Herceptin: anticorps monoclonal pour le traitement du

Notes sur les technologies de la santé
en émergence
numéro 4
1999
Herceptin® : Anticorps monoclonal pour le
traitement du cancer métastatique du sein
La technologie
Herceptin® (trastuzumab) est un anticorps
monoclonal anti-HER2 humanisé. Ce produit
injectable par voie intraveineuse a été mis au point
par la société Genentech Inc. pour le traitement du
cancer métastatique du sein.1 Herceptin® inhibe la
croissance cellulaire en se liant à la protéine HER2
(Human Epidermal growth factor Receptor protein
2), présente en quantité excessive à la surface de
certaines cellules cancéreuses.2 Il s’agit du premier
traitement biologique non toxique à cibler une
anomalie protéinique bien précise qui contribue à la
forme agressive du cancer du sein, laquelle se
caractérise par une évolution rapide et une
diminution du délai de survie.2-5
Stade de la réglementation
Le 28 septembre 1998, la Food and Drug
Administration des United States National Institutes
of Health a autorisé la commercialisation
d’Herceptin® dans le traitement du cancer
métastatique du sein.1
À l’heure actuelle, Herceptin® n’est pas offert au
Canada. Cependant, en septembre 1998, Roche
Canada a conclu avec Genentech Inc. une entente
en vue d’obtenir la licence l’autorisant à
commercialiser le produit à l’extérieur des ÉtatsUnis.6 Roche Canada a également fait une demande
auprès de la Direction générale de la protection de
la santé afin de faire homologuer Herceptin ® dans le
traitement du cancer du sein.6
Groupe cible
La protéine HER2 est surexprimée dans 25 à 30 %
des cas de cancer du sein chez l’humain 7,8, soit
quelque 5 300 cas (sur 19 300) par année au
Canada. Chez les patientes qui présentent une
surexpression de la protéine HER2,
l’hormonothérapie et la chimiothérapie se révèlent
peu efficaces3,4,9, la sensibilité à ces traitements est
réduite ou une résistance se constitue.5
Herceptin® est indiqué dans le traitement des
patientes dont le cancer du sein s’est propagé audelà du sein et des ganglions lymphatiques, dont les
tumeurs surexpriment la protéine HER2, et qui ont
fait l’objet d’au moins un cycle de chimiothérapie.1
Chez les femmes qui présentent une surexpression
de la protéine HER2 mais qui n’ont jamais reçu de
chimiothérapie, on recommande de prescrire
Herceptin® en association avec du paclitaxel
(Taxol®).1
Traitements actuels
Parmi les options thérapeutiques classiques qui
s’offrent aux patientes atteintes d’un cancer du sein
de stade I ou II - conformément aux
recommandations des groupes professionnels - , on
compte la chirurgie conservatrice, l’ablation et
l’examen anatomopathologique des ganglions
axillaires, suivis de la radiothérapie. La
chimiothérapie est recommandée chez toutes les
femmes non ménopausées de moins de 50 ans et
chez les femmes ménopausées qui présentent une
tumeur à récepteur d’œ strogène négatif (RO -). Le
tamoxifène est recommandé chez les femmes
ménopausées dont la tumeur est RO +. Deux
schémas optimaux de chimiothérapie adjuvante sont
recommandés dans le cancer du sein : (i) 6 cycles
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
de traitement au cyclophosphamide, au
méthotrexate et au fluorouracile; (ii) 4 cycles de
traitement à la doxorubicine et au
cyclophosphamide.10
l’ovaire et du péritoine. Ils prévoient également
étudier l’emploi éventuel d’Herceptin® dans
diverses affections malignes, notamment les cancers
de l’estomac, de l’endomètre, du pancréas et de la
prostate, ainsi que le cancer pulmonaire non à
petites cellules et le cancer colorectal.13
Coût potentiel
Herceptin® est fabriqué et commercialisé aux ÉtatsUnis par Genentech Inc. Il se vend en flacons
multidoses de 440 mg accompagnés d’eau
bactériostatique pour injection, au prix de
2 262,50 $US.11 La posologie chez l’adulte n’a pas
été clairement établie. Lors d’une étude clinique de
phase II, cependant, les patientes ont reçu une dose
d’attaque de 250 mg par voie intraveineuse, suivie
de 10 doses hebdomadaires de 100 mg chacune
permettant le traitement en consultation externe.12
Taux prévu d’utilisation
En 1995, Genentech a mis sur pied un progrès
d’accès élargi, mais les stocks de médicament
étaient alors extrêmement restreints. En février
1998, le National Cancer Institute (NCI) des ÉtatsUnis s’est joint à ce programme afin de favoriser la
participation à la grandeur du pays, et aussi pour
étendre les études sur Herceptin ® à de nouvelles
indications. On prévoyait pouvoir disposer de
stocks suffisants du médicament pour l’automne
1998.13
Le taux d’utilisation d’Herceptin® pourrait en partie
dépendre de la mise au point et de l’emploi
d’épreuves diagnostiques telles que les trousses de
dosage HercepTest® et INFORM HER-2/neu®. Ces
épreuves servent à évaluer, sur le plan qualitatif, la
présence de l’amplification l’oncogène HER2/neu.
Il s’agit d’une étape essentielle au repérage des
patientes susceptibles de tirer des bienfaits du
traitement par Herceptin®. HercepTest®, fabriqué
par Dako, a été homologué le 25 septembre 1998.
Plus tôt, en décembre 1997, Oncor Inc. avait reçu
l’autorisation de commercialiser la trousse de
dosage INFORM HER-2/neu.® 2
Le NCI et Genentech mènent actuellement des
essais de phase II afin d’évaluer l’efficacité
d’Herceptin® dans le traitement des cancers de
Activités dans le domaine
Le NCI mène actuellement des essais portant sur
d’autres anticorps monoclonaux dont l’activité est
dirigée vers la protéine HER2. Il a entrepris
plusieurs études de phase I en vue d’évaluer un
anticorps anti-HER2, le 520C9xH22, produit par la
Medarex Corporation, d’Annandale (New Jersey).13
D’autres études sont consacrées à l’évaluation du
2B1, anticorps monoclonal anti-HER2 de la Chiron
Corporation, d’Emeryville (Californie).13
Le seul autre anticorps monoclonal utilisé en
oncologie est Rituxan ® (également promu par
Genentech). Ce médicament a été homologué en
novembre 1997 pour le traitement du lymphome
non hodgkinien à cellules B (cancer du système
immunitaire).2
Effets indésirables
On recommande d’éviter d’administrer Herceptin®
conjointement avec des anthracyclines, compte tenu
du risque accru de toxicité cardiaque synergique que
présente cette association.2,14,15
Parmi les autres effets indésirables observés chez
les patientes recevant en association Herceptin® et
une chimiothérapie, comparativement à celles qui
ont reçu une chimiothérapie uniquement, on compte
la leucopénie (diminution du nombre de globules
blancs), l’anémie, la diarrhée, les douleurs
abdominales et les infections. Environ la moitié des
femmes traitées ont éprouvé des frissons, de la
fièvre, de la douleur, une faiblesse, des nausées, des
vomissements ou des céphalées quand elles ont reçu
la dose d’attaque d’Herceptin®. Ces effets traitables
ont cependant diminué en fréquence lors de
l’administration en perfusion des doses
subséquentes.14-16
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
Évaluation des données
Tableau 1 : Résultats des essais cliniques portant sur Herceptin®
Essai
clinique
Patientes
HER2+
Traitement
Slamon
et al.14
n=235
n=146
n=89
c.
H+CRx
H+AC
H+T
c.
nt=469
n=234
n=145
n=89
Cobleigh n=213
et al.15
c.
nt=222
n=9
Délai médian de
progression (P) de la
maladie ou durée de
la réponse (DR) (mois)
P=7,2
P=7,6
P=6,7
CRx
P=4,5
AC
P=5,7
T
P=2,5
H
RD=8,4
c.
auncun traitement
Taux de
réponse
tumorale (%)
Taux de survie
(après 1 an)
(%)
45
50
38
79
83
73
Troubles de la
fonction
myocardique
(grade 3 ou 4) (%)
19
4
29
38
15
15-21
68
73
61
-
3
1
2,8
H = Herceptin; CRx=chimiothérapie (AC et T); AC= doxorubicine et cyclophosphamide; T= paclitaxel
Deux essais cliniques ont permis de démontrer les
bienfaits cliniques que procure Herceptin ® (tableau
1).14-16 Au cours d’un essai randomisé et contrôlé,
469 patientes souffrant d’un cancer métastatique
avec surexpression de la protéine HER2 ont reçu
soit une chimiothérapie (CRx) administrée seule
(paclitaxel [T] ou doxorubicine et
cyclophosphamide [AC]), soit une chimiothérapie
en association avec Herceptin® (CRx + H).14
Dans le second essai clinique, portant cette fois sur
222 femmes, Herceptin ® s’est révélé efficace en
monothérapie chez les patientes dont le cancer avait
récidivé après qu’elles eurent reçu une
chimiothérapie pour le traitement d’un cancer
métastatique du sein. Le taux global de réponse
tumorale s’établissait à 15-21 %, pour une période
variant entre 6 semaines et 18 mois (médiane = 8,4
mois).15
Chez les femmes qui ont reçu le traitement
d’association faisant appel à une chimiothérapie et à
Herceptin, on a observé un ralentissement
significatif de la progression de la tumeur, une
augmentation de 50 % ou plus en volume de la
régression tumorale et une élévation du taux de
survie après un an par comparaison aux patientes
ayant reçu la chimiothérapie seulement. Le délai
médian de progression de la maladie était de 7,2
mois dans le groupe CRx + H, comparativement à
4,5 mois dans le groupe CRx. Le taux global de
réponse tumorale dans le groupe CRx + H était de
45 %, alors qu’il s’établissait à 29 % dans le groupe
CRx. Le taux de survie après un an était de 79 %
dans le groupe CRx + H, et de 68 % dans le groupe
CRx. Les troubles de la fonction myocardique
étaient plus fréquents dans le groupe AC + H
(19 %) que dans les groupes AC (3 %), T (1 %) et
T + H (4 %) (tableau 1).14,16
Dans les deux essais cliniques, les patientes dont les
taux de protéine HER2 étaient les plus élevés sont
celles qui ont le mieux répondu au traitement par
Herceptin®.14-16
Questions d’implantation
L’emploi d’Herceptin® dans le cancer métastatique
du sein aura des répercussions familiales, compte
tenu de la nature génétique de l’épreuve
diagnostique permettant de repérer les patientes qui
pourraient tirer des bienfaits du traitement par les
anticorps. Les données que nous venons de passer
en revue se fondent sur deux essais cliniques, sur un
nombre restreint de sujets et sur des données de
survie à court terme.14,15
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
Il faudra recueillir des données cliniques et
économiques canadiennes sur l’emploi d’Herceptin®
par comparaison à la chimiothérapie classique avant
de pouvoir formuler des prévisions éclairées sur
l’efficience de ce médicament dans notre système
de santé. Quand viendra le moment d’évaluer le
rapport coût-efficacité d’Herceptin® dans le
traitement du cancer métastatique du sein, il faudra
tenir compte de facteurs tels que l’exactitude de
l’épreuve diagnostique servant à établir la
surexpression de l’oncogène HER2/neu, ainsi que
les effets indésirables du traitement.
