Épilepsie et coeur Épilepsies 2010 ; 22 (3) : 230-4 Les canalopathies cardiaques Isabelle Denjoy1,2,3, Jean-Marc Lupoglazoff2,3, Fabrice Extramiana1, Antoine Leenhardt1 1 AP-HP, Hôpital Lariboisière, service de cardiologie, Paris, F-75010, France AP-HP, Hôpital Robert Debré, Service de cardiopédiatrie, Paris, F-75019, France 3 Inserm, UMR_S 956, Faculté de médecine Pitié-Salpétrière, Paris, F-75013, France <[email protected]> Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 2 Résumé. Les arythmies ventriculaires cardiaques malignes primitives sont rares mais exposent les sujets qui en sont atteints à des syncopes ou à la mort subite, souvent à l’occasion d’une stimulation adrénergique. Elles sont dues à des anomalies de fonctionnement d’origine génétique de certains canaux ioniques cardiaques (canalopathie). Parmi ces arythmies ventriculaires malignes, dues à des anomalies de fonctionnement primitif des canaux ioniques cardiaques, on distingue le syndrome du QT long (dysfonction de canaux potassiques KCNQ1, KCNH2, ou sodique SCN5A), le syndrome de Brugada (dysfonction du canal sodique SCN5A), le syndrome du QT court, et les tachycardies ventriculaires catécholergiques (dysfonction du récepteur à la Ryanodine). L’expression clinique est la syncope, souvent accompagnée de convulsions ou l’arrêt cardiaque par troubles du rythme ventriculaire graves (tachycardie ventriculaire polymorphe, torsades de pointes, fibrillation ventriculaire). Le dépistage cardiologique de l’un de ces syndromes repose sur l’analyse de l’ECG, les antécédents personnels de chaque membre de la famille, éventuellement les tests pharmacologiques de sensibilisation. Pour certains de ces syndromes, le ou les gènes en cause sont connus et rendent possible, au sein d’équipes multidisciplinaires spécialisées, la prise en charge des apparentés présymptomatiques ou symptomatiques dont le diagnostic n’aurait pas été établi. Toute mort subite rythmique récupérée expose le patient à un risque élevé de récidive et justifie l’implantation d’un défibrillateur automatique. Mots clés : mort subite, syncope, génétique, arythmies ventriculaires, canalopathies Abstract. Cardiac channelopathies Primary ventricular arrhythmias are rare but affected patients carry a high risk of syncope or sudden death by torsade de pointes or polymorphic ventricular tachycardia... Primary ventricular arrhythmias are due to cardiac channelopathies genetically determined. The main channelopathies include: the long QT syndrome (potassium KCNQ1 and KCNH2 channelopathies and cardiac sodium SCN5A channelopathy), Brugada syndrome (cardiac sodium channel SCN5A channelopathy), short QT syndrome and Polymorphic Ventricular Tachycardia (Ryanodine receptor channe- Key words: sudden death, syncope, genetics-, ventricular arrhythmias, channeloptahies Tirés à part : I. Denjoy Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 230 doi: 10.1684/epi.2010.0326 lopathy). Clinical manifestations which include syncope with eventually seizure and cardiac arrest are mainly adrenergically-triggered. The diagnosis of such syndromes relies upon specific ECG anomalies and stress test if necessary, personal history of family members, eventually echocardiography and drug challenge. For some of these diseases, morbid genes have been identified thus rendering possible the management of pre symptomatic or undiagnosed family members within specialized multidisciplinary teams. In cases of sudden arrhythmic death in children, the parents and siblings must be examined Rescued sudden death exposes to a high risk of recurrence. In such patients, the automatic implantable defibrillator has dramatically improved survival. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Les canalopathies cardiaques 60 % des cas, mutation dont la transmission est le plus souvent autosomique dominