PRÉDICTION DU BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE, À L
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PRÉDICTION DU BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE, À L’ÉCHELLE INDIVIDUELLE, À PARTIR DE CRITÈRES CLINICO-PATHOLOGIQUES, DANS LE CANCER DU SEIN Claire Bonneau, Roman Rouzier Département de Chirurgie, Institut Curie Hôpital René Huguenin Congrès Francophone d’Oncologie Multidisciplinaire Marseille 14 Octobre 2016 Introduct ion LE CANCER DU SEIN Grade 1920 1960 CLI 1850 CCI Histologie Biologie moléculaire ique m o t p i r c s an Analyse tr IHC 1990 2000 RO Her 2 RP Introduct ion TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN Chirurgie Chimiothérapie • Mastectomie radicale • Monothérapie • Mastectomie simple ou traitement conservateur • Poly-chimiothérapie Halsted, 1894 –CMF –EC –FEC –FEC-T Fisher, 1985 • Curage axillaire, sus-claviculaire et cervical Halsted, 1894 Curage axillaire • Ganglion sentinelle Giuliano, 1994 Bonadonna, 1975 Fisher, 1990 Namer, 2006 Martin, 2008 • • Fisher, 1958 Élargissement des indications Introduct ion CANCER DU SEIN ET CHIMIOTHÉRAPIE « Parce que la poly-chimiothérapie adjuvante améliore la survie, elle doit être recommandée pour la majorité des femmes ayant un cancer du sein localisé, indépendamment des ganglions lymphatiques, du statut ménopausique, ou du statut des récepteurs hormonaux. » NIH, 2001 Introduct ion CANCER DU SEIN ET CHIMIOTHÉRAPIE « Parce que la poly-chimiothérapie adjuvante améliore la survie, elle doit être recommandée pour la majorité des femmes ayant un cancer du sein localisé, indépendamment des ganglions lymphatiques, du statut ménopausique, ou du statut des récepteurs hormonaux. » NIH, 2001 Facteurs pronostiques Facteurs prédictifs Introduct ion DE LA BIOLOGIE AU TRAITEMENT: LES SIGNATURES GÉNOMIQUES ique m o t p i r c s an Analyse tr Signatures commerciales PRONOSTIQUE Risque de récidive à moyen et long terme PRONOSTIQUE ET PRÉDICTIVE Perou et Sørlie, 2000 Risque de récidive à moyen et long terme Corrélation avec le bénéfice de la chimio Païk 2006, Albain 2010 Introduct ion OBJECTIFS Introdu ction Matériel et Méthodes COHORTE DE PATIENTES COHORTE DE CURIE Prospective CS (in situ ou invasif) Traités entre 1980 et 2010, à l’institut Curie 57665 patientes Prospective Cancer du sein (in situ ou invasif) Entre 1980 et 2010 à l’institut Curie (Paris et St Cloud) * Au moins 1 donnée manquante parmi le pourcentage de RO, de RP ou de Ki67 ou l’expression d’HER2. Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats MODÉLISATION DU BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE Taille, nombre de N+, grade, RP, Ki 67 Patientes SANS chimio (68,1%) Modèle de Cox Prédiction de la survie sans métastases à 5 ans Modèle « SC » % SSM à 5 ans SANS chimio Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats MODÉLISATION DU BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE Taille, nombre de N+, grade, RP, Ki 67 Patientes SANS chimio (68,1%) Modèle de Cox Prédiction de la survie sans métastases à 5 ans Modèle « SC » % SSM à 5 ans