HCG

TUMEURS GERMINALES MALIGNES
et
TUMEURS DES CORDONS SEXUELS
DE L’ENFANT ET DE L’ADOLESCENT
Anatomopathologie et marqueurs
Dr FRAPPAZ
[email protected]
DIUOP TGM IGR 18/022016
GERMINAL?
• Les cellules germinale sont les cellules qui
sont susceptibles de former les gamètes:
spermatozoïdes et ovocytes.
• Les tumeurs germinales malignes sont des
tumeurs issues de la transformation de cellules
germinales primitives totipotentes.
4-6 ième semaine: Les cellules germinales primordiales
migrent du sac vitellin
=> colonisent la crête génitale.
Cordons sexuels
<= Sac Vitellin
Cellules Germinales
Primordiales
Crète Génitale
CORDONS SEXUELS?
• Gène SRY (sex determining region) sur chrom. Y induit la différenciation
sexuelle masculine vs sexuelle féminine
Cordons testiculaires
pénètrent dans le mésenchyme
perdent le contact avec l'épithélium superficiel
cordons médullaires deviennent les cordons
testiculaires.
cordons sexuels féminins
dégénèrent dans le région médullaire.
prolifération de l'épithélium coelomique
Cordons sexuels proche de l'épithélium se développent.
pas de cordons sexuels médullaires
Cellule germinale
Primordiale
Unipotente
Multipotente
Annexes embryon.
Seminome
=Germinome
=Dysgerminome
AFP- hCG< 100
Tumeur
Sac
Vitellin
AFP+ hCG -
Indifférenciée
Chorio
carcinome
Carcinome
Embryonnaire
AFP- hCG +
AFP- hCG-
Structure embryon.
Tératome
immature
Tératome
mature
AFP- hCG-
CLASSIFICATION
ANATOMO- CLINIQUE
• Séminome (=Germinomes, =Dysgerminome)
• Tumeurs germinales malignes non séminomateuses
– « Sécrétantes »
• Tumeur du sac vitellin (Yolk sac)
• Choriocarcinome
• Carcinome embryonnaire
AFP
HCG
– Tératomes matures et immatures
Le plus souvent ce sont des tumeurs germinales
« complexes » associant plusieurs contingents
T germinale complexe
séminome – Carcinome Embryonnaire tératome
•Localisation
RETENIR
•soit gonades
•Soit le long de la ligne médiane (axe de migration des cellules germinales primordiales)
médiastin, région sacro-coccygienne, cerveau.
•
• Types histologiques idem quelque soit la
localisation,
• La sensibilité au traitement varie selon chaque
composant
Comment faire le Dg?
• Marqueurs
– La positivité de l’AFP et/ou des HCG peut suffire
pour initier la chimiothérapie quand un prélèvement
biopsique est impossible
Ex : T Cérébrales
T ovariennes non réséquables
• +/- Histopathologie
– Prélèvements multiples pour ne pas méconnaître un
contingent tumoral : 2 blocs par cm au minimum
– Prélèvements des zones de nécrose ou hémorragiques
– Importance des éléments cliniques : marqueurs ++++ âge..
SEMINOME Macroscopie
T solide blanchâtre,
chair de poisson
+/- kystes ou
hémorragique
Ne pas méconnaître
un autre contingent
=> Coupes multiples
SEMINOME microscopie
• Cellules indifférenciées: Monotone.
• +/- cellules syncitiotrophoblastiques isolées
(pas de cytotrophoblaste ≠Choriocarcinome) => parfois légère secrétion de HCG
• +/- Infiltrat inflammatoire
Cellules tumorales
ressemblant aux
Cellules Germinales
Primordiales
Réaction
inflammatoire:
-lymphocyte T
-macrophage
SEMINOME
immunohistochimie
• PLAP (placenta-like alkaline phosphatase) +
• OCT3/4+, CD117+ (comme les cellules
Germinales primordiales…)
-
• Cytokératines habituellement
≠ Carcinome Embryonnaire
YOLK SAC TUMEUR
= tumeur du sac vitellin= tumeur du sinus endodermique
• Tumeur gris-jaunâtre solides et kystiques +/nécrose et hémorragie
• Histo« en dentelle » « clou de tapissier »
• Corps de Schiller Duval,
Corps de
Schiller-Duval
FP+
Architecture réticulée
Globules hyalins PAS+
YOLK SAC TUMEUR
•
Variants: hépatoïde, polyvésiculaire, solide glandulaire,
• Immunohistochimie :
– AFP +
– Glypican 3
– CytoKératine + (≠ dysgerminome)
CHORIOCARCINOME
NON GESTATIONEL
• TGM différenciée dans le sens trophoblastique,
(≠ CC gestationnel associé à une grossesse)
HCG+
• Hémorragique
• 2 types cellulaires:
- cytotrophoblaste
- ET syncitiotrophoblaste =>secrétion élevée HCG
Syncytiotrophoblaste
Cytotrophoblast
CARCINOME EMBRYONNAIRE
• La moins différenciée des TGNS
• Rarement isolée (sauf testiculaire)
• T solide +/-nécrose et hémorragie
-
Aspect glandulaire ou papillaire
Cellules épithéliales.