Références
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
[Product approval information: letter to
Genentech, Inc. for Trastuzumab]. Food and Drug
Administration (US), Sept. 25, 1998. Site Web :
URL : http://www.fda.gov/cber/approvltr/
trasgen092598L.pdf
New monoclonal antibody approved for advanced
breast cancer [press release]. Food and Drug
Administration (US), Sept. 25, 1998. Site Web :
URL : http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/
NEW00655.html]
Sjögren S et al. Prognostic and predictive value of
c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer,
alone and in combination with other prognostic
markers. J Clin Oncol. 1998;16(2):462-9.
Press MF, et al. HER-2/neu gene amplification
characterized by fluorescence in situ hybridization:
poor prognosis in node-negative breast carcinomas.
J Clin Oncol. 1997;15(8):2894-904.
Baselga J et al. HER2 overexpression and paclitaxel
sensitivity in breast cancer: therapeutic implications.
Oncology 1997;11(3 Suppl 2):43-8.
Communication personnelle (Lisa Cesario,
Hoffmann-LaRoche Ltd, Oct 19, 1998).
Slamon DJ et al. Studies of the HER2/neu protooncogene in human breast and ovarian cancer.
Science 1989;244(4892):707-12.
Pauletti G et al. Detection and quantification of
HER-2neu gene amplification in human breast
cancer archival material using fluorescence in situ
hybridization. Oncogene 1996;13(1):63-72.
Alexiev BA et al. Expression of c-erbB-2 oncogene
and p53 tumor suppressor gene in benign and
malignant breast tissue: correlation with proliferative
activity and prognostic index. Gen Diagn Pathol
1997;142(5-6):271-9.
10. Questions and answers on breast cancer. A guide for
women and their physicians. Steering Committee on
Clinical Practice Guidelines for the Care and
Treatment of Breast Cancer. CMAJ 1998;158 (3
Suppl):1-31.
11. Trastuzumab and Capecitabine for metastatic breast
cancer. The Medical Letter 1998; 40(1039):106-8.
12. Baselga J et al. Phase II study of weekly
intravenous recombinant humanized anti-p185HER2
monoclonal antibody in patients with HER2/neuoverexpressing metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 1996;14(3):737-44.
13. Questions and answers about NCI’s role in the
development of Herceptin® [press release], National
Institutes of Health (US), May 5, 1998. Site Web :
URL : http://www.nih.gov/news/pr/may98/
nci-05.htm
14. Slamon D et al. Addition of Herceptin (humanized
anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for
HER2 overexpressing metastatic breast cancer
(HER2+/MBC) markedly increases anticancer
activity: a randomized, multinational controlled
phase III trial. [Abstract 377]. Abstracts from the
34th Annual Meeting of the American Society of
Clinical Oncology, 1998 May 16-19; Los Angeles,
CA. Site Web : URL :
http://www.asco.org/prof/me/html/f_am.htm
15. Cobleigh MA et al. Efficacy and safety of Herceptin
(humanized anti-HER2 antibody) as a single agent in
222 women with HER2 overexpression who relapsed
following chemotherapy for metastatic breast cancer.
[Abstract 376] Abstracts from the 34thAnnual
Meeting of the American Society of Clinical
Oncology, 1998 May 16-19; Los Angeles, CA.
Site Web : URL : http://www.asco.org/prof/me/
html/f_am.htm
16. Trastuzumab Genentech Herceptin [Drug Profile].
Site Web : URL : http://www.fda.gov/cber/label/
trasgen092598LB.pdf
Ce résumé a été préparé par Lynda McGahan.
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