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MISE AU POINT
Les traitements du futur
dans la prise en charge
du cancer du sein :
vers un traitement
individualisé
The future treatment in breast cancer patient:
the personalized medicine
M. Campone*
L
* Institut de cancérologie de l’Ouest,
site Paul-Papin, Angers
Incidence chez les femmes
Cas (n)
30 000
10
20 000
5
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1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
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2006
2007
2008
2009
2010
2011
10 000
Années observées
Années projetées
1
Année
TSM 25
20
15
10
10 000
5
5 000
0
Taux standardisé de mortalité
50
40 000
15 000
Taux standardisé de mortalité
50 000
0
Mortalité chez les femmes
120
100
Cas (n)
Cas
60 000
métastase(s). Chaque année, 5 à 10 % des cancers
du sein diagnostiqués le sont au stade métastatique.
La prévalence est estimée à 44 000 cas/an, et
environ 30 % des femmes diagnostiquées à un stade
précoce présenteront des métastases secondaires.
C’est dans ce contexte que des progrès notables
ont été réalisés, tant au niveau des connaissances
scientifiques des mécanismes d’échappement aux
traitements qu’au niveau du développement de
nouveaux médicaments : agents de chimiothérapie
et/ou agents de thérapies ciblées.
Si le siècle des Lumières a été le siècle des sciences
et des idées, le XXIe siècle sera probablement celui
de la médecine personnalisée ou individualisée.
1
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1991
1992
1993
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2009
2010
2011
© La Lettre du Sénologue - n° 65 juillet-août-sept. 2014.
e cancer du sein demeure un problème de santé
publique. En 2011, il représentait 53 000 nouveaux cas. Il s’agit du cancer le plus fréquent chez la femme, avant le cancer colorectal
(19 000 cas) et le cancer du poumon (12 000 cas).
Le cancer du sein se situe en tête de la mortalité,
avec 11 500 décès en 2011, mais le taux diminue
en France depuis près de 15 ans. Cette baisse est
liée aux campagnes de dépistage et aux progrès des
traitements adjuvants (figure 1) [1].
Malheureusement, le cancer du sein métastatique
reste une maladie de sombre pronostic, avec une
survie à 5 ans inférieure à 20 % et une médiane
de survie de 24 à 30 mois après le diagnostic de
Années observées
Année
Années projetées
Figure 1. Incidence et mortalité du cancer du sein en France.
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Résumé
Si le siècle des Lumières a été le siècle des sciences et des idées, le XXIe siècle sera probablement celui
de la médecine personnalisée ou individualisée. Elle se définit comme la médecine qui administre le bon
médicament à la bonne cible tumorale, sans induire de toxicités trop importantes. Avec l’aide des nouveaux
outils de biologie moléculaire vont être générées de nombreuses données qui vont nous permettre de
définir des algorithmes de décision. À travers cet article, nous verrons son impact sur nos futures pratiques.
Mots-clés
Cancer du sein
Médecine
personnalisée
Étude clinique
Concept de médecine
individualisée
La médecine individualisée est une alliance entre le
diagnostic et le traitement. Elle se définit comme
la médecine qui administre le bon médicament à la
bonne cible tumorale, sans induire de toxicités trop
importantes (figure 2).
Cette révolution est possible par la convergence
de la biologie et de la révolution numérique, avec
sa capacité à générer et à analyser des ensembles
de données : les “Big Data”. De nombreux experts
estiment qu’un patient va générer plus de 1 mil-
liard de données. Ces données sont diverses, volumineuses et hétérogènes. Elles regroupent des
données biologiques : cellulaires et moléculaires,
médicales classiques, d’imagerie, démographiques
et environnementales. L’ensemble de ces données
est nécessaire pour faire face à la complexité de la
maladie (figure 3).
Pour cela, il est nécessaire de développer des outils
diagnostiques qui permettent de déterminer la
réponse d’un patient à une thérapie donnée et/ou
de guider le choix du traitement, identifiant celui qui
sera le plus efficace. Il s’agit d’outils dits de prédiction.
Il est donc indispensable de prendre en considération
Efficace
Summary
If the Age of Enlightenment
was the century of science and
ideas, the twenty-first century
is likely that personalized or
individualized medicine. It is
defined as medicine administering the right drug to the
right tumor target without
causing excessive toxicity. With
the help of new tools of molecular biology will be generated
a lot of data that will allow us
to define algorithms decision.
This review we will see the
impact on our future practices.
Keywords Breast cancer
Personalized medicine
Clinical trial
Médicament
Au bon
patient
Non toxique
Figure 2. Concept de médecine personnalisée.
Données liées à l’environnement
Données liées
à l’individu :
- moléculaires “omics” ;
- pharmacogénétiques ;
- épigénétiques ;
- démographiques.
Données liées
à la maladie :
- moléculaires “omics” ;
- cellulaires ;
- biopathologiques.
Algorithme de prédictivité :
efficacité/toxicité/prévention
Figure 3. Représentation de l’ensemble des données nécessaires pour appréhender la complexité de la maladie.
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MISE AU POINT
Les traitements du futur dans la prise en charge du cancer du sein :
vers un traitement individualisé
un certain nombre de paramètres de l’équation à
travers les caractéristiques de :
➤ la tumeur ;
➤ l’individu ;
➤ l’environnement.
Tumeur
Environnement
Patiente
Intégration des données
On peut alors établir la carte d’identité de la tumeur,
de l’individu et de son environnement (figure 4).
Cette carte d’identité sera alors utile pour prédire
(figure 5) :
➤ l’efficacité d’un traitement donné chez un individu donné ;
➤ la toxicité d’un traitement donné chez un individu donné ;
➤ la probabilité de développer un cancer chez un
individu en fonction des caractéristiques de son
environnement.
Cette carte d’identité est rendue possible en raison
des progrès importants qui ont été réalisés dans la
détermination des anomalies moléculaires (ADN,
ARN, protéine, métabolisme, etc.) par les nouvelles
techniques dites des “omics” (figure 6).
Traitement individualisé
Médecine individualisée
et cancer du sein
Figure 4. Établissement des 3 cartes d’identités.
Patiente
Tumeur
Environnement
Prédiction
Efficacité
Efficacité
Toxicité
Prévention
Toxicité
Figure 5. Paramètres de prédiction.
Pharmacogénomique
ADN
Tout comme Monsieur Jourdain dans la pièce
Le Malade imaginaire de Molière, nous faisions de la
médecine individualisée bien avant que soit créée
cette nouvelle discipline de la médecine.
Depuis la fin du XIXe siècle avec les travaux d’un
chirurgien écossais, George Beatson, nous savions
que la croissance tumorale de certains cancers du sein
était sous la dépendance des estrogènes.
Dans le milieu du XXe siècle, le récepteur aux estrogènes a été identifié, et le premier médicament dirigé
contre cette cible a été développé : le tamoxifène.
Puis, à la fin du siècle, ont été développées les antiaromatases. Cette classe thérapeutique bloque la
production des estrogènes à partir des androgènes
en neutralisant l’enzyme qui permet leur conversion
(aromatase).
Le récepteur aux estrogènes comme le récepteur à la
progestérone ont été les premiers facteurs prédictifs
de réponse aux traitements hormonaux.
CGH array
Transcriptomique
ARN
Protéomique
Protéine
Figure 6. Les outils “omics”.
Algorithmes de décision
pour décider du meilleur
traitement adjuvant
Tout patient atteint d’un cancer doit bénéficier d’un
avis émis lors d’une réunion pluridisciplinaire. La pluridisciplinarité correspond à la présence d’au moins
3 spécialités de l’oncologie : chirurgie, oncologie médicale et radiothérapie. Elle va reposer sur le traitement
locorégional et adjuvant.
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MISE AU POINT
Algorithmes de décision clinique
et pathologique
L’indication de la chimiothérapie adjuvante repose sur
les critères cliniques et pathologiques que nous avons
définis dans le chapitre sur les facteurs pronostiques.
Les différentes conférences de consensus de SaintGallen ont ainsi établi des algorithmes de décision
concernant les indications de chimiothérapie adjuvante (tableau) [2].
Aujourd’hui, les outils de la médecine personnalisée
sont employés selon plusieurs axes :
➤ identifier les patientes qui doivent bénéficier
de la chimiothérapie en situation adjuvante (après
la chirurgie afin de prévenir le développement de
métastases) ;
➤ prédire la réponse aux nouveaux médicaments ;
➤ identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour
mettre au point de nouveaux médicaments.
Identifier les patients qui doivent
bénéficier de la chimiothérapie
en situation adjuvante
Pour poser l’indication de chimiothérapie, un certain
nombre de critères cliniques comme histologiques
sont pris en compte.
➤ Facteurs cliniques :
• l’âge jeune (moins de 35 ans) ;
• la taille tumorale (plus de 30 mm) ;
• un envahissement ganglionnaire ;
• un aspect inflammatoire du sein ;
• la présence de métastase(s) au diagnostic.
➤ Facteurs histologiques, tout comme pour la
clinique :
• la taille tumorale (plus de 20 mm) et l’envahissement ganglionnaire sont des facteurs de mauvais
pronostic ;
• de même qu’un grade histologique élevé (grade II
avec index de prolifération élevé : Ki67 et grade III)
et l’absence d’expression des récepteurs hormonaux.
Cependant, nous pouvons constater que pour
certaines patientes RH+, l’indication de la chimiothérapie n’est pas univoque. Il est donc important de
trouver de nouveaux outils afin de mieux discriminer,
chez ces patientes, lesquelles bénéficieront vraiment
de la chimiothérapie adjuvante (3).
◆ Outils mathématiques du calcul du risque
de rechute : Adjuvant Online et NPI
Les outils Adjuvant Online (AO) et Nottingham Prognostic Index (NPI) permettraient d’estimer, en
combinant ces différents critères entre eux, le pronostic de la patiente (AO et NPI) et le bénéfice d’un
traitement adjuvant sur la survie (AO).
L’AO ne prend pas en compte certains facteurs pronostiques importants, tels que l’expression de HER2.
Les études de validation montrent que les estimations des taux de décès, toutes causes confondues,
et du bénéfice attendu des traitements systémiques
ne sont pas comparables d’un pays à l’autre. De
même, pour certains sous-groupes de patientes,
l’extrapolation n’est pas fiable, en particulier pour
les femmes les plus jeunes (moins de 35 ans) et les
plus âgées (plus de 65 ans).
L’index NPI permet de classer les patientes en
3 catégories pronostiques mais ne repose que sur
3 facteurs histologiques (pT, pN, grade).
◆ Outils de biologie moléculaire : Oncotype DXTM
et MamaPrint®
➤ Oncotype DX TM quantifie l’expression de
21 gènes sur du tissu tumoral fixé et inclus en paraffine. Les gènes concernés sont principalement des
gènes associés à la prolifération, à l’expression de
HER2, et de récepteurs hormonaux. Le test donne
une valeur de “risque de rechute”.
➤ MammaPrint® (signature génomique
d’Amsterdam) permet l’analyse simultanée de
l’expression de 70 gènes par puce à ADN à partir
de tissu tumoral congelé.
Tableau. Indication des traitements adjuvants en fonction des caractéristiques histologiques.
Traitement
Indication
Hormonal
Si expression de RH+
Anti-HER2
HER2+
Chimiothérapie
HER2+
Toujours associer chimiothérapie et trastuzumab
RH–/HER2–
Oui sauf si type histologique suivant : carcinome médullaire, apocrine, adénoïde cystique
RH+/HER2+
En fonction du risque de rechute
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MISE AU POINT
Les traitements du futur dans la prise en charge du cancer du sein :
vers un traitement individualisé
Cependant, aucun de ces 2 outils n’a atteint un
niveau de preuve suffisant pour être utilisé en
routine et ils font l’objet d’études prospectives pour
valider leur valeur pronostique.
1. Trastuzumab
2. Pertuzumab
3.TDM-1
Prédire la réponse aux nouveaux
médicaments
Identifier une cible thérapeutique pour un médicament donné, c’est définir la valeur prédictive de la
cible à ce même médicament.
Concernant les facteurs prédictifs de la réponse
aux traitements, nous ne disposons d’aucun facteur
validé pour la chimiothérapie, mais uniquement de
facteurs prédictifs de la réponse à l’hormonothérapie
et aux thérapies anti-HER2.
◆ À propos des traitements anti-estrogéniques
Nous avons indiqué précédemment que l’expression
des récepteurs hormonaux est un facteur de réponse
à l’hormonothérapie.
◆ À propos de l’oncogène HER2
Vingt ans se sont écoulés entre sa découverte et son
rôle dans la cancérogenèse mammaire et le développement de thérapies ciblées anti-HER2.