Mitoses nombreuses.
CARCINOME EMBRYONNAIRE
immunohistochimie
• Cytokératines +
• Quelques cellules AFP+ possibles
• PLAP +
• CD 30+
Tératome
2) IMMATURE
1) MATURE
ECTODERME
MÉSODERME
ENDODERME
Grading (Norris et al 1976)
TERATOME MATURE
• Composé de tissus matures dérivés des
3 feuillets - endo, ecto et mésoderme• Bénin si pur
– ovaire (kyste dermoide) ,
– Sacro-coccyx du Nné,
– Testicule du jeune enfant
• sauf
testicule de l ’adolescent et l’adulte n’est
pas bénin: c’est une tumeur germinale maligne
non séminomateuse
• Peut augmenter sous chimio (Growing teratoma)
TERATOME IMMATURE
• Tissus des 3 feuillets embryonnaires mais
contient des structures immatures ou
embryonnaires
(Ne pas confondre avec la transformation maligne d’un
tératome mature )
• Masse ferme contenant souvent des zones
kystiques à contenu séreux, mucineux,
gélatineux .
TERATOMES IMMATURES
GRADING PRONOSTIQUE basé sur
la quantité de tissu nerveux immature
Tissu immature neuro-épithélial
• Grade 1 : moins d’un champ au faible grossissement.
• Grade 2 :moins de 3 champs au faible grossissement..
• Grade 3: plus de 3 champs au faible grossissement.
CK
PLAP
Séminome pur

(Avec syncitio)
(+)
Tumeur vitelline
+
Choriocarcinome
Carcinome
Embryonnaire
Tératome
Immature
Mature
+
CD117
OCT3/4
HCG
CD30
-
-
-
+
-
-
+
-
-
-
+
-
+/-
+
-
-
-
possible
-
+
mb
+

-
-
+

-
+
+
+
-
-
FP
(+)
_
PLACE de L’ANATOMOPATHOLOGISTE
?
•Pour le diagnostic initial. => Marqueurs +/- histo
•En fin de traitement : exérèse du résidu
- Prélèvements multiples pour ne pas méconnaître un
contingent malin même non secrétant
- La présence de Tératome Mature ou de nécrose
sans tissu vivace = guérison
•En cas de rechute => Marqueurs +/- histo
LA BIOLOGIE MOLECULAIRE
Adolescents et adultes
Dans 80% des TG du testicule de l ’adulte
et dans les TGM d’autres localisations à tout âge
: isochromosome i (12p)
- perte du bras long et duplication du bras court -,
Aneuploidie,
Anomalie génétique également présente dans les
hémopathies malignes associées aux TGM
Profil d’expression génique de cellules pluripotentes
capables d’autorenouvellement
Amplification du p12
ISOCHROMOSOME
Gènes CANDIDATS: K-ras, JAW1, SOX5, PTLH et CCND2
LA BIOLOGIE MOLECULAIRE
Enfants
• Dans les TGM prépubères du testicule :
- délétion de 1p et perte de 6q –
• Diploides
•Profil d’expression génique:
- differentiation et proliferation
Tumeurs des cordons sexuels
Tumeur de la granulosa juvénile
Multi-kystiques,
bordées de couches de cellules
•De la granulosa
•De cellules thécales
•immuno-histochimie +/- FOXL2
•Mais pas de mutation : comme forme adulte
Tumeur de Sertoli
Proportions variables
de cellules de Sertoli,
de cellules de Leydig
+/- éléments reproduisant le stroma
gonadique primitif
TCS et Syndromes prédisposants
DICER 1
pleuro pneumoblastome, néphromes kystiques, goitres, autres
tumeurs)
Peutz-Jeghers hamartomes intestinaux, pigmentation,tumeurs malignes
épithéliales.
