Dr Collonge-Rame
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Prédispositions héréditaires aux cancers du colon Indications et intérêts de la consultation d'oncogénétique Dr Marie-Agnès Collonge-Rame Service de Génétique - Histologie - BDR CHU BESANCON Cancer : maladie génétique étape Processus Processus clonal clonal et et multi-étapes multi-étapes Accumulation Accumulation de de mutation mutation Instabilité Instabilité génique génique Mutation somatique Cancer sporadique = Mutation présente seulement au niveau d'un tissu ou d'une tumeur Mutation germinale Cancer familial (10%) = Mutation constitutionnelle présente dans toutes les cellules de l'individu Cancer sporadique / cancer héréditaire 1ère Mutation somatique 2ème Mutation somatique Cancer Cancer sporadique sporadique Cellule normale non-prédisposée Cellule prédisposée Cellule prédisposée Tumeur Frome Frome Cancer héréditaire héréditaire héréditaire de de cancer cancer 1ère Mutation germinale 2ème Mutation somatique Objectif : identifier et prendre en charge des personnes prédisposées Évaluer un risque héréditaire de cancers Proposer une surveillance adaptée à ce risque Prescrire des études moléculaires sur les gènes de prédisposition aux cancers si indiqué Mettre en place une prise en charge psychologique Assurer un suivi à long terme des familles et des individus Démarche d'oncogénétique 1ere Consultation d'oncogénétique Arbre généalogique, vérification des diagnostics Comité Mixte d‘Oncogénétique Validation de l'indication d'analyse génétique, proposition de surveillance Absence de prédisposition Pas de prélèvement Pas de surveillance Susceptibilité familiale Pas d'analyse génétique Prédisposition héréditaire Analyse génétique Pas de prélèvement Surveillance discutée Prélèvement sanguin Surveillance adaptée 2ème Consultation d'oncogénétique Information sur risques tumoraux et recommandation de prise en charge Proposition d'un éventuel prélèvement sanguin Analyse génétique chez le cas index Criblage du ou des gènes impliqués Consentement éclairé obligatoire Proposition entretien avec le psycho-oncologue Mutation délétère identifiée Surveillance type Dépistage familial Pas de mutation ou mutation non significative Pas de dépistage familial Surveillance discutée Consultation de rendu de résultat Explication des résultats et de la surveillance Transmission de l'information aux apparentés par le cas index Arrêté du 02 mai 2001 Dans le cadre d'une consultation pluridisciplinaire, compétence en génétique Prescription et rendu résultat lors d’une consultation individuelle Analyse génétique chez un apparenté asymptomatique Analyse ciblée sur la mutation identifiée dans la famille 1 ou 2 consultations avant le prélèvement Proposition entretien avec le psycho-oncologue Apparenté majeur (sauf pour APC) Mutation absente Pas de risque accru Risque de la population générale Pas de transmission du risque à la descendance Mutation présente Risque accru lié à la prédisposition Surveillance particulière Transmission possible à la descendance Arrêté du 02 mai 2001 Dans le cadre d'une consultation pluridisciplinaire, compétence en génétique Prescription et rendu résultat lors d’une consultation individuelle Prédispositions majeures aux cancers du colon : formes héréditaires Le syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC Polypose adénomateuse familiale Proportion des cancers familiaux dans les cancers colorectaux Cancer sporadique 90% Cancer lié à un syndrome HNPCC 5% Cancer lié à une polypose 2% Autre type de prédisposition familiale 3% Le syndrome HNPCC : Généralités HNPCC: Hereditary Non Polyposis Colon Cancer Prédisposition à transmission autosomique dominante. Pénétrance de 70 à 85 %. Plusieurs gènes identifiés : L'altération délétère de l'un d'eux est responsable de la survenue de ce syndrome (hMLH1, hMSH2, hMSH6 et PMS2). Gènes participant au système MMR (MisMatchRepair) de réparation des mésappariements de l'ADN. Spectre tumoral du syndrome HNPCC Spectre étroit : Colon/rectum Endomètre Urothélium Intestin grèle Risque cumulé (%) 33-60 14-40 5-8 3-5 Spectre large : Ovaires Estomac Voies biliaires Peau (Syndrome du Muir-Torre) Système nerveux central Risque cumulé (%) 5-9 2 2-8 ? 3 Critères cliniques d'Amsterdam 1991 : Amsterdam I - Au moins trois apparentés atteints de CCR histologiquement prouvés, un des apparentés devant être lié au premier degré avec les deux autres - Au moins deux générations successives atteintes - Un des cancers diagnostiqué avant l’âge de 50 ans - Exclusion de la polypose rectocolique familiale 1999 : Amsterdam II Idem Amsterdam I Élargissement au spectre étroit du syndrome HNPCC (CCR, endomètre, intestin grêle, voies urinaires) KC Colorectal 47ans Glioblastome 47ans KC Colon 37ans KC Caecum 59ans KC Poumon (Tabac) KC Colon 37ans KC Colon 46ans KC Sein 60ans KC Utérus 42ans Tumeur Cerveau 56ans KC Colon 45ans Critères de Bethesda révisés Cancer colorectal avant 50 ans. 2 tumeurs du spectre large HNPCC synchrones ou métachrones chez un même patient quelque soit l’âge. Cancer colorectal avec histologie évocatrice, avant 60 ans. 2 cancers du spectre large HNPCC chez 2 apparentés au 1er degré dont l’un à moins de 50 ans. 3 cancers du spectre large chez 3 apparentés au 1er ou 2ème degré quel que soit l’âge. Caractéristiques des tumeurs coliques Localisation proximale plus fréquente