I Traitements systémiques dans le cancer du sein : bilan 2006 D

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D ossier
Traitements systémiques dans le cancer du sein :
bilan 2006
Systemic treatment in breast cancer: assessment
# J. Gligorov*, F. Selle*, A. Khalil*, F. Abbas*, J.-P. Lotz*
I
l est toujours difficile de résumer en quelques lignes les
nouveautés dans le domaine de la prise en charge systémique des cancers du sein survenus sur une période d’un an.
L’evidence-based medicine suggère pourtant une classification
pragmatique qui pourrait être :
– les avancées indiscutables ;
– les avancées discutées ;
– les perspectives d’avenir.
Par ailleurs, du fait de l’apport des nouvelles thérapeutiques,
notamment anti-HER2, et la meilleure classification biologique des cancers, nous nous retrouvons en clinique avec,
finalement, non plus un mais des cancers du sein dont la classification pourrait se résumer aux :
– cancers hormonodépendants ;
– cancers avec surexpression de HER2 ;
– cancers dits triples négatifs (récepteurs aux estrogènes, à la
progestérone et HER2 non exprimés).
Cette nouvelle classification histopathologique repose en fait
sur des phénotypes biologiques et moléculaires différents
associés en clinique à des pronostics différents, notamment
en situation adjuvante (1). Nous aborderons donc successivement ces différentes situations avec les avancées thérapeutiques respectives et les perspectives éventuelles.
et celle du risque de mortalité due au cancer du sein de 6,5 %
à 15 ans ;
– enfin, la réduction absolue du risque de cancer controlatérale est de 3,1%.
La nouveauté de la méta-analyse d’Oxford a consisté en l’évaluation de l’apport des inhibiteurs de l’aromatase par rapport
au tamoxifène chez les patientes ménopausées. Ces nouveaux
traitements réduisent avec un recul de 5 ans en valeur absolue
par rapport au tamoxifène le risque de récidive de 3,4 % et de
mortalité de 1,3 %.
Toutefois, il reste à ce jour impossible de répondre à la stratégie optimale d’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase en
situation adjuvante entre un schéma les utilisant d’emblée, un
schéma les utilisant après deux ou cinq ans de tamoxifène.
La représentation schématique des essais actuels (figure
1) permet de comprendre en fait que, mis à part l’essai BIG
à quatre bras comparant un schéma séquentiel à un schéma
d’emblée, les autres essais ayant comparé un traitement par
inhibiteurs de l’aromatase ou le maintien d’un traitement par
tamoxifène après deux ans sélectionnent en fait des patientes
n’ayant pas fait de récidive dans les deux premières années de
leur traitement. Or, le pic de récidive précoce est plus particulièrement important, notamment dans la population initiale
avec atteinte ganglionnaire.
LES CANCERS HORMONODÉPENDANTS
En situation adjuvante, la présentation de la nouvelle métaanalyse d’Oxford (7e du nom) confirme l’intérêt général du
tamoxifène pendant 5 ans en situation adjuvante, résultats qui
avaient été publiés en 2005 (2). Les conclusions provisoires de
cette nouvelle méta-analyse sont que ce traitement :
– n’a uniquement d’impact thérapeutique que chez les patientes RH+ ;
– chez ces patientes il réduit en valeur absolue le risque de
récidive de 12,6 % à 15 ans et le risque de mortalité due au
cancer du sein de 8,3 % à 15 ans ;
– chez les patientes avec envahissement ganglionnaire, la
réduction absolue du risque de récidive est de 12,4 % à 15 ans
et le risque de mortalité due au cancer du sein est de 10,4 % à
15 ans ;
– chez les patientes sans envahissement ganglionnaire, la
réduction absolue du risque de récidive est de 11,3% à 15 ans
Figure 1. Stratégies d’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase en
situation adjuvante et risque de récidive annuelle de la population en
fonction du niveau d’atteinte ganglionnaire.
* Oncologie médicale, Cancer Est, AP-HP Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris.
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SSR : suvie sans récidive, SG : survie globale, SM : suivi médian, P : paclitaxel ; A :adriamycine, C : cyclophosphamide, D : docétaxel, V : vinorelbine.
Figure 2. Résultats des principaux essais en situation adjuvante avec le trastuzumab.
En d’autres termes, la question posée, notamment par les
essais IES (exémestane) (3) ou ARNO, ABCSG (anastrozole)
(4) est : si une patiente n’a pas fait de récidive sous tamoxifène
après deux ans, est-il plus intéressant de passer à un inhibiteur
de l’aromatase ?
La véritable question de stratégie compare un schéma de traitement pendant 5 ans par tamoxifène ou inhibiteur d’aromatase
à un schéma séquentiel programmé dont les résultas attendus
sont ceux des études BIG (létrozole) et TEAM (exémestane).
En ce qui concerne l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase
d’emblée, les résultats des essais ATAC (anastrozole) (5) et BIG
(létrozole) (6) permettent de conclure à une efficacité supérieure des inhibiteurs de l’aromatase comparés au tamoxifène
d’emblée, notamment en ce qui concerne la survie sans récidive qui apparaît de façon claire dans les analyses successives de
l’étude BIG (réduction de 17% du risque de récidive). Il semble
donc que les inhibiteurs de l’aromatase puissent avoir un impact
sur le pic de récidive précoce. Toutefois, aucun essai n’a encore
démontré d’impact sur la survie avec l’utilisation précoce des
inhibiteurs de l’aromatase, ceci étant peut-être dû au fait que
les bénéfices en termes de survie apparaissent plus tardivement
avec les traitements antihormonaux dans la population générale RH+ que ceux de la chimiothérapie, par exemple dans une
population RH- et à haut risque de récidive.
En situation à risque de récidive tardive, et donc plus particulièrement chez les patientes ayant une atteinte ganglionnaire
RH+ et ayant eu 5 ans de traitement par tamoxifène, l’actualisation des résultats de l’essai MA-17 confirme une réduction du risque de mortalité de 39 % dans cette population liée
à la poursuite d’un traitement par IA (létrozole) au-delà des
5 ans.
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Concernant les patientes non ménopausées, la présentation
des résultats préliminaires de la méta-analyse des essais évaluant l’impact de l’utilisation des agonistes de la LH-RH en
situation adjuvante conclut à une amélioration relative de la
survie sans récidive de ces traitements en association avec la
chimiothérapie de l’ordre de 20 %, sans bénéfice toutefois sur
la survie globale (8).
En situation métastatique, la seule “nouveauté” antihormonale reste la possibilité d’utilisation du fulvestrant en situation métastatique. Antiestrogène ayant la particularité d’avoir
une affinité pour le récepteur estrogénique plus forte que le
tamoxifène et de détruire ce récepteur à la suite de sa fixation,
ce traitement administré par voie intramusculaire est indiqué
chez la femme ménopausée après échec d’un traitement par
inhibiteurs de l’aromatase. Toutefois, l’utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase stéroïdien (exémestane) ou du fulvestrant
reste possible après échec d’un traitement par inhibiteur de
l’aromatase non stéroïdien (anastrozole ou létrozole) (9).
Pour l’avenir, on notera une approche théorique intéressante
du RU486 dans le traitement des cancers du sein récepteurs à
la progestérone positive dans un modèle préclinique.
LES CANCERS AVEC SUREXPRESSION DE HER2
La révolution de l’année 2006 se situe dans ce chapitre. La
présentation successive des résultats des essais adjuvants utilisant le trastuzumab permet de conclure avec l’utilisation de
ce traitement à une réduction relative du risque de récidive de
50 % et de mortalité de 33 % après un recul médian de deux
ans en situation adjuvante (figure 2). De façon pragmatique,
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toute patiente devant recevoir à ce jour une chimiothérapie en
situation adjuvante et ayant un cancer du sein avec surexpression de HER2 doit recevoir cet anticorps monoclonal antiHER2 pendant un an. Toutefois, deux questions essentielles
restent en suspens :
– la durée optimale du traitement dont on ne sait si la réduction ou l’allongement modifierait l’impact thérapeutique du
trastuzumab ;
– l’utilisation concomitante à la chimiothérapie et donc plus
proche du geste chirurgical ou à l’issue des autres traitements.
Si l’on analyse les résultats des différents essais disponibles
(10, 14), on notera quelques points communs et un nombre
de divergences :
En termes d’administration du trastuzumab, les posologies
sont identiques d’une étude à l’autre en fonction des modalités d’administration hebdomadaires ou toutes les trois semaines. La démonstration pharmacologique de l’équivalence
de ces schémas étant faite (15), certaines études, comme la
BCIRG 006 (13), ont même autorisé en cours de traitement
une modification du schéma d’administration allant de la
phase hebdomadaire à toutes les trois semaines, notamment
pendant la phase d’entretien du traitement pour des raisons
évidentes de commodité d’administration. Toutefois, il existe
de nombreuses différences d’une étude à l’autre en ce qui
concerne l’introduction de ce traitement et les modalités de
son administration par rapport aux autres thérapeutiques.
L’étude HERA (11, 12) a montré l’impact de ce traitement
administré pendant une période d’un ou deux ans comparativement à un groupe placebo. Le trastuzumab était introduit
après une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante et après
la réalisation de la radiothérapie. Le choix de la chimiothérapie (agents, posologie et nombre de cycles) ainsi que du traitement antihormonal était libre. Cette étude pragmatique a
servi à l’enregistrement du trastuzumab dans le monde entier
et est donc à la base de son AMM. Elle est, par ailleurs, la
seule étude avec un recul médian de deux ans à démontrer
un impact sur la survie globale du traitement (12) et de réaliser une analyse sur le type de rechutes démontrant clairement
l’impact du médicament sur l’incidence des métastases avec,
toutefois, l’absence d’effet sur les métastases cérébrales (11,
12).
Toutes les autres études ont utilisé le trastuzumab en association avec une chimiothérapie, traitement fondé, notamment,
sur un rationnel de synergie entre les taxanes, la vinorelbine
ou les sels de platine et expliquant ce choix thérapeutique (16).
