CANCERS DU SEIN HER2+ LA BELLE HISTOIRE CAEN 2014 Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris • Disclosure form: • Consultant or advisory role (fees) or meeting invitation from Cephalon, TEVA Pharma, Roche, MSD, Merck-Serono, Sanofi, Amgen, GSK, Vifor, PFO, Leo Pharma and Gilead EGF Pathway EGFR activation mediates multiple processes Shc Grb2 PI3K Sos-1 Ras AKT MEKK-1 Raf MEK mTOR MKK-7 ERK Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174. JNK HER2 dans les cancers du sein Surexpression ErbB1 (%) Surexpression ErbB2 (%) Vessie 31%-48% 7%-36% Sein 14%-91% 10%-37% Colorectal 25%-77% 7% Oesophage 71% 13%-73% Gliomes 40%-50% – CBNPC 40%-80% 3%-56% Ovaire 30%-75% 20%-32% Pancréas 30%-50% – Rein 50%-90% 24%-40% ORL 30%-75% 32%-62% – 5%-55% Type de tumeurs Estomac Données à partir de biopsies tumorales La surexpression de HER2 varie de 10% à 37%, avec une médiane aux environs de 20% Fumoleau P et al. Bull Cancer 2007; 94(7):F147-70 HER2 : facteur pronostique dans les cancers du sein La surexpression de HER2 dans le cancer du sein est associée à un mauvais pronostic Schéma adapté de Lin NU, Winer EP et al. Breast Cancer Res 2004;6(5):204-10. 7 Situation métastatique : ère Traitement de 1 ligne Trastuzumab En association avec le paclitaxel Trastuzumab en association avec le paclitaxel 1ère ligne du MBC HER2+ Etude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte Schéma et inclusions Patientes éligibles (n = 469) Pas d’anthracyclines préalable • • • • • Cancer du sein métastatique IHC (2+) ou (3+) 1ère ligne métastatique Maladie mesurable Karnofsky 60 % Traitement préalable par anthracyclines AC Trastuzumab + AC Paclitaxel (n = 138) (n = 143) (n = 96) Slamon DJ. et al. N Eng J Med 2001;344(11):783-92 Trastuzumab + Paclitaxel (n = 92) Seules les patientes IHC(3+) et les bras de randomisation avec le Paclitaxel +/- du trastuzumab ont été retenus pour l’AMM. Trastuzumab + paclitaxel Amélioration de la survie globale de 6.9 mois Patientes (%) 100 Trastuzumab + Paclitaxel Paclitaxel seul 80 60 40 + 40 % 20 17.9 0 0 5 10 15 Données du sous-groupe IHC 3+ Suivi médian 30 mois 24.8 20 25 30 35 40 45 6.9 mois Slamon DJ. et al. N Eng J Med 2001;344(11):783-92 Trastuzumab En association avec le docetaxel Trastuzumab en association avec le docetaxel 1ère ligne du MBC HER2+ Etude de phase II multicentrique, randomisée, ouverte Schéma et inclusions Patientes éligibles (n = 188) Docetaxel* 100 mg/m² (1h) J1 = J21, 6 cycles (n = 94) • Cancer du sein métastatique • HER2 (IHC 3+ et / ou FISH+) • 1ère ligne métastatique • Maladie mesurable • ECOG ≤ 2 Docetaxel 100 mg/m² (1h) J1 = J21, 6 cycles (n = 92) + * Les patientes du bras docetaxel seul qui progressaient pouvaient recevoir du trastuzumab après progression (cross over autorisé). Trastuzumab 4 mg/kg i.v. puis 2 mg/kg/sem. jusqu’à progression de la maladie Marty M. et al. JCO 2005 Trastuzumab + docetaxel Amélioration de la survie globale de 8.5 mois Patientes (%) 100 Trastuzumab + docetaxel Docetaxel seul 80 60 40 20 + 37 % 22.7 31.2 0 0 5 10 Données 24 mois 15 20 25 30 35 40 45 50 8.5 mois Marty M. et al. JCO 2005 HERNATA study Trastuzumab En association avec la navelbine HERNATA Survie globale Survie globale (%) Médian (mois) D + T, 35.7; V + T, 38.8 p = 0.98; HR, 1.01 (95 % IC, 0.71 à 1.42) Nbre à risque Temps (ans) D+T 143 116 80 39 16 3 V+T 141 120 77 41 12 0 Andersson A. et al. JCO 2010 Trastuzumab en traitement de 1ère ligne En association avec l’hormonothérapie Avec l’anastrozole (TAnDEM) : Kaufman et al. JCO 2009 Avec le letrozole (eLEcTRA) : Huober et al. SABCS 2009 Association Trastuzumab + hormonothérapie Design de l’étude TAnDEM Un cross over sur le trastuzumab était proposé à chaque patiente