« Dissociation de l'activité antalgique centrale et des effets périphériques de la voie des opioïdes par le canal TREK1 » Jérôme Busserolles1,2*, Maïly Devilliers1,2*, Stéphane Lolignier1,2, Emmanuel Deval4,5,6, Vanessa Pereira1,2, Abdelkrim Alloui1,2, Marine Christin4,5,6, Bruno Mazet7, Patrick Delmas7, Michel Lazdunski4,5, Alain Eschalier1,2,3, Jacques Noel4,5,6 1 Clermont Université, Université d’Auvergne, Pharmacologie fondamentale et clinique de la douleur, Clermont-Ferrand, France Inserm, U 1107, Neuro-Dol, Clermont-Ferrand, France. 3 CHU Clermont-Ferrand, Service de pharmacologie, F-63003 Clermont-Ferrand. 4 Université de Nice Sophia Antipolis, Valbonne, France. 5 CNRS, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, UMR 7275, 660 Route des Lucioles Sophia Antipolis, 06560 Valbonne, France. 6 LabEx Ion Channel Science and Therapeutics, 06560 Valbonne, France. 7 Aix Marseille Université, CNRS, CRN2M UMR 7286,13344 cedex 15, Marseille, France *Co-first authors 2 La voie endogène des opioïdes est un système de contrôle puissant de l’activité des cellules excitables. Les opioïdes agissent sur des récepteurs aux opioïdes de type , , et µOR. Les voies de signalisation activées en aval des récepteurs sont encore mal comprises. Ceci peut limiter dans certains cas l’utilisation des agonistes opioïdergiques en clinique. La morphine, agissant sur le récepteur µOR, est un des médicaments les plus puissants pour le traitement de la douleur, malheureusement, la morphine provoque également des effets secondaires indésirables qui peuvent altérer la qualité de vie des patients et, dans certains cas rares, mettre en péril le pronostic vital. Les effets thérapeutiques et indésirables sont produits principalement par action de la morphine sur le même sous-type de récepteur aux opioïdes μ, ce qui rend difficile la séparation des deux types d'effets. Nous émettons l'hypothèse qu'une meilleure compréhension des voies de signalisation et des effecteurs de μOR pourraient aider à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour des composés analgésiques avec un meilleur rapport bénéfices / risques. Nous avons étudié le rôle d’un canal potassique de fond hyperpolarisant inhibiteur, TREK1, dans différents effets de la morphine. Nous avons montré qu’il existe un couplage fonctionnel entre le μOR et le canal TREK1. Sur des modèles de souris invalidées et avec des études pharmacologiques, nous avons démontré que TREK1 est un acteur essentiel des effets des opioïdes sur la voie nociceptive. Inversement, nous avons observé que ce canal ne participe pas à d’autres effets physiologiques des opioïdes, la constipation, la dépression respiratoire et la dépendance aux opioïdes, trois des principaux effets indésirables des thérapies utilisant les opioïdes tels que la morphine. Ces observations suggèrent que des voies de signalisations différentes agissent en aval des µOR pour produire différentes actions physiologiques. Pour la thérapeutique de la douleur, il pourrait être envisagé que l'activation directe du canal TREK1 puisse avoir de puissants effets analgésiques sans les effets indésirables des opioïdes. Devilliers M.*, Busserolles J.*, Lolignier S., Deval E., Pereira V., Alloui A., Christin M., Mazet B., Delmas P., Noel J., Lazdunski M. and Eschalier A. Activation of TREK-1 by morphine results in analgesia without adverse side-effects. Nat. Commun. 2013;4:2941. doi: 10.1038/ncomms3941.