L’introduction du trastuzumab dans ces études est donc plus
précoce, mais montre à ce jour des résultats identiques en ce
qui concerne la réduction du risque de récidive sans impact
sur la survie. Seule l’étude du NCCTCG pose la question d’une
différence d’efficacité entre l’administration concomitante ou
séquentielle du trastuzumab avec la chimiothérapie, mais les
résultats préliminaires ne sont pas suffisants pour conclure,
même s’il existe très nettement un avantage à l’utilisation
concomitante pour l’instant.
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L’étude BCIRG 0006 (13) pose la question de la non-utilisation des anthracyclines dans cette population en cas d’administration du trastuzumab afin d’éviter le surrisque de toxicité
cardiaque (17). Les résultats de la seconde analyse intérimaire
concluent à une stricte équivalence entre les différents bras de
traitement comportant le trastuzumab, suggérant que, dans
cette population, on puisse en cas d’utilisation du trastuzumab
s’affranchir de celle des anthracyclines. Toutefois, l’analyse
rétrospective de l’impact de l’amplification de la topo-isomérase II alpha (cible des anthracyclines coamplifiée dans 30 %
des cas de tumeurs HER2 amplifiées), évoque l’intérêt des
anthracyclines dans cette population, notamment en cas de
non-utilisation du trastuzumab, comme cela a été démontré
cette année par d’autres équipes (18).
Enfin, l’étude FinHer a posé la question de l’introduction
immédiate mais courte (12 semaines) du trastuzumab après
la chirurgie. Les résultats ne portent que sur un petit effectif mais confirment ceux des essais de plus grande puissance
en ce qui concerne la survie sans récidive, posant la question
d’une durée courte de traitement à condition qu’elle soit d’introduction précoce et associée à la chimiothérapie
Toujours dans cette population, mais en situation métastatique, ont été présentés les résultats des essais d’association
du trastuzumab avec l’anastrozole concluant à un intérêt en
termes d’amélioration du taux de réponse (20,3 % versus 6,8 %,
p = 0,018) et du temps à progression (4,8 mois versus 2,4 mois,
p = 0,0007) de l’association par rapport à l’anastrozole seul
en cas de cancer métastatique hormonodépendant et HER2
surexprimé. Ces résultats soulignent surtout le faible impact
thérapeutique des traitements antihormonaux seuls dans
cette population (19).
Enfin, disponible en pratique clinique en 2007 (ATU en
cours), le lapatinib, qui est un inhibiteur de tyrosine kinase
spécifiquement anti-HER2 a démontré son intérêt en association avec la capécitabine dans le cancer du sein métastatique
HER2 surexprimé après échec à un traitement préalable par
anthracyclines, trastuzumab et taxanes (20). Il existe un doublement du temps à progression (4,8 mois versus 2,4 mois ;
p = 0,0016). Cette nouvelle association valide le concept de
maintien d’un traitement anti-HER2 en situation métastatique
et de la modulation de ce traitement par une autre chimiothérapie, mais nécessite clairement une comparaison avec une
deuxième ligne de traitement associant le trastuzumab à une
chimiothérapie.
En d’autres termes, la question ouverte reste : après échec du
trastuzumab en situation métastatique, doit-on juste changer
la chimiothérapie associée, le traitement anti-HER2 ou les
deux ?
LES CANCERS TRIPLES NÉGATIFS
Actuellement, les cancers du sein dits triples négatifs font l’objet de recherches concernant l’identification d’une ou plusieurs
cibles thérapeutiques dans des populations défavorisées où la
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chimiothérapie reste la seule option thérapeutique systémique, tant en situation adjuvante qu’en situation métastatique.
Les données épidémiologiques et biologiques descriptives
rapprochent fortement ce phénotype biologique de la population de patientes porteuses d’une mutation BRCA1. Cette
mutation porte sur un gène de réparation de l’ADN et explique peut-être la plus grande chimiosensibilité de cette population. Toutefois, un traitement chimiothérapique optimal n’est
pas défini clairement, même si dans la population globale la
conclusion de la dernière méta-analyse d’Oxford est en faveur
d’un bénéfice absolu de 5 % sur la mortalité quant à l’utilisation
des taxanes en situation adjuvante.
Dans cette population, les voies de recherche clinique se portent vers l’exploration de l’intérêt des sels de platine et l’utilisation de thérapies ciblées anti-EGFR, récepteur qui semble plus
fréquemment exprimé.
En conclusion, le XXIe siècle commence comme a fini le
XXe siècle dans le domaine du cancer du sein. L’identification de certaines cibles thérapeutiques en complément de la
meilleur intégration de certains facteurs pronostiques a permis de montrer qu’il existait plusieurs cancers du sein. Si la
place des traitements locorégionaux n’est pas remise en question, c’est l’utilisation des différents agents systémiques qui
varient d’une population à l’autre et définira dans les années à
venir les stratégies de prise en charge du cancer du sein. N
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