progressant sous anastrozole en monothérapie. HER2-positif, RH-positif MBC (n = 207) Anastrozole 1 mg/jour + Trastuzumab 4 mg/kg dose de charge 2 mg/kg/sem jusqu’à progression de la maladie R Anastrozole 1 mg/jour jusqu’à progression de la maladie Kaufman B. et al. JCO 2009 Association Trastuzumab + hormonothérapie TAnDEM : Survie sans progression Probabilité 1.0 0.8 0.6 Evts SSP médiane 95 % IC 87 99 4.8 mois 2.4 mois 3.7 - 7.0 2.0 - 4.6 p HR 0.063 0.0016 0.4 0.2 0.0 Mois 0 Nbre de patientes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A+H 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0 A 104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0 Kaufman B. et al. JCO 2009 Etude TAnDEM Survie globale Probabilité 1.0 Evts SG médiane 28.5 mois 23.9 mois 58 64 0.8 95 % IC p 22.8 - 42.4 18.2 - 37.4 0.325 0.6 0.4 0.2 0.0 Mois 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A+H 103 91 83 76 63 49 36 24 12 4 3 0 0 A* 104 96 87 73 58 42 34 22 5 2 1 1 0 Nbre de patientes * 73/104 patientes (70 %) ont reçu H par la suite au cours de la maladie Kaufman B. et al. JCO 2009 Étude de phase III, Randomisée, Double-Aveugle : schéma de l’étude Population • ER+ et/ou PgR+ • Ménopausée • HER2+ , HER2-ve / Inconnu • Stade IIIb/IIIc/IV • Pas de tt antérieur pour MBC R A N D O MI S A T I O N Letrozole 2.5 mg/j+ Placebo Stratification • Sites métastatiques Letrozole • Os seul / viscéral ou Lapatinib tissu mou • Intervalle depuis TAM en Adj. • < 6 mo / ≥ 6 mo ou aucun N=1286 (including n=219 HER2+) Johnston S.JCO 2009 HER2+) ;23.3734 N=1286 (n=219 2.5 mg /j + 1500 mg /j Progression-Free Survival: HER2+ Population (N = 108) Letrozole + Lapatinib (N = 111) 89 (82%) 88 (79%) 3.0 8.2 Letrozole Progressed or died Median PFS, mo Hazard ratio (95% CI) p-value 0.71 (0.53, 0.96) 0.019 Johnston, JCO 2009 Overall Survival: HER2+ Population Letrozole Died Median OS, mo Hazard ratio (95% CI) p-value (N = 108) Letrozole + Lapatinib (N = 111) 54 (50%) 50 (45%) 32.3 33.3 0.74 (0.5, 1.1) 0.113 Johnston, JCO 2009 Cancer du sein HER2 Trastuzumab - adjuvant New England Journal of Medecine Le 20 octobre 2005 « Clearly, the results reported in this issue of the Journal are not evolutionary ….. but revolutionary. » Editorial de G.Hortobagyi Adjuvant Herceptin trials NSABP B-31 HERA 4 x AC 4 x paclitaxel 175 mg/m2 Observation HER2+ (IHC or FISH) HER2+ 1 year Herceptin Accepted CT: AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMF (IHC or FISH) 2 years Herceptin 1 year Herceptin NCCTG N9831 BCIRG 006 4 x AC 4 x docetaxel 60/600 mg/m2 100 mg/m2 4 x AC 12 x paclitaxel 90 mg/m2 AC→T HER2+ HER2+ AC→TH (FISH) (IHC or FISH) 1 year Herceptin n=3222 6 x docetaxel and platinum salts 75 mg/m2 1 year Herceptin FISH, fluorescence in situ hybridisation 75 mg/m2 or AUC 6 TCH 1 year Herceptin B-31/N9831 Survie globale 93,2% AC P AC P+H 89,8% 87,0% 84,0% 90,3% 8,8% 84,3% 79,4% % Survie 75,2% ∆ = 2,9% AC→P AC→P+H N 2 018 2 028 1995 1962 Evts 418 286 ∆ = 7,6% ∆ = 8,8% Hrajus = 0,63 (95 % IC 0,54-0,73) P < 0,0001 Années depuis randomisation Nombre à risque 2028 2018 ∆ = 5,5% 1959 1883 1897 1806 1843 1730 1785 1640 1709 1506 1534 1336 1085 944 735 604 Romond, NEJM 2005 439 353 SG pour 2 ans vs 1 an trastuzumab à 8 ans de suivi médian 97,4 % 100 92,6 % 96,5 % 91,4 % 80 Survie globale (%) 86,4 % 87,6 % 60 Trastuzumab 2 ans Trastuzumab 1 an 40 20 Pts Evts HR (2 vs 1) IC 95 % p 2 ans 1 553 196 1,05 (0,86-1,28) 0,63 1 an 1 552 186 0 0 1 2 3 4 5 6 Années depuis randomisation Trastuzumab 2 ans 1553 1553 1525 1485 1438 1382 Trastuzumab 1 an 1552 1552 1513 1461 1413 1364 7 8 9 1317 1193 708 208 1329 1218 732 225 Nbre à risque Goldhirsch A. et al. SABCS 2012 Slamon, NEJM 2011 Pertuzumab Actualités et perspectives Les dimères HER2:HER3 ont la plus forte activité de signalisation mitogénique Homodimères HER3:HER3 Hétérodimères HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER2 HER2:HER4 HER1:HER1 HER3:HER4 + + + + + + + + + + + + + + + Activité de signalisation Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287. Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:3385-3397. Trastuzumab and pertuzumab bind to different epitopes on HER2 and show complementary mechanism of actions Pertuzumab Trastuzumab HER2 HER3 Subdomain IV Dimerisation domain Trastuzumab does not inhibit ligandactivated HER2 dimerisation Trastuzumab prevents HER2 activation by extracellular domain shedding Trastuzumab inhibits ligand-independent HER2 signalling and flags cells for destruction by the immune system Pertuzumab inhibits ligand-activated HER2 dimerisation Pertuzumab flags cells for destruction by the immune system Pertuzumab suppresses multiple HER signalling pathways, leading to a more comprehensive blockade of HER2-driven signalling Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 Pertuzumab demonstrates synergistic preclinical efficacy in combination with trastuzumab Mean tumour volume (mm3) ± SEM KPL-4 breast cancer xenograft model 600 Vehicle control 500 Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) 400 Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) + trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) 300 200 100 0 0 10 20 30 40 50 Treatment period (days) 60 70 80 Single-agent pertuzumab and trastuzumab demonstrate similar efficacy; ation of the two leads to a a more comprehensive blockade of HER2 signalling ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 The pertuzumab and trastuzumab combination is effective following progression on trastuzumab Mean tumour volume (mm3) ± SEM KPL-4 breast cancer xenograft model Vehicle control 1400 Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) 1200 Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) with addition of pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip) at Day 35 1000 800 600 400 200 0 0 10 20 30 40 50 60 Treatment period (days) 70 80 90 Use of pertuzumab + trastuzumab in combination has antitumour effects following progression on trastuzumab alone ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 CLEOPATRA study design n=406 Patients with HER2-positive MBC Placebo + trastuzumab PD Docetaxel ≥6 cycles recommended 1:1 centrally confirmed (N=808) Pertuzumab + trastuzumab n=402 PD Docetaxel ≥6 cycles recommended Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not) Baselga, NEJM 2012 HER2, human epidermal growth factor receptor 2; MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease 3 Updated Kaplan-Meier curves of investigator-assessed PFS Progression-free survival (%) 100 Ptz + T + D: median 18.7 months Pla + T + D: median 12.4 months 90 ∆=6.3 months 80 70 60 HR=0.69 95% CI 0.58−0.81 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time (months) n at risk Ptz + T + D 402 341 284 218 178 108 67 34 8 0 0 Pla + T + D 406 329 223 148 110 72 42 26 8 0 0 D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Baselga, NEJM 2012 3 2ème analyse intermédiaire de la survie globale, confirmatoire et définitive (mai 2012) Suivi médian de 30 mois 1 year 100 94% Overall survival (%) 90 2 years 89% 80 81% 70 66% 69% 60 HR=0.66 95% CI 0.52−0.84 p=0.0008 3 years 50 50% 40 30 20 Ptz + T + D: 113 events; median not reached Pla + T + D: 154 events; median 37.6 months 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Time (months) n at risk Ptz + T + D 402 387 371 342 317 230 143 84 33 9 0 0 Pla + T + D 406 383 350 324 285 198 128 67 22 4 0 0 Stopping boundary for