Mutation germinale STK11
Carney lentigines, myxomes, tumeurs endocrines)
Mutation germinale PRKAR1A
Ollier, Mafffuccci: enchondromatose
Mutation germinale IDH1 IDH2
GONADOBLASTOME
•
Le Gonadoblastome se développe sur une gonade
dysgénétique (streak ovarien) et s’associe dans 90%
des cas à la présence d’un Y
•
Le gonadoblastome contient 2 types cellulaires
– des cellules de type germinal
– des cellules dérivées des cordons sexuels
•
Risque de développer
–50% : un séminome habituellement bilatéral
–10% :une tumeur germinale maligne non séminomateuse
TUMEURS GERMINALES
CONCLUSIONS
Raisonner selon
1/ L’âge, la localisation et les marqueurs
2/ Les diverses contingents
* sensible++++ le séminome
* Moins sensibles: sécrétantes
* Résistantes: carcinome embryonnaire et tératomes
3/ Le moment du traitement
* Au diagnostic
* Après chimiothérapie
MARQUEURS TUMORAUX
• Diagnostic positif
Pas de nécessité de biopsie si localisation évocatrice
cliniquement et radiologiquement
•
-
Intérêt évolutif
Surveillance de l’efficacité du traitement
Détection des rechutes
Toujours dans le même laboratoire
21/05/2005
07/05/2005
23/04/2005
09/04/2005
26/03/2005
12/03/2005
26/02/2005
12/02/2005
29/01/2005
15/01/2005
01/01/2005
Idéal: chir d’emblée
CHIR: ex complète et staging négatif
Volume tumoral
10000
1000
100
AFP idéales
10
1
VIP n° 4
VIP n° 3
21/05/2005
07/05/2005
23/04/2005
09/04/2005
26/03/2005
12/03/2005
26/02/2005
12/02/2005
VIP n° 2
1
29/01/2005
15/01/2005
01/01/2005
10
VIP n° 2
VIP n° 1
Idéal: chir post chimio
10000
CHIR complète
1000
100
AFP idéales
Fibrose
+/Nécrose
+/Mature
LIGNE 2
VIP n° 3
21/05/2005
07/05/2005
23/04/2005
09/04/2005
26/03/2005
12/03/2005
26/02/2005
12/02/2005
VIP n° 2
1
29/01/2005
15/01/2005
01/01/2005
10
VIP n° 2
VIP n° 1
Tumeurs résistantes
10000
1000
100
AFP idéales
VIP n° 4
VIP n° 3
21/05/2005
07/05/2005
23/04/2005
09/04/2005
26/03/2005
12/03/2005
26/02/2005
12/02/2005
VIP n° 2
1
29/01/2005
15/01/2005
01/01/2005
10
VIP n° 2
VIP n° 1
Growing teratoma
CHIR
TUMEUR
MATURE
10000
1000
100
AFP idéales
AFP : selon l’âge
Serum AFP-values in term babies
95% interval and median
1000000
AFP ng/ml
100000
10000
1000
100
10
1
0
7
14
21
28
35
42
49
56
63
70
77
84
day
Protéine fœtale (foie, sac vitellin)
91
98
105 112 119
Nné
À
Terme
Prématuré
AFP et pathologies bénignes
• Elévation familiale constitutionnelle
• Ataxie-télangiectasie (80 % des patients)
• Pathologies hépatiques (Taux < 1000ng/ml)
– Hémochromatose, tyrosinémie héréditaire
(retentissement hépatique)
– Cirrhose (quelle qu’en soit l’origine)
– Hépatite chronique ou aigüe
AFP : pathologies Malignes
• TGM: Sac vitellin (Carcinome embryonnaire) et tumeurs
• Hépatoblastomes
• Pancréatoblastomes
mixtes…..
AFP : Utilisation face à une TGM
½ vie: 5 jours
ATTENTION chez les enfants avant 1 an (2 ans)
variations « physiologiques » de l’AFP < 50100.
Ne pas prendre de décision sur un seul chiffre
PS: faux négatifs possibles si élévation majeure
AFP et tumeurs cérébrales
Pas
élevé
Sérum
Seul
LCR
Seul
Sérum
et LCR
34
40%
16
18%
2
2%
34*
40%
*31/34
Sérum >LCR
=> AFP svt plus élevé dans sérum et parfois sérum seulement
Les HCG (Human Chorionic Gonadotrophin)…..
produite par les cellules
syncytiotrophoblastiques
2 sous unités:  (commune FSH, LH) et b (spécifique, libre ou liée à )
• HCG Totale appelés “βHCG”:test de grossesse =>mUI/ml ; mesure à
la fois
•HCG
•Et diverses populations populations de βHCG (libre et lié).
• β HCG libre: mesure exclusivement la sous unité libre β de hCG:
ng/ml. Pas spécifique TGM (Wilms..)
• HCG intacte: mesure exclusivement le dimère : mUI/ml. Seul
spécifique TGM
Les valeurs usuelles
HCG totale:
. Inférieure à 7mUI/ml (0,7ng/ml)
. Demie-vie -24 à 36 heures
hCG ß libre:
. Inférieure à 0,1ng/ml
. Demie-vie -3 à 4 heures
HCG et tumeurs cérébrales
Pas
élevé
34
40%
Sérum
Seul
8
9%
LCR
Seul
16
18%
Sérum
et LCR
28*
33%
*26/28
LCR>Sérum
=> HCG plus élevé dans LCR, rare LCR seul
Marqueurs
FP
Séminomes
0
HCG
(+)
« Sécrétantes »
T. Sac vitellin
+++
-
Choriocarcinome
-
+++
Carcinome embr.
(+)-
--
Immature
Mature
Tératome
(+)
-
-
Autres marqueurs
 LDH et séminomes
 PLAP et séminomes
 Inhibine B (1/2 vie 6 h) et AMH: Tumeurs de la granulosa
 Dosages hormonaux quand signes endocriniens
(testostérone, ᵟ4 Androstènedione, 17 OH progestérone)
 Calcémie et CA125 (diagnostic différentiel de carcinome
de l'ovaire à petites cellules hypercalcémiant).
Conclusion
Penser à réaliser des marqueurs devant
une tumeur gonadique ou axiale
Suivre décroissance des marqueurs et
interpréter en fonction de l’âge et du
volume tumoral