La protéine HER2 est un récepteur transmembranaire qui possède un versant externe et un versant
interne.
Il existe actuellement 2 grandes classes thérapeutiques : les anticorps monoclonaux (trastuzumab,
pertuzumab et TDM-1) et les inhibiteurs de tyrosine
kinase (lapatinib) [figure 7].
Les anticorps monoclonaux se fixent sur le versant
externe et les inhibiteurs de tyrosine kinase sur le
versant interne du récepteur.
Le trastuzumab a démontré sa grande efficacité tant
en situation métastatique qu’en situation adjuvante,
en association avec la chimiothérapie.
Les récents résultats des essais cliniques démontrent
qu’en situation métastatique le fait d’associer
2 anticorps, le trastuzumab et le pertuzumab, à la
chimiothérapie, améliore le contrôle de la maladie et
prolonge la survie comparativement à l’association de
la même chimiothérapie avec le trastuzumab seul (4).
Le TDM-1, ou trastuzumab-emtansine, est un anticorps dit conjugué associant, sur le même médicament, le trastuzumab, qui reconnaît la protéine
HER2, et un agent de chimiothérapie, l’emtansine, qui est ainsi directement délivrée au sein des
cellules cancéreuses. Le TDM-1 est supérieur et
moins toxique que le lapatinib + capécitabine chez
#
Lapatinib
Figure 7. Représentation du récepteur HER2 et des
thérapies anti-HER2 selon leurs cibles.
les patientes présentant un cancer du sein métastatique précédemment traitées par trastuzumab
et taxanes (5).
Leur efficacité clinique semble être exclusivement
liée à l’amplification du gène HER2 ou à la surexpression de la protéine.
◆ À propos d’autres cibles en cours d’exploration
La survenue d’un cancer du sein, comme tout cancer,
est la résultante d’un long processus qui implique
que, au cours du temps, les cellules cancéreuses
vont acquérir des propriétés d’agressivité par des
mécanismes de mutation, amplification ou délétion
de leur génome (prolifération, résistance aux traitements) et vont interagir avec leur environnement
(invasion, dissémination). Les cellules cancéreuses
sont alors capables de coloniser d’autres organes
et de s’accroître.
Chacune de ces étapes est connue et les protéines
clés de ce processus ont été identifiées.
➤ La mutation des gènes BCRA1/BCRA2
Dans 5 % des cas, la survenue du cancer du sein
est liée à une perte d’activité, par mutation de son
gène, de protéines impliquées dans la réparation
de l’ADN. Il s’agit des gènes BCRA1 et BCRA2. Les
cellules cancéreuses qui portent ces mutations ne
sont plus capables de se protéger d’autres mutations
par incapacité à se réparer. Au sein des cellules, il
existe d’autres protéines qui possèdent des propriétés de réparation, comme la protéine PARP.
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MISE AU POINT
détourner, à leur profit, toute la machinerie de synthèse des cellules normales. Elles mettent en place
des circuits internes (voies de communication ou
transduction du signal) qui vont court-circuiter les
effets thérapeutiques des agents anti-estrogéniques.
Il s’agit, entre autres, de la voie mTOR.
Le fait de bloquer cette protéine rétablit la sensibilité
des tumeurs aux antiaromatases. L’association exémestane (antiaromatase) + évérolimus (anti-mTOR)
est actuellement une nouvelle arme utilisée dans la
prise en charge du cancer du sein (7).
Identifier de nouvelles cibles
thérapeutiques pour mettre
au point de nouveaux médicaments
Le cancer du sein est une maladie hétérogène qui
définit plusieurs entités et se caractérise selon des
données morphologiques, moléculaires et fonctionnelles. En d’autres termes, il n’existe pas un cancer
du sein mais des cancers du sein.
En plus de la classification histologique ou morphologique, il y a une classification moléculaire (8, 9), qui
définit 2 sous-classes RE+ (luminal A et B) et 3 sousclasses RE- (claudin-low, basal like, HER2 enrichi).
Il existe une certaine correspondance entre cette
classification moléculaire et la “classification histologique” (figure 8).
