Diagnostic et prise en charge génétique des formes
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Diagnostic et prise en charge génétique des formes familiales à haut risque de cancer colorectaux Pr Laurence OLIVIER-FAIVRE 6ème séminaire interrégional de cancérologie digestive Vittel, 12 Juin 2015 Avant l’ère du séquençage haut débit Le syndome de Lynch Les prédispositions génétiques aux polyposes APC, MYH et hamartomateuses Le syndrome X… Le syndrome de Lynch: Determination du phenotype MSI Tissu normal Cancer stable Tissu normal Cancer instable HNPCC Instabilité des microsatellites • 100% des tumeurs colorectales sont MSI-H en cas de syndrome HNPCC • Pénétrance moins élevée qu’initialement rapportée • Sous-diagnostic des syndromes HPNCC alors que surveillance efficace → Elargissement des indications de recherche d’instabilité des microsatellites: – Cancer du spectre* avant 60 ans – Cancer du spectre* ayant un ATCD au 1er degré de cancer du spectre large * Endomètre, ovaires, estomac, voies biliaires, urinaires, intestin grêle HNPCC Référentiels • Elargissement des indications de consultations d’oncogénétique – Cancer MSI – 2 apparentés au 1er degré spectre large dont 1 < 50 ans – Cancer du spectre large* HNPCC avant 40 ans * Endomètre, ovaires, estomac, voies biliaires, urinaires, intestin grêle Etude moléculaire en pratique • Délai d’environ 6 mois • Orientée sur l’étude en IHC • Rendu des résultats en consultation • Diagnostic présymptomatique possible – Interdit chez le mineur – Prise en charge psychologique – A partir de 2 prélèvements indépendants – Résultats en moins de 2 mois – Surveillance identique aux personnes mutées chez les personnes ne souhaitant pas connaitre leur statut HNPCC Instabilité des microsatellites Mais: • Sensibilité <100% sur les autres tumeurs (utérus): les critères d’amsterdam modifiés restent valides • 10% des cancers digestifs sont MSI-H ou L par hyperméthylation du promoteur MLH1 (stt cancers du colon droit du sujet âgé), d’où nécessité d’étude en IHC quand tumeur MSI * Endomètre, ovaires, estomac, voies biliaires, urinaires, intestin grêle HNPCC Phénotype tumoral: BRAF • BRAF: Gène codant pour une protéine kinase • Mutation V600E − retrouvée dans 40% des cancers colorectaux sporadiques avec instabilité des microsatelliltes − jamais retrouvée en cas de mutation MMR • Permet d’éviter une analyse inutile des gènes MMR si tumeur MSI et extinction hMLH1 Estimation des risques de cancer colorectal (Alarcon Eur J Hum Genet 2007) 1,00 Homme Femme 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 0 10 20 30 40 50 Pénétrances à 70 ans H : 47 % [12 % - 98 %] F : 34 % [24 % - 54 %] 60 70 Estimation des risques de cancer de l’endomètre (Alarcon Eur J Hum Genet 2007) 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0 10 20 30 40 50 60 Pénétrance à 70 ans 14 % [6 % - 20 %] 70 HNPCC Nouvelles recommandations de suivi Recommandations professionnelles, Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique, INCa Aout 2009 • Coloscopie totale, avec chromoendoscopie à l’indigo carmin, tous les 2 ans à partir de 20-25 ans • Pas d’indication de chirurgie prophylactique, mais indication de colectomie subtotale si indication chirurgicale • En cas d’antécédent familiaux, – Surveillance gastrique périodique par fibroscopie (dépistage d’Helicobacter Pylori par biopsie antrales) – Surveillance des voies excretrices urinaires par échographie abdominale et rénale, et analyse d’urine Femmes porteuses d’une mutation MMR Nouvelle recommandations de surveillance Recommanations professionnelles, Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique, INCa aout 2009 • Echographie endovaginale annuelle + prélèvement endométrial (en privilégiant la pipelle de Cornier), à partir de 25-35 ans • « Hystérectomie et annexectomie prophylactique est une option qui doit être systématiquement évoquée et discutée chez une femme présentant un syndrome HNPCC avéré, ayant complété son projet parental, après l’âge de 40 ans, ou en cas de chirurgie gynécologique ou colique » Stratégie d’analyse du gène MYH Polypose adénomateuse > 15 <15 polypes adénomateux ( > 1 cm et/ou < 60 ans ) Génotypage tumoral Récessif/ Dominant MSI MSS Sporadique APC IHC Absence complète de marquage Possibilité d’absence conjuguée Si négatif MYH MYH MMR MYH Les manifestations phénotypiques AFAP & MAP Gène Colon Adénome Loc. Cancer Âge Phénotype Dig. haut Extra-dig. FAP APC AFAP AAPC MAP MYH >100 G 100% 39 MSS 5/>100 (29) 0/>100 D D 65% 35% 55 45 MSS MSS >90% Desm… >50% - 31% - HNPCC MMR <50 D 40/70% 45 MSI Endomètre… Surveillance en fonction du gène muté et de l’importance de la polypose Après l’ère du SHD Révolution dans le soin Révolution dans le soin Révolution dans le soin Analyse simultanée de plusieurs gènes Réduction des délais Phénotypes chevauchants Cas clinique 1 Cas clinique 1 Cas clinique 1 Cas clinique 2 Cas clinique 2 Cas clinique 3 Fille adoptée, cancer du colon sans polypose à 11 ans, d’emblée métastatique, avec décès rapide Statut MSS, MMR, APC, MYH négatif Cas clinique 3 Fille adoptée, cancer du colon sans polypose à 11 ans, d’emblée métastatique, avec décès rapide Statut MSS, MMR, APC, MYH négatif Mutation TP53, responsable du syndrome de Li Fraumeni. Cancer colique dans spectre large Spectre clinique : Etroit: Sarcome des tissus mous, ostéosarcome, tumeurs cérébrales, corticosurrénalome, cancer sein préménopausique Large: Leucémie, lymphome, cancer gastrique, tumeur germinale des gonades, cancers colorectaux, cancer poumon Perspectives Messages clefs • La recherche d’instabilité des microsatellites est devenue un test de screening tumoral du syndrome de Lynch et les indications de cette recherche doivent être connues • De nombreux gènes de prédisposition restent à déterminer, les RCP d’oncogénétique doivent déterminer la surveillance à proposer chez les familles à haut risque non mutées • Une attention particulière devra être donnée aux nouvelles technologies
