Toner GC, Charrington JM, Mendel DB, Laird AD. Hair depigmentation is a biological readout for pharmalocogical inhibition of c-kit in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther 2003 ; 307 : 476-80. 33. Funding AT, Johansen C, Kragballe K, et al. Mitogen-and stressactivated protein kinase 1 is activated in lesional psoriatic epidermis and regulates the expression of pro-inflammatory cytokines. J Invest Dermatol 2006 ; 126 : 1784-91. 34. Wilgus TA, Matthies AM, Radek KA, et al. Novel function for vascular endothelial growth factor receptor-1 on epidermal keratinocytes. Am J Pathol 2005 ; 167 : 1257-66. 35. Porta C, Paglino C, Imarisio I, Bonomi L. Uncovering Pandora’s vase : the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents. The case of Sorafenib and Sunitib. Clin Exp Med 2007 ; 7 : 127-34. 36. Govindarajan R, Adusumilli J, Baxter DL, El-Khoueiry A, Harik SI. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome induced by RAF kinase inhibitor BAY 43-9006. J Clin Oncol 2006 ; 24 : e48. 37. Zhu X, Wu S, Dahut WL, Parikh C. Risks of proteinuria and HTA with bevacizumab, an antibody against VEGF : systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2007 ; 49 : 186-93. 38. Izzedine H, Rixe O, Billemont B, Baumelou A, Deray G. Angiogenesis inhibitor therapies : focus on kidney toxicity and HTA. Am J Kidney Dis 2007 ; 50 : 203-18. 39. Frangie C, Lefaucheur C, Medioni J, Jacquot C, Hill GS, Nochy D. Renal thrombotic microangiopathy caused by anti- VEGF- 41. Izzedine H, Brocheriou I, Rixe O, Deray G. Interstitial Nephritis in a patient taking sorafenib. Nephrol Dial Transplant 2007 ; 22 : 2411. 42. Rini BI, Tamaskar I, Shaheen P, et al. Hypothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 2007 ; 99 : 81-3. 43. Feldman DR, Martorella AJ, Robbins RJ, Motzer RJ. Hypothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 2007 ; 99 : 974-7. 44. Wolter P, Stefan C, Decallone B, et al. The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism : a prospective evaluation. Br J Cancer 2008 ; 99 : 448-54. 45. Mannavola D, Coco P, Vannucchi G, et al. A novel tyrosinekinase selective inhibitor, sunitinib, induces transient hypothyroidism by blocking iodine uptake. J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92 : 3531-4. 46. Davis PJ, Davis FB, Lin H-Y. Cell surface receptor for thyroid hormone and tumor cell proliferation. Expert Rev Endocrinol Metab 2006 ; 1 : 753-61. 47. Theodossiou C, Skrepnik N, Robert EG. Propylthiouracilinduced hypothyroidism reduces xenograft tumor growth in ahtymic nude mice. Cancer 1999 ; 86 : 1596-601. 48. Bellmunt J, Szczylik C, Feingold J, Strahs A, Berkenblit A. Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and pooor prognostic features. Ann Oncol 2008 ; 19 : 1387-92. 49. Duran I, Siu LL, Oza AM, et al. Characterisation of the lung toxicity of the cell cycle inhibitor temsirolimus. Eur J Cancer 2006 ; 42 : 1875-80. mt, vol. 14, n° 5-6, septembre-décembre 2008