SANS chimio Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats MODÉLISATION DU BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE Taille, nombre de N+, grade, RP, Ki 67 Patientes SANS chimio (68,1%) Modèle de Cox Prédiction de la survie sans métastases à 5 ans Modèle « SC » % SSM à 5 ans SANS chimio ∆ = bénéfice de la chimio Patientes AVEC chimio (31,9%) Modèle « AC » % SSM à 5 ans AVEC chimio Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE SSM à 5 ans Matériel et Méthodes Résultats BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE SSM à 10 ans 100 SSM à 10 ans prédite selon le modèle AC (%) Introdu ction 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 SSM à 10 ans prédite selon le modèle SC (%) 100 Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats Comparaison au modèle de l’Oncotype DX® Patientes NPaïk 2006 Prédiction du bénéfice de la chimiothérapie selon le RS Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats Comparaison au modèle de l’Oncotype DX® Patientes NPaïk Prédiction du bénéfice de la chimio selon le RS 2006 Bénéfice absolu de la chimiothérapie à 10 ans selon la catégorie de risque de RS Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats Comparaison au modèle de l’Oncotype DX® Patientes N+ Albain Prédiction du bénéfice de la chimio selon le RS 2010 Introdu ction Matériel et Méthodes Discuss ion Résultats DISCUSSION MODÉLISATION DU BÉNÉFICE de la chimio en SSM à 5 ans et à 10 ans Modèle COHÉRENT Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats Discussio n Prédire le bénéfice de la chimiothérapie sans signature génomique • Adjuvant ! OnLine Ravdin, 2001 • Prédiction du RS de l’Oncotype DX® – IHC4 et IHC4+C – Scores de Magee • Notre modèle Cuzick, 2011 Barton, 2012 Flanagan, 2008 Klein, 2013 Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats Discussion Comparaison de notre modèle à l’Oncotype DX® Patientes N- Patientes avec 1 à 3 N+ • • Païk et al, 2006 – NSABP-B20, 651 patientes – 2384 patientes • Seuils : – SWOG 8814, 227 patientes – 773 patientes • – RS > 31 ≈ 16% de RRM à 10 ans – Risque élevé: RRM à 10 ans ≥ 35% • Bénéfice absolu TAILORx Seuils – RS > 31 ≈ 18% de RE à 5 ans – Risque élevé: RE à 5 ans ≥ 18% • – +27% de SSM à 10 ans annoncé – Graphiquement: ≈ +10% – +11,1% de SSM à 10 ans • Albain et al, 2010 Bénéfice absolu – ? – Graphiquement ≈ +9% – +6,2% de SSE à 5ans • RxPONDER CONCLUSION Introdu ction Matériel et Méthodes COHORTE DE PATIENTES COHORTE DE CURIE 57665 patientes Prospective Cancer du sein (in situ ou invasif) Entre 1980 et 2010 à l’institut Curie (Paris et St Cloud) Cohorte sélectionnée: ▪ CS infiltrant ▪ RO-positif (RO ≥ 10% en IHC), sans surexpression d’HER2 ▪ Unilatéral au moment du diagnostic ▪ Non métastatique ▪ Traité par chirurgie première ▪ Entre 1999 et 2010 Introdu ction Matériel et Méthodes ANALYSES STATISTIQUES Analyses multivariées: Modèle de Cox Contrôle qualité: - Coefficient de détermination (R²) - C-Index - Courbe de calibration Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats St Gallen: VALEUR PRONOSTIQUE Tableau 6 : Description des caractéristiques de la population Age au diagnostic (en années) < 35 ans 35 à 50 ans 51 à 65 ans > 65 ans Statut ménopausique Non ménopausées Ménopausées Type histologique Canalaire Lobulaire Mixte Autres Stade Pt pT1 pT2 pT3/4 Stade pN pN0 pN+ Grade tumoral Grade 1 Grade 2 Grade 3 Emboles lymphovasculaires Présents Absents Année au diagnostic 1999 à 2004 2005 à 2010 Type de chirurgie mammaire Tumorectomie Mastectomie totale Radiothérapie Mammaire ou pariétale Aires ganglionnaires Chimiothérapie adjuvante Oui Non Hormonothérapie Oui Non Événements Pas d’événement Au moins 1 événement Récidive locorégionale Récidive métastatique à distance Décès Décès spécifique Nombre de patientes (%) Moyenne ± Déviation Standard 60,4 ± 11,8 53 (1%) 1010 (19,5%) 2250 (43,5%) 1861 (36%) 1220 (24,8%) 3699 (75,2%) 3947 (76,3%) 772 (14,9%)" 123 (2,4%)" 332 (6,4%)" 3709 (75,3%) 1121 (22,7%) 100 (2%) 3324 (67,4%) 1605 (32,6%) 1960 (38,2%) 2546 (49,6%) 623 (12,1%) 1274 (25,4%) 3741 (74,6%) 1720 (33,2%) 3454 (66,8%) 3622 (70%) 1552 (30%) 4401 (85%) 1932 (33,8%) 1650 (31,9%) 3524 (68,1%) 4082 (78,9%) 1092 (21,1%) 4474 (91,4%) 419 (8,6%) 52 (1%) 311 (6%) 237 (4,8%) 143 (2,9%) Introdu ction Matériel et Méthodes Résulta ts BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE SSM à 5 ans Bénéfice de la chimiothérapie (différence de SSM prédite) 40% 30% 20% 10% 0% 0-20% 21-30% 31-40% 41-50% 51-60% 61-70% 71-80% SSM à 5 ans prédite sans chimiothérapie 81-90% 91-100% Introdu ction Matériel et Méthodes Résulta ts BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE SSM à 5 ans Analyses en sous-groupes: → âge, type histologique, taille tumorale, nombre N+, grade, emboles, RP, Ki67, classifications de St Gallen → Échec ! Bénéfice de la chimiothérapie selon le taux de RP et selon le taux de Ki67. Introduct ion Classifications de Saint Gallen 2005-2007 2009 3 catégories PRONOSTIQUES définies par des critères anatomopathologiques 3 catégories d’hormonosensibilité Standardisation de l’évaluation des RH et de l’HER2 Critères mixtes, PRONOSTIQUES et PRÉDICTIFS Introduction du Ki67 et des signatures moléculaires Introduct ion Classifications de Saint Gallen 2005-2007 2009 2011 3 catégories PRONOSTIQUES définies par des critères anatomopathologiques 3 catégories d’hormonosensibilité Standardisation de l’évaluation des RH et de l’HER2 Critères mixtes, PRONOSTIQUES et PRÉDICTIFS Introduction du Ki67 et des signatures moléculaires Recommandations spécifiques pour chaque sous-type moléculaire MARQUEURS DE SUBSTITUTION: RO, Ki67, HER2 ▪Luminal A: RO+, Ki67 < 14% ▪Luminal B: RO+, Ki67 ≥ 14% Chimiothérapie recommandée pour les CS luminaux B Introduct ion Classifications de Saint Gallen 2005-2007 2009 2011 2013 3 catégories PRONOSTIQUES définies par des critères anatomopathologiques 3 catégories d’hormonosensibilité Standardisation de l’évaluation des RH et de l’HER2 Critères mixtes, PRONOSTIQUES et PRÉDICTIFS Introduction du Ki67 et des signatures moléculaires Recommandations spécifiques pour chaque sous-type moléculaire MARQUEURS DE SUBSTITUTION: RO, Ki67, HER2 ▪Luminal A: RO+, Ki67 < 14% ▪Luminal B: RO+, Ki67 ≥ 14% Chimiothérapie recommandée pour les CS luminaux B Recommandations spécifiques pour chaque sous-type moléculaire Marqueurs de substitution: RO, Ki67, HER2 ▪Luminal A: RO+, RP ≥ 20%, Ki67 < 20% ▪Luminal B: RO+, RP < 20% et/ou Ki67 ≥ 20% Chimiothérapie recommandée « le plus souvent » pour les CS luminaux B Introduct ion Classifications de Saint Gallen 2005-2007 2009 2011 2013 3 catégories PRONOSTIQUES définies par des critères anatomopathologiques 3 catégories d’hormonosensibilité Standardisation de l’évaluation des RH et de l’HER2 Critères mixtes, PRONOSTIQUES et PRÉDICTIFS Introduction du Ki67 et des signatures moléculaires Recommandations spécifiques pour chaque sous-type moléculaire MARQUEURS DE SUBSTITUTION: RO, Ki67, HER2 ▪Luminal A: RO+, Ki67 < 14% ▪Luminal B: RO+, Ki67 ≥ 14% Chimiothérapie recommandée pour les CS luminaux B Recommandations spécifiques pour chaque sous-type moléculaire Marqueurs de substitution: RO, Ki67, HER2 ▪Luminal A: RO+, RP ≥ 20%, Ki67 < 20% ▪Luminal B: RO+, RP < 20% et/ou Ki67 ≥ 20% Chimiothérapie recommandée « le plus souvent » pour les CS luminaux B Introduct ion Classifications de Saint Gallen 2005-2007 2009 2011 2013 2015 3 catégories PRONOSTIQUES définies par des critères anatomopathologiques 3 catégories d’hormonosensibilité Standardisation de l’évaluation des RH et de l’HER2 Critères mixtes, PRONOSTIQUES et PRÉDICTIFS Introduction du Ki67 et des signatures moléculaires Recommandations spécifiques pour chaque sous-type moléculaire MARQUEURS DE SUBSTITUTION: RO, Ki67, HER2 ▪Luminal A: RO+, Ki67 < 14% ▪Luminal B: RO+, Ki67 ≥ 14% Chimiothérapie recommandée pour les CS luminaux B Recommandations spécifiques pour chaque sous-type moléculaire Marqueurs de substitution: RO, Ki67, HER2 ▪Luminal A: RO+, RP ≥ 20%, Ki67 < 20% ▪Luminal B: RO+, RP < 20% et/ou Ki67 ≥ 20% Chimiothérapie recommandée « le plus souvent » pour les CS luminaux B Retour sur des critères MIXTES: Clinico-pathologiques, marqueurs de substitution et signatures génomiques Introduct ion LE CANCER DU SEIN CLI 1850 CCI Histologie 1920 Grade Introduct ion LE CANCER DU SEIN Histologie CCI 1920 1960 CLI 1850 Grade Biologie moléculaire IHC 1990 Ki67 RO Her 2 RP Introduct ion LE CANCER DU SEIN Grade 1920 1960 CLI 1850 CCI Histologie Biologie moléculaire ique m o t p i r c s an Analyse tr IHC 1990 2000 RO Her 2 RP Introduct ion CLASSIFICATION MOLÉCULAIRE ique m o t p i r c s an Analyse tr Perou et Sørlie, 2000 Ades, 2014 Introduct ion LES SIGNATURES GÉNOMIQUES Mortalité par cancer du sein dans le monde Introdu ction Matériel et Méthodes Résultats St Gallen: Évolution des effectifs Ki 67 bas <14% RP haut >20 % RP bas <20% Ki 67 intermédiaire 14-19% Ki 67 haut >20% N=2239 N=591 N=1033 N=801 N=145 N=365 N=3040 Luminal A selon St Gallen en 2011 N=2134 Luminal B selon St Gallen en 2011 N=2830 Luminal A selon St Gallen en 2013 N=2344 Luminal B selon St Gallen en 2013 2011 vs 2013: p<0,0001 Matériel et Méthodes Résultats St Gallen: VALEUR PRONOSTIQUE Saint Gallen 2011 100 Luminal A 80 80 Luminal B SSM (%) Luminal B SSM (%) Survie sans métastase Saint Gallen 2013 Luminal A 100 60 40 60 40 20 20 HR 3,41 [2,64-4,41] p<0,0001 0 0 12 24 36 48 60 72 84 HR 2,73 [2,13-3,51] p<0,0001 0 0 96 108 120 12 24 Temps (mois) 36 48 60 72 84 96 108 120 Temps (mois) Lum. A 3039 2470 2103 1665 1266 932 646 394 197 76 27 Lum. A 2828 2282 1941 1547 1179 890 622 372 193 81 32 Lum. B 2132 1819 1573 1296 1027 821 600 388 229 104 42 Lum. B 2343 2007 1735 1414 1114 863 624 410 233 99 37 100 Luminal A 80 Luminal B 60 SG (%) SG (%) 100 Luminal A 80 Survie globale Introdu ction 40 Luminal B 60 40 20 20 HR 1,73 [1,33-2,25] p<0,0001 0 0 12 24 36 48 60 72 84 HR 1,67 [1,28-2,18] p<0,0001 0 96 108 120 0 Temps (mois) 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Temps (mois) Lum. A 2913 2469 2114 1682 1282 957 668 411 211 87 37 Lum. A 2701 2282 1954 1566 1202 926 652 398 214 96 43 Lum. B 2063 1829 1607 1348 1098 898 662 439 264 125 60 Lum. B 2275 2016 1767 1464 1178 929 678 452 261 116 54 Matériel et Méthodes Résultats St Gallen: VALEUR PRÉDICTIVE Saint Gallen 2011 Chimiothérapie 80 SSM (%) SSM (%) Pas de chimiothérapie 100 Chimiothérapie 80 Luminal A Saint Gallen 2013 Pas de chimiothérapie 100 60 40 20 60 40 20 HR 3,08 [1,97-4,81] p<0,0001 0 0 12 24 36 48 60 72 84 HR 2,31 [1,51-3,55] p<0,0001 0 96 108 120 0 12 24 Chimio. 661 599 504 406 480 283 136 50 17 Pas de chimio. 311 166 111 61 26 10 100 Chimio. 2156 1681 1429 1133 672 601 512 414 96 108 120 864 655 453 265 130 52 20 315 235 169 107 63 29 12 100 Pas de chimiothérapie Pas de chimiothérapie 80 80 SSM (%) Chimiothérapie SSM (%) 72 84 Temps (mois) 955 704 228 48 60 36 Temps (mois) Pas de chimio. 2378 1871 1599 1259 Luminal B Introdu ction 60 40 20 HR 1,73 [1,31-2,26] p<0,0001 0 0 12 24 36 48 60 72 84 Chimiothérapie 60 40 20 HR 2,20 [1,66-2,92] p<0,0001 0 0 96 108 120 12 24 Temps (mois) 48 60 36 72 84 96 108 120 Temps (mois) Pas de chimio.1144 916 792 662 532 422 290 176 97 37 12 Pas de chimio. 1366 1106 962 788 623 471 317 194 103 35 9 Chimio. 988 903 781 634 495 399 310 212 132 67 30 773 626 491 392 307 216 130 64 28 Chimio. 977 901 Introdu ction Matériel et Méthodes Discuss ion Résultats Quelle définition pour les CS luminaux B? Moléculaire: PAM 50 Parker, 2009 Calquer la PAM50 IHC: Définition sur le Ki 67 Cheang, 2009 St Gallen, 2011 Pronostic IHC: Définition sur Ki 67 + RP Prat, 2013 St Gallen, 2013 Pronostic TNM + grade + IHC St Gallen, 2015 Introdu ction Matériel et Méthodes Discuss ion Résultats Quelle définition pour les CS luminaux B? ? Moléculaire: PAM 50 Parker, 2009 Calquer la PAM50 IHC: Définition sur le Ki 67 Cheang, 2009 St Gallen, 2011 Pronostic IHC: Définition sur Ki 67 + RP Prat, 2013 St Gallen, 2013 Pronostic TNM + grade + emboles + IHC St Gallen, 2015 Introdu ction Matériel et Méthodes Discuss ion Résultats Quelle définition pour les CS luminaux B? ? Calquer la PAM50 Moléculaire: PAM 50 IHC: Définition sur le Ki 67 Parker, 2009 Cheang, 2009 St Gallen, 2011 ? ? IHC: Définition sur Ki 67 + RP Prat, 2013 St Gallen, 2013 ? ? CHIMIO Pronostic Pronostic TNM + grade + emboles + IHC St Gallen, 2015