concluding statistical significance at this second interim analysis was p≤0.0138 D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Swain.S, Lancet 2013 3 Cardiac adverse events n (%) Data cutoff date Placebo + trastuzumab + docetaxel Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel May 2011 (n=397) May 2012 (n=396) May 2011 (n=407) May 2012 (n=408) LVSD (all grades) 33 (8.3) 34 (8.6) 18 (4.4) 22 (5.4) Symptomatic LVSD 7 (1.8) 7 (1.8) 4 (1.0) 5 (1.2) LVEF decline to <50% and by ≥10% points from baseline* 25/379 (6.6) 28/378 (7.4) 15/393 (3.8) 18/394 (4.6) LVEF recovery to ≥50%* 18/25 (72.0) 25/28 (89.3) 13/15 (86.7) 16/18 (88.9) * In patients with post-baseline assessment LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction Swain.S, Lancet 2013 3 NOUVELLES COMBINAISONS ANTI-HER2 et le double blocage et les nouveaux anticorps conjugués Cancer du sein HER2+, en 2ème ligne métastatique Dual Targeting of HER2 Receptor May Have Enhanced Efficacy Trastuzumab T 1 1 2 2 1 2 L L L L L L Downstream signaling pathways Cell proliferation Cell survival Lapatinib Combination of Lapatinib and Trastuzumab has Superior Anti-tumor Activity • Treatment with lapatinib plus trastuzumab resulted in complete tumor remission – Effect was durable: no tumor relapse observed after 8 mo post treatment • Lapatinib induced accumulation of inactive HER2 at plasma membrane – Trastuzumab-mediated cytotoxicity was higher with the addition of lapatinib in MCF7/HER2 cells • In vivo activity was consistent with in vitro data demonstrating the combination as synergistic Reprinted by permission. Scaltriti, et al. Oncogene 2009;28(6):803-814 Konecny, et al. Cancer Res 2006;66:1630-1639; Xia, et al. Oncogene 2004;23: 646–653 Co-ciblage trastuzumab-inhibiteurs de mTOR Everolimus •15 à 44% de taux de réponse chez des patients progressant sous trastuzumab •Survie sans progression médiane de 4 à 9 mois •Profil de tolérance acceptable et attendu Asthénie, anorexie, mucite, troubles métaboliques En 2014… Après échec d’une chimiothérapie préalable à base de trastuzumab-taxanes 3 options possibles, validées par un essai contrôlé : - capecitabine-lapatinib - capecitabine-trastuzumab - lapatinib - trastuzumab capecitabine-lapatinib Augmentation - TTP - Taux de réponse - Taux de bénéfice clinique Pas de différence significative en SG AMM Profll de tolérance capecitabine (PPE, nausées/vomissements, fatigue) Augmentation - diarrhées - Rash cutanée Geyer, NEJM 2007 capecitabine - trastuzumab • « …that progressed during treatment with trastuzumab… the time since the end of the last trastuzumab cycle had to be less than 6 weeks… up to 1 previous line for MBC» En 2014… : 1 nouvelle classe thérapeutique ! Anticorps conjugué (antibody drug conjugate, ADC) Un cytoxique, un anticorps spécifique, un agent de liaison Objectifs : - délivrer spécifiquement un cytotoxique aux cellules tumorales - Minimiser les toxicités collatérales - Exploiter l’activité biologique de l’Ac (fonction de l’Ac…) T-DM1 , Kadcyla® Gonçalves et al, Bull Cancer, 2012 Introduction (TDM-1) • Trastuzumab-DM1 (T-DM1) est un anticorps conjugué (Antibody-Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, en développement dans le traitement du cancer du sein HER2positif1,2. – T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab3 et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule hautement efficace DM13-5. – Après liaison à HER2, T-DM1 subit une internalisation6 résultant en une libération intracellulaire du DM1. Target expression: HER2 Monoclonal antibody: Trastuzumab Cytotoxic agent: DM1 Highly potent cytotoxic agent Linker: MCC Systemically stable average drug:antibody ratio ≅3.5:1 1. Krop I. et al. J Clin Oncol 2008. 