ED394 - www.ed394.upmc.fr

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29/03/2015
Unité de recherche : Biological Adaption and Ageing (B2A) (UMR 8256)
Equipe de recherche : Génétique et Physiopathologie des Tissus Musculaires
Groupe d'Accueil de Doctorants : Remodelage structural et métabolique dans l'insuffisance cardiaque
Directeur de thèse porteur du projet : M. MERICSKAY Mathias ([email protected])
Co-encadrant(e) :
Nombre de doctorants accueillis dans l'équipe en 2014/2015 : 2
Nombre de doctorants encadrés par le porteur de projet / par le co-encadrant : 1 / 0
Unité : Biological Adaption and Ageing (B2A)
Équipe : Génétique et Physiopathologie des Tissus Musculaires
GAD : Remodelage structural et métabolique dans l'insuffisance cardiaque
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29/03/2015
Titre du sujet de thèse : Impact de l'exercice et d'une modulation du métabolisme du NAD sur le vieillissement
cardiaque et musculaire
Résumé du sujet :
Selon les projections de l'INSEE, 11 millions de personnes seraient âgées de 75 ans ou plus en 2050 en France,
contre 4 millions en 2000, soit une hausse de 175 %. En parallèle, l’espérance de vie sans incapacité à 65 ans
reste inférieure à 10 ans conduisant à une fin de vie en état de dépendance prolongée qui représente à la fois un
drame humain et un lourd fardeau socio-économique. Les comorbidités associées à l’âge (CAA) sont nombreuses
avec une prévalence marquée des pathologies cardiovasculaires, neurodégénératives et cancéreuses et des
phénomènes de fonte des tissus musculaires.
Les processus de remodelages structuraux et métaboliques qui ont lieu pendant le vieillissement cardiaque et
musculaire, associés au mode de vie sédentaire, impactent sur la mobilité et le métabolisme basal de l’individu
âgé contribuant à le sensibiliser aux CAA. Les mécanismes sous-jacents sont mal compris mais un dogme émerge
sur le bénéfice de l’exercice physique pour contrer ce processus. La dose et le type d’exercice à privilégier restent
cependant controversés, d’autant que pour une même dose d’exercice, l’individu âgé retire moins de bénéfice
que l’individu jeune. Ces difficultés soulèvent la question de savoir si on peut renforcer le bénéfice de l’exercice
par des compléments alimentaires stimulant la réponse métabolique. Le projet de thèse portera sur l’analyse de
modèles murins de vieillissement cardiaque et musculaire et le bénéfice combiné de l’exercice physique associé à
une stimulation des voies de biosynthèse du NAD. Le NAD est un coenzyme clé du métabolisme énergétique qui
agit aussi comme molécule de signalisation hydrolysée par les enzymes impliquées dans la résistance au stress
énergétique (Sirtuines) et oxydant (PARP). Nos données et celles de la littérature montrent une chute avec l’âge
du taux de NAD dans les tissus musculaires. Les vitamines B3 sont des précurseurs de NAD qui sont déjà connus
pour avoir un effet bénéfique dans le contexte des maladies mitochondriales. Des groupes de souris seront
soumises à des protocoles d’exercice et supplémentés en vitamines B3 pendant la période de vieillissement de la
souris. Les paramètres fonctionnels (échocardiographie, pression artérielle, mesure de force, endurance) et
moléculaires (cibles des Sirtuines, capacités oxidatives, stress oxydant, recherche des métabolites du NAD dans le
sang) seront analysés. Des modèles KO de voie de biosynthèse du NAD seront utilisés pour identifier les voies
essentielles aux effets de ces traitements. L’étudiant travaillera également avec les cliniciens du DHU FAST (Fight
Ageing and Stress, GH Charles Foix, Ivry sur Seine) pour la recherche de biomarqueurs liés au NAD corrélant
avec un syndrome de fragilité musculaire et/ou cardiovasculaire.
Ce projet permettra d’évaluer pour la première fois l’interaction entre exercice et métabolisme du NAD au cours
du vieillissement cardiaque et musculaire et ouvrira de nouvelles perspectives en terme de clinique gériatrique.
Unité : Biological Adaption and Ageing (B2A)
Équipe : Génétique et Physiopathologie des Tissus Musculaires
GAD : Remodelage structural et métabolique dans l'insuffisance cardiaque
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