AC - Onconord
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PHARE : Protocole d’Herceptin® Adjuvante Réduisant l’Exposition PHARE : rationnel Quatre grands essais ont montré que 1 an d’Herceptin® réduit le risque de rechute ou de décès par deux • HERA : HR = 0.54 • NSABP / NCCTG : HR = 0.48 • BCIRG : HR = 0.49 Un essai plus petit a montré que 9 semaines d’Herceptin® apportent le même bénéfice sur la survie sans rechute • FinHer : HR = 0.42 RESUME Median follow-up HERA DFS 1 year Joint analysis DFS 2 years BCIRG 006 AC DH DFS 2 years BCIRG 006 DCarboH DFS 2 years FinHer 3 years DFS 1 year HERA OS OS 3 years Joint analysis OS 2 years FinHer 0 Favours Herceptin 1 HR Favours no Herceptin 2 … au prix d’une toxicité cardiaque connue Herceptin® en concomitant ou successif à une chimiothérapie à base d’anthracyclines est cardiotoxique Nombre de cas d’insuffisance cardiaque congestive dans le bras contrôle par rapport au bras Herceptin® : • HERA : 1 vs 29 CHF • NSABP / NCCTG : 5 vs 51 CHF • BCIRG : 1 vs 18 CHF Toxicité cardiaque NSABP-B31 Cardiac death, n aCHF HERA BCIRG 006 →T AC →TH AC →T AC →TH AC→ →T →H Nil H 1 year AC →D AC D →DH carboH 3 (0.4) 30 (3.5) 0a (0) 20a (3.3) 13a (2.2) 0 (0) 9 (0.5) 10 (0.1) 25 (2.4) 14 (0.1) 1 0 1 0 0 0 0 AC CHF, n (%) NCCTG N9831 and cardiac death OBJECTIFS DE L’ESSAI PHARE Objectif principal : Comparer l’effet sur la durée avant progression d’un traitement par Herceptin® pendant 6 mois versus 12 mois. OBJECTIFS DE L’ESSAI Objectifs secondaires : • Comparer la toxicité cardiaque entre les 2 bras de traitement. • Comparer l’effet sur la durée avant progression d’une administration concomitante Herceptin® / chimiothérapie avec une administration séquentielle. • Comparer la toxicité cardiaque entre les 2 modes d’administration (concomitante et séquentielle). • Evaluer la valeur prédictive du polymorphisme de HER2 pour la survenue de toxicité cardiaque. CONSIDERATIONS STATISTIQUES Nombre de patientes nécessaire : 7000 Pour montrer la non-infériorité du bras 6 mois • Seuil de signification de 5% : borne d’infériorité à 2% (absolue) • Puissance de 80%, • 1040 événements sont nécessaires • Soit 3500 patientes par bras PHARE : une question de santé publique Promotion INCa Toute patiente pouvant recevoir de l’Herceptin® est éligible Tout oncologue peut y participer − Protocole très simple, aucun suivi supplémentaire par rapport à la clinique − Randomisation très simple − Recueil de données très simple, aucune donnée supplémentaire par rapport à la clinique − Tous les documents sont téléchargeables sur le site internet de l’INCa ELIGIBILITE : CRITERES D’INCLUSION 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Femme de plus de 18 ans Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement, non métastatique et opéré Ganglions axillaires positifs ou ganglions axillaires négatifs et taille de tumeur ≥ 10 mm Ayant reçu au moins 4 cycles d’une chimiothérapie pour ce cancer du sein Patientes pour lesquelles un traitement adjuvant d’Herceptin® a été initié Valeur de FEV gauche obtenue par échocardiographie (méthode de Simpson) ou par scan MUGA 3 mois (± 1 mois) après le début du traitement par Herceptin® permettant de poursuivre le traitement Surexpression d’HER2 dans la composante invasive de la tumeur primitive (3+ selon IHC ou 2+ avec confirmation de la positivité par technique FISH ou CISH) Consentement éclairé signé entre le 3ème et le 6ème mois du traitement par Herceptin® ELIGIBILITE : CRITERES DE NON-INCLUSION 1. Utilisation antérieure de traitements par anti-HER2 hors Herceptin® 2. Maladie cardiaque grave ou conditions médicales ne permettant pas d’administrer l’ Herceptin® (antécédent documenté d’insuffisance cardiaque, fort risque d’arythmie non contrôlée, angine de poitrine nécessitant traitements, dyspnée de repos sévère ou oxygénodépendante) 3. Allergie connue au trastuzumab, aux protéines murines ou l’un des excipients 4. Femme enceinte ou allaitant 5. Patiente ne pouvant se soumettre à un suivi médical pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques Schéma PHARE Herceptin 12 mois R Herceptin 6 mois Arrêt d’Herceptin Examen clinique FEV-G CA15-3 … 0 6 9 12 15 18 21 24 Mammographie 30 mois … 0 12 24 mois PHARE : bilan initial Examen Clinique ≤ 21 jours FEV ≤ 3 mois CA 15-3 ≤ 3 mois (optionnel) PHARE : surveillance Pendant les 2 premières années •examen clinique tous les 3 mois (tous les 6 mois autorisé pour la 2ème année) •CA15-3 tous les 3 mois (optionnel) •FEVG tous les 3 mois •mammographie tous les 12 mois Pendant les 3 années suivantes •examen clinique tous les 6 mois •CA15-3 tous les 6 mois (optionnel) •FEVG tous les 6 mois •mammographie tous les 12 mois PHARE : surveillance cardiaque FEVG initiale Diminution absolue < 10% Diminution absolue 10-15% FEVG ≥ 50% - - 45% ≤ FEVG < 50% - FEVG ≤ 44% Diminution absolue ≥ 16% PHARE : surveillance générale Suivi de tous les évènements par le Comité de Surveillance des Essais de l’INCa L’essai sera arrêté si les résultats du bras 2 ans Herceptin de l’essai HERA sont positifs L’Herceptin peut être administré à nouveau aux patientes en cas de récidive RANDOMISATION 1. Présenter l’essai à la patiente entre 3ème et 6ème mois après vérification que FEV-G à 3 mois OK 2. Lui remettre la note d’information et de consentement éclairé 3. Après signature par la patiente, télécharger via le site www.ecancer.fr un formulaire de recueil de données 4. Remplir la première page et la faxer au numéro indiqué sur le formulaire – garder dans le dossier de la malade le double 5. En retour, un fax avec le bras de randomisation vous sera adressé 6. Remplir à 9 mois, 12 mois et ensuite tous les 6 mois la feuille de suivi de la patiente PHARE étude pharmacogénétique associée TRAVAUX DE L’EQUIPE DE G. MILANO (oral ASCO 2005) Evaluer le lien entre les polymorphismes génétiques constitutionnels de HER2 (655Val/Ile) et la cardiotoxicité d’un traitement adjuvant par Trastuzumab. Evaluer l’association entre les polymorphismes des récepteurs FcγRIIa (131His/Arg) et FcγRIIIa (158Val/Phe) et le délai sans récidive après un traitement adjuvant par trastuzumab. PHARE étude pharmacogénétique associée Optionnelle par centre M0 = 1ère administration Herceptin® M3 : contrôle FEV-G FEV-G anormale arrêt Herceptin® signature consentement éclairé étude annexe et prélèvement sanguin (10 ml) FEV-G normale Herceptin® poursuivi signature consentement éclairé essai PHARE et étude annexe et prélèvement (10 ml)