28:2698-2704 2. Burris HA. et al. J Clin Oncol, 2010, in press 2010 3. Lewis Phillips et al. Cancer Res. 2008. 68:9280-90. 4 . Junttila TT. et al. Breast Cancer Res Treat, 2010 5. Remillard S. et al. 1975. Science 189:1002–1005.3. 6. Austin CD. et al. 2004. Mol Biol Cell 15(12):5268–5282. Conjugation of T-DM1 Components Increases Efficacy T-DM1 demonstrated a rapid and durable reduction in tumor volume in the Fo5 animal breast cancer model, which was specifically engineered to be insensitive to trastuzumab 1500 T-DM1 15 mg/kg / 817 µg/m2 Trastuzumab 15 mg/kg Trastuzumab 15 mg/kg + free DM1 817 µg/m2 1000 Free DM1 817 µg/m2 ± SEM Mean tumor volume (mm3) Vehicle Free DM1 (near MTD) 1947 µg/m2 500 0 0 5 10 15 20 25 30 Time (days) IV dosing MTD, maximum tolerated dose; SEM, standard error of means. Parsons et al. Presented at: 2007 AACR Annual Meeting; April 14–18, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 649. EMILIA Study Design HER2-positive LABC or MBC (N=980) • Prior taxane and trastuzumab • Progression on metastatic treatment or within 6 months of adjuvant treatment • • • • T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Capecitabine 1000 mg/m2 PO bid, days 1–14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day PO qd PD 1:1 Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary endpoints: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary endpoints: PFS by investigator, ORR, DOR Statistical considerations: Hierarchical statistical analysis was performed in pre-specified sequential order: PFS by independent review → OS → secondary endpoints – – PFS analysis: 90% power to detect HR=0.75; 2-sided alpha 5% OS analyses: 80% power to detect HR=0.80; 2-sided alpha 5% Verma et al. N Engl J Med 2012 Proportion progression-free Progression-Free Survival by Independent Review Median (months) No. events 1.0 Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 T-DM1 495 419 341 236 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 9 30 8 18 5 9 1 3 0 1 0 0 Time (months) 129 183 73 130 53 101 35 72 25 54 14 44 Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Verma et al. N Engl J Med 2012 Blackwell et al. J Clin Oncol 2012 (LBA1) Overall Survival: Confirmatory Analysis Median (months) No. events Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 1.0 Proportion surviving 85.2% 0.8 Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727 78.4% 64.7% 0.6 51.8% 0.4 0.2 0.0 0 No. at risk: Cap + Lap 496 T-DM1 495 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 110 136 86 111 63 86 45 62 27 38 17 28 7 13 4 5 Time (months) 471 485 453 474 435 457 403 439 368 418 297 349 240 293 204 242 159 197 133 164 Data cut-off July 31, 2012; Unstratified HR=0.70 (P=0.0012). Verma et al. N Engl J Med 2012 Verma et al. Ann Oncol 2012 (LBA12) Cardiac Dysfunction Cap + Lap T-DM1 (n=488) 15 (3.1) 2 (0.4) (n=490) 9 (1.8) 1 (0.2) Lowest post-baseline LVEF value, n (%) ≥45% ≥40 to <45% <40% (n=461) 454 (98.5) 4 (0.9) 3 (0.7) (n=482) 476 (98.8) 3 (0.6) 3 (0.6) LVEF <50% and ≥15-point decrease from baseline, n (%) (n=445) 7 (1.6) (n=481) 8 (1.7) Cardiac dysfunction AEs,a n (%) All grades Grade 3 aIncludes preferred terms ‘decreased ejection fraction’ and ‘left ventricular dysfunction’; Does not include cardiac AEs (e.g. myocardial infarction, atrial fibrillation). Verma et al. N Engl J Med 2012 Verma et al. Ann Oncol 2012 (LBA12) En 2014… : 1 nouvelle classe thérapeutique ! THERESA Study Schema : après lapatinib ? HER2-positive (central) advanced BCa (N=600) ≥2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV 2 (n=400) 1 Treatment of physician’s choice (TPC)b PD PD (n=200) • Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC,d presence of