Age moyen au diagnostic : 44 ans Plus grande fréquence des cancers colorectaux multiples Caractéristiques histologiques : o -- forme mucineuse, peu différenciée - richesse en infiltrats lymphocytaires Insmoléculaire : instabilité de l’ADN Signature tumoral : phénotype MSI pour instabilité des microsatellites (ou phénotype RER) Phénotypage MSI Microsatellites : polymorphismes de “n” répétitions difficile à répliquer fidèlement. Erreurs de réplication : modification de longueur des microsatelites Normal ou Phénotype MSS Phénotype MSI : En faveur d'un syndrome HNPCC Attention : Sur les 15% de cancers colorectaux de type MSI, seule une minorité correspond à un syndrome HNPCC Recherche de la perte d’expression protéique par immunohistochimie Perte d’expression de MLH1 dans les cellules tumorales Tumeur colo-rectale avant 60 ans Test MSI MSS MSI IHC Perte d'expression MLH1 Perte d'expression MSH2, MSH6 et PMS2 Étude de la méthylation MLH1 +/- Analyse BRaf Promoteur méthylé Mutation de BRaf Arrêt des investigations en l'absence d'antécédents familiaux évocateurs Promoteur non-méthylé BRaf non muté Indication d'analyse moléculaire constitutionnelle des gènes MMR Génétique du syndrome HNPCC hMSH2 hMLH1 hMSH6 hPMS2 hPMS1 2p16 3p21 2p16 7p22 2q31 envir. 40-45% envir. 40-45% envir. 15% rares rares Anomalies génétiques : mutations ponctuelles grandes délétions (45% des mutations de MSH2) Pas de corrélation phénotype-génotype Mutation d'un gène MMR identifiée 50 à 70% des sd HNPCC Type L’absence de mutation des gènes MMR étudiés ne doit pas faire éliminer un syndrome HNPCC Indication d'une consultation d'oncogénétique cas index Accès direct à une consultation d'oncogénétique Critères d'Amsterdam II élargis : 2 sujets atteints au lieu de 3 Patient de moins de 40 ans atteint par un cancer colorectal ou de l'endomètre Patient ayant un antécédent personnel de cancer du spectre Indication d'un test MSI Patient entre 40 et 60 ans atteint par un cancer colorectal Patient ayant un antécédent familial de cancer du colon ou de l'endomètre D’après OLSCHWANG et coll. Bull Cancer 2004;91:303 Conseil génétique Risque de transmission de 50% à la descendance En l’absence de mesures préventives ou curatives immédiates, le diagnostic génétique chez le mineur asymtomatique n’est pas réalisé Diagnostic prénatal non-indiqué IInstitut National du Cancer 2009 Prise en charge du risque colorectal Le suivi doit débuter dès l'âge de 20 ans. Surveillance effectuée par endoscopie colorectale complète avec chromoscopie par indigo-carmin réalisée tous les deux ans avec une bonne préparation colique. La chirurgie prophylactique colorectale sur colon sain n'est pas recommandée. Prise en charge du risque endométrial Le suivi doit débuter à partir de 30 ans Surveillance basée sur l’échographie endovaginale réalisée tous les deux ans, associée à un prélèvement endométrial L’hystérectomie avec ovariectomie bilatérale prophylactique peut être envisagée après accomplissement du projet parental Autres risques tumoraux Ovaires, estomac, voies urinaires, voies bilaires, intestin grèle, peau Aucune prise en charge n’est actuellement systématiquement recommandée en dehors de l’estomac et des ovaires : * Coupler la première coloscopie à une gastroscopie afin de rechercher une infection à H. Pylori et de procéder à son éradication * Surveiller endovaginale les ovaires lors de l'échographie La polypose adénomateuse familiale 1 à 2 % des cancers colorectaux Maladie à transmission autosomique dominante liée à une mutation du gène APC - Forme classique > 100 adénomes - Forme atténuée 10-100 adénomes - Forme profuse Maladie à transmission autosomique récessive liée à une mutation biallélique du gène MYH. La polypose adénomateuse familiale liée à APC : Génétique Mutation du gène APC identifiée dans 90% des cas Corrélation génotype-phénotype Forme Atténuée (10% des mutations) : Codons 78-157 (exons 2-4) Codons 312-412 (exon 9) Codons 1595-2843 (exon 15) Forme Profuse : Codons 1250-1464 (exon 15) Tumeur Desmoide : Codons 1444-1578 (exon 15) Hypertrophie épithélium rétine : Codons 463-1387 La polypose adénomateuse familiale liée à APC : Conseil génétique Risque de transmission à la descendance de 50% Test génétique présymptomatique proposé chez l’enfant à partir de 10-12 ans Dépistage prénatal discuté PAF liée à APC : Recommandations de prise en charge PAF Classique : Rectosigmoidoscopie à partir de l'âge de 10-12 ans tous les 2 ans jusqu'à l'apparition du premier adénome Coloscopie totale annuelle prophylactique colique jusqu'à la chirurgie Gastroscopie et duodénoscopie à partir de 25 ans (rythme 3-5 ans) PAF Atténuée : Suivi débuté à partir de 20 ans Cancers colorectaux : Signes d'appel 3 signes d'appel cliniques : L'âge au diagnostic Les tumeurs multiples Les antécédents familiaux Avant 45ans polypes, autres organes 1er ou 2nd degré 1 Signe d'appel biologique: Le phénotype MSI Avant 60 ans Au moins un de ces signes est présent chez 10-15% des patients Conclusion Connaissance d'un risque héréditaire majeur Dépistage et prévention efficace Nécessité d'une collaboration étroite entre le généticien, le gastroentérologue, l'oncologue, l'anatomopathologiste et le biologiste moléculaire L'équipe de la consultation d’oncogénétique : M.A. COLLONGE-RAME Praticien Hospitalier A. DAMETTE Conseiller en génétique S. LANGLUME Psychologue