Certaines de ces anomalies moléculaires jouent un
rôle clé dans l’initiation (voie oncogénique addictive)
et dans la progression tumorale. Elles sont considérées comme des cibles thérapeutiques reconnues
(RE, HER2) et potentielles (comme la voie PI3K/Akt/
mTOR ou FGFR). Dans le contexte de la médecine
personnalisée en oncologie, il convient d’identifier et
de caractériser ces anomalies pour qu’elles puissent
devenir des cibles thérapeutiques à l’avenir. L’étude
SAFIR 01 avait pour objectif principal de déterminer
les anomalies moléculaires et leur fréquence dans
une population de patientes présentant un cancer
du sein métastatique non évolutif, à partir d’une
biopsie d’un des sites métastatiques (10).
L’ADN tumoral était extrait du tissu tumoral obtenu
par la biopsie et analysé.
Les anomalies les plus fréquemment décrites étaient
des mutations de la protéine PI3K (25 %) et l’amplification de CCDN1 (18 %) ou de FGFR1 (12 %).
D’autres anomalies étaient présentes, mais avec
une fréquence supérieure à 5 % : amplification de
AKT2, MDM2, EGFR, IGFR1. En somme, 39 % de la
population présentaient une cible pour une thérapeutique dédiée (figure 9, page 38).
Si une patiente présente une mutation du gène
BCRA1 ou BCRA2, les inhibiteurs de PARP semblent
démontrer leur grande efficacité. Les études
cliniques sont en cours pour confirmer les résultats préliminaires.
➤ L’angiogenèse et la protéine VEGF
Une des propriétés fondamentales dont dispose une
tumeur est sa capacité à constituer un réseau de
vaisseaux sanguins qui lui est indispensable pour
s’accroître et disséminer. Cette synthèse de nouveaux vaisseaux, appelée angiogenèse, est médiée
par la protéine VEGF. Il existe actuellement un anticorps monoclonal, le bévacizumab, qui neutralise
cette protéine, détruisant ainsi ce réseau vasculaire.
Le bévacizumab (6) a démontré une certaine efficacité dans la prise en charge du cancer du sein
métastatique en association avec la chimiothérapie
(paclitaxel).
➤ La protéine mTOR et les cancers du sein RH+
Une autre propriété des cellules cancéreuses est
de survivre dans un milieu hostile et de pouvoir
Phénotype
RE+
Phénotypique
HER2+
Phénotype
RE/RP/
HER2–
Phénotype
Sous-type
moléculaire
RP+ / HER2–
Ki67 faible
Luminal A
RP+ / HER2–
Ki67 élevé
Luminal B
Phénotype
Sous-type
moléculaire
RE+ ou/et
RP+
Luminal B
RE–
et RP–
HER2
Sous-type moléculaire
BL1
BL2
IM
ML
MSL
Luminal AR
RE : récepteur aux estrogènes ; RP : récepteur à la progestérone.
Figure 8. Correspondance entre les classifications moléculaire et phénotypique
du cancer du sein
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MISE AU POINT
Les traitements du futur dans la prise en charge du cancer du sein :
vers un traitement individualisé
CIBLE 1
CIBLE 2
CIBLE 3
Figure 9. Identification des cibles thérapeutiques selon le programme SAFIR 1.
CIBLE 1
TRAITEMENT
CIBLE 2
CIBLE 3
Figure 10. Étude clinique SAFIR 2.
Forte de ces résultats, une étude est en cours pour
valider cette approche “d’identification d’une cible
donnée pour le médicament qui correspond”. Il s’agit
de l’étude SAFIR 02 (figure 10).
Conclusion
M. Campone déclare être
consultant pour Novartis,
Servier et Menari, orateur
pour Novartis et Roche, grant
de recherche pour Novartis.
En moins de 100 ans, des progrès notables ont été
réalisés, tant sur la connaissance des mécanismes
responsables de la survenue d’un cancer du sein
que sur l’arsenal thérapeutique. À l’avenir, plus de
9 cancers sur 10 seront guéris en situation adjuvante. Les progrès technologiques avec des nouveaux outils informatiques combinés aux progrès
dans le domaine de la biologie moléculaire nous
permettent d’envisager de nouvelles avancées
majeures : mieux identifier les patients qui bénéficieront des traitements, en leur évitant un surcroît
de toxicité, et identifier de nouvelles cibles pour
de nouveaux traitements. Il s’agit de la médecine
individualisée.
■
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