visceral disease • Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS • Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety T-DM1c (optional crossover) TDM4788g: MARIANNE 1st-line MBC T-DM1 + pertuzumab vs trastuzumab + taxane HER2-positive, progressive or recurrent, locally advanced or untreated MBC (N=1092) BACK T-DM1 (3.6 mg/kg) + pertuzumab (840 mg loading dose, then 420 mg) q3w T-DM1 (3.6 mg/kg) + pertuzumab-placebo (840 mg loading dose, then 420 mg) q3w Primary endpoints – – PFS by IRF Safety (incidence of AEs) Secondary endpoints – ORR by IRF, OS, 1-year survival, PFS and ORR by INV, CBR by IRF or INV, time to treatment failure, duration of response Trastuzumab (8 mg/kg loading dose, then 6 mg/kg) + docetaxel (75 mg/m2) q3w or Trastuzumab (4 mg/kg loading dose, then 2 mg/kg) + paclitaxel (80 mg/m2) qw www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01120184 Algorithme 2014 ? Récidive > 12 mois après fin TTZ Récidive sous ou dans les 6 mois après fin TTZ Docetaxel – TTZ – PTZ (AMM EMA/FDA) T-DM1 (AMM FDA /EMA) T-DM1 (AMM FDA /EMA) Lapatinib-TTZ (AMM) puis cape-TTZ Ou cape lapa (AMM) puis CT-TTZ/CT Ou cape-TTZ (PTU) puis LapatinibTTZ(AMM) capecitabine-lapatinib (AMM) puis CTTTZ/CT ou Lapa-TTZ (AMM) puis cape-TTZ (PTU) ou capecitabine-TTZ (PTU) puis Lapa-TT (AMM) Autres : HT-AH2 (AMM),CT-TTZ, CT(AMM) D’après Piccart, ASCO 2013 Predictive factors • Molecular signature (genomic, 14 genes): role of stroma or immunity (PD-1) • PTEN • C-MYC • ADCC • Perez E, ASCO 2014 • Perez E, JCO 2013 • Perez E, JCO 2011 mTOR et HER2 Signaling: concept of alternative pathway HER HER2 Receptor dimerization Pertes PTEN (% variable) Activation mTOR PTEN Cancer Cell P P P P Ras/Raf MAPK PI3K AKT/PKB mTOR pS6 kinase Proliferation and Angiogenesis Mutations PI3KCA: 35% des Cancer Her2+++ Activation De la voie mTOR Poster # 371 LORHA: Efficacy and safety of 1st−line trastuzumab based treatment, administered for at least 3 years, in patients with HER2−positive metastatic or locally advanced breast cancer final results J.P. Spano, C. Levy, P. Beuzeboc, D. Coeffic, L. Arnould, A. Lortholary, F. André, J.M. Ferrero Jean-Marc Ferrero, Centre Antoine Lacassagne, Nice; Christelle Levy, Centre François Baclesse, Caen; Philippe Beuzeboc, Institut Curie, Paris; David Coeffic, Clinique Hartmann, Neuilly-Sur-Seine, Laurent Arnould, Centre Georges François Leclerc, Dijon; Alain Lortholary, Centre Catherine de Sienne, Nantes; Fabrice André, Institut Gustave Roussy, Villejuif; Jean-Philippe Spano, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris SABCS, 2013 PATIENTS AND METHODS Study design This is an epidemiological ambispective and multicenter study conducted in France. A total of 150 patients were planned to be included. The period of recruitment was planned to last 6 months. Study design is described in Figure 1. Figure 1: Study design Patients with HER2-positive metastatic or locally advanced breast cancer treated with a 1st line trastuzumab and without progression for at least 3 years For patients still alive at inclusion Retrospective phase Prospective phase Inclusion (maximum of 12 months follow-up) The therapeutic management of the patients was left to the discretion of the participating physicians. This observational study did not change the usual medical care and did not lead to specific follow-up visits for the patients included. Overall Survival • Median time to death could not be evaluated (not reached) • Overall survival estimate was 77% at the latest censoring time point observed (Figure 4). Figure 4. Overall survival (Years), analyzed set (n=128) Number of events Censored observations Median [95% CI] Probability of not presenting with events N=128 16 (12.5%) 112 (87.5%) N.E 0.771 Kaplan Meier Survival Curve ± 95% CI Curves; K-M estimates of 77% of patients surviving at the end of the study Trastuzumab Formulation sous-cutanée (SC) • • Herceptin, dans sa formulation sous-cutanée contient un excipient clef : une enzyme, la hyaluronidase (rHuPH20, hyaluronidase recombinante humaine)* Cette enzyme, par hydrolyse transitoire de l’acide hyaluronique, va diminuer la viscosité de la matrice sous-cutanée, ce qui permettra à la fois – d’administrer un volume plus important d’Herceptin SC (de l’ordre de 5 ml) – et de faciliter la diffusion d’Herceptin dans la circulation systémique * Aux USA, rHuPH20 est commercialisé (Hylenex recombinant), à une posologie comprise entre 50 et 300 UI, facilitant l’absorption et la diffusion de médicaments administrés en sous-cutané. HannaH Etude de phase III Suivi 24 mois R 1:1 18 cycles/ 1 an CSP HER2+ (N = 596)* Chirurgie trastuzumab SC trastuzumab IV Stade Ic à IIIc CS inflammatoire inclus pCR Néoadjuvant Docétaxel 75 mg/m2 Adjuvant FEC Trastuzumab IV Trastuzumab SC 500/75/500 6 mg/kg/3 sem (8 mg/kg dose de charge) 600 mg/5 mL/3 sem (dose fixe) Objectif : Montrer la non-infériorité de SC vs. IV basée sur les critères co-primaires • PK : Crésiduelle observé à la pré-dose du cycle 8 (pré-chirurgie) • Efficacité : Réponse complète pathologique (pCR) dans le sein FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide * Test centralisé HER2 effectué par TARGOS Molecular Pathology GmbH Jackisch C, et al. EBCC 2012 Etude multicentrique, randomisée et croisée visant à évaluer la préférence des patientes et des professionnels de santé vis-à-vis de l’administration sous-cutanée (SC) du trastuzumab par rapport à l’administration intraveineuse (IV) dans le traitement du cancer du sein HER2 + à un stade précoce 64 PrefHer Schéma de l’essai Cohorte SIU Cohorte SC flacon 200 ptes avec cancer du sein HER2+ de PINT1 stade précoce après fin traitement par CT (néo)adjuvante 200 ptes avec cancer du sein HER2+ de PINT1 stade précoce après fin traitement par CT (néo)adjuvante Herceptin SC SIU PINT : Patient Telephone interview Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Intraveineux 4 cycles de 3 sem Administration IV jusqu’à un total de 18 cycles IV R Herceptin 1:1 PINT2 Intraveineux 4 cycles de 3 sem Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Intraveineux 4 cycles de 3 sem R Herceptin Administration IV jusqu’à un total de 18 cycles IV Administration SC jusqu’à un total de 18 cycles PINT2 1:1 Intraveineux 4 cycles de 3 sem Herceptin SC flacon Sous-Cutané 4 cycles de 3 sem Herceptin IV Herceptin Herceptin Administration SC jusqu’à un total de 18 cycles S U I V I S U I V I PrefHer Conclusion • Dans la cohorte 1 de l’étude PrefHer, les patientes ont préféré en masse (91,5 %) trastuzumab SC à dose fixe plutôt que l’administration IV dans le traitement du cancer du sein précoce HER2 positif. – Préférence pour trastuzumab SC quelle que soit la séquence SC/IV. – Un gain de temps et une diminution de la douleur/inconfort étaient les raisons les plus fréquentes évoquées pour la préférence SC comparé à l’IV dans une analyse exploratoire. • Le profil de tolérance de 4 cycles de trastuzumab SC et 4 cycles de trastuzumab IV observé dans la période crossover de la cohorte 1 était conforme avec le profil de tolérance connu de trastuzumab IV. • Les résultats de préférence des patients de PrefHer, associés aux résultats d’efficacité et de pharmacocinétiques de HannaH, suggèrent qu’une dose fixe de 600 mg de trastuzumab SC toutes les 3 semaines représente une option validée et préférée dans le traitement du cancer du sein HER2 positif. Pivot X. et al. St. Gallen 2013 Definition of HER2 positivity