RESUME Titre Promoteur Coordonnateurs Pathologie Objectifs Méthodologie Critères d’inclusion Critères de non inclusion ESSAI RANDOMISE PHASE III SORAFENIB - PRAVASTATINE VERSUS SORAFENIB SEUL POUR LE TRAITEMENT PALLIATIF DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE CHILD-PUGH A PRODIGE 11 - ESSAI ANGH-FFCD 0803 Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Dijon - 1 Bd Jeanne d'Arc - BP77908 - 21079 Dijon Cedex Jean-Louis Jouve et Jacques Denis Carcinome hépatocellulaire (CHC) non accessible à un traitement à visée curative Objectif principal : évaluer l’influence de l’association pravastatine – sorafenib versus sorafenib seul sur la survie globale de patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire inaccessible à un traitement à visée curative et développé sur cirrhose classée Child-pugh A. Objectifs secondaires : évaluer l’effet de ce traitement sur la survie sans progression, le temps jusqu’ à progression, le temps jusqu’à échec du traitement et la qualité de vie (QLQ-C30 et FACT HEP) Etude méthodologique : Evaluer par un essai randomisé l’impact de l’ajout d’un monitoring 100% sur site au cours de l’essai comparé à un monitoring centralisé par data management sur le taux de dossier patients avec une erreur pour au moins une des variables majeures recueillies dans l’essai. Etude de Phase III randomisée, contrôlée, ouverte, multicentrique Carcinome hépatocellulaire diagnostiqué : - soit par un examen histologique - soit si la preuve histologique ne peut être obtenue (ascite, troubles de la coagulation) le diagnostic pourra être porté en cas de cirrhose selon les critères de l’EASL/AASLD 2005, par la mise en évidence d’une lésion focale hépatique de plus de 10 mm - sur deux techniques d’imagerie dynamique (scanner hélicoïdal, IRM, échographie avec produit de contraste) pour les tumeurs de moins de 2 cm. La lésion doit avoir pour caractéristiques une hypervascularisation au temps artériel et un lavage au temps portal tardif - sur une technique d’imagerie dynamique (scanner hélicoïdal, IRM, échographie avec produit de contraste) pour les tumeurs de plus de 2 cm avec hypervascularisation au temps artériel et un lavage au temps portal tardif Malade non éligible pour un traitement à visée curative (transplantation, résection, destruction percutanée) ou pour une chimio-embolisation ou ayant un CHC encore en évolution après échec d’un traitement spécifique Score pronostique du CLIP 0 à 4 Classe A de Child-Pugh Transaminases ≤ 5 N et Créatininémie ≤ 1,5 N OMS : 0, 1 ou 2 Age de plus de 18 ans Survie prévisible > 12 semaines Possibilité de suivi régulier Consentement écrit après information Maladie extra-hépatique engageant le pronostic vital à court ou moyen terme Autre pathologie cancéreuse en évolution à l’exception du cancer du col utérin in situ, d’une tumeur superficielle de vessie et d’un carcinome baso-cellulaire traité. Tout autre cancer traité à visée curative depuis plus de 3 ans peut être inclus dans l’étude Insuffisance cardiaque (≥ classe 2 NYHA), HTA ou arythmie non contrôlées, infarctus du myocarde de moins de 6 mois Hémorragie digestive de moins de 1 mois Malade recevant ou ayant déjà reçu un traitement par statines ou par sorafenib Grossesse et allaitement. Les femmes en âge de procréer devront utiliser une méthode contraceptive efficace tout au long de l’essai et 3 mois après l’arrêt du traitement. Résumé du protocole PRODIGE 11 version 1.1 du 12/ 11/ 2009 Bilan PréThérapeutique 1) Clinique (< 2 semaines avant inclusion) : identification, histoire et étiologie de la cirrhose, poids, examen clinique, état général (échelle OMS), questionnaires de qualité de vie QLQ-C30 et FACT HEP 2) Biologie (< 2 semaines avant inclusion) : NFS, plaquettes, TP, albuminémie, bilirubinémie totale, ASAT et ALAT, phosphatases alcalines, créatininémie, natrémie, kaliémie, FP, cholestérol total, triglycérides, CPK. Antigène HBs et anticorps anti-VHC (< 3 mois avant inclusion sauf si infection antérieurement connue). Traitement Suivi des patients Nombres de patients 3) Examens morphologiques (< 1 mois avant inclusion) : TDM thoraco-abdominale ou IRM abdominale et TDM thoracique. Détermination de la masse tumorale selon les critères d’évaluation du RECIST (version 1.1) et recherche d’une thrombose portale (tronculaire ou lobaire) - Bras A sorafenib-pravastatine : sorafenib 800 mg/j en 2 prises orales – pravastatine 40 mg/j en une prise per os - Bras B sorafenib : 800 mg /j en 2 prises orales Les patients recevront ce traitement jusqu’au décès ou jusqu'à l'arrêt du traitement motivé par : - un effet indésirable - le refus du patient à poursuivre - une dégradation de l’état général OMS ≥ 3 Une progression radiologique seule, avec cependant description par le patient d’une amélioration de sa qualité de vie, n’est pas un critère d’arrêt du traitement protocolaire. La décision est laissée à l’appréciation du patient et de l’investigateur. Toutes les 4 semaines, consultation avec le résultat des examens biologiques suivants : NFS, plaquettes, TP, albuminémie, bilirubinémie totale, ASAT et ALAT, phosphatases alcalines, créatininémie, natrémie, kaliémie, FP, cholestérol total, triglycérides et CPK. A cette occasion les questionnaires de qualité de vie QLQ C-30 et FACT HEP seront remplis par le patient. Toutes les 12 semaines imagerie identique à celle réalisée lors du bilan initial. Etude clinique : sorafenib-pravastatine versus sorafenib seul. L’hypothèse principale est de faire passer la médiane de survie globale de 10 mois dans le bras sorafenib seul à 13,5 mois dans le bras sorafenib-pravastatine. Avec un risque =0,05 (test bilatéral) et =0,20, un rythme d’inclusion de 15 patients par mois pendant 30 mois et 5% de perdu de vue, il sera nécessaire de recruter 474 patients pour observer les 360 décès nécessaires. Une analyse intermédiaire est planifiée à la moitié des décès observés pour s’assurer de l’innocuité et de l’efficacité de l’association. Méthode utilisée : O’Brien – Fleming. Description succincte de l’étude méthodologique : Etude méthodologique randomisée de supériorité, en double aveugle dont l’objectif principal est d’évaluer l’impact de l’ajout d’un monitoring 100% sur site au cours de l’essai comparé à un monitoring centralisé par data management sur le taux de dossier patients avec une erreur pour au moins une des variables majeures recueillies dans l’essai : critère de stratification, critères d’éligibilité, critères de jugements (décès, progression, réponse, date de décès, dates de dernières nouvelles, date de progression et date de meilleure réponse). Durée estimée de l’étude Période estimée d’inclusion Date de début Date de Fin 46 mois 32 mois Novembre 2009 Septembre 2013 Résumé du protocole PRODIGE 11 version 1.1 du 12/ 11/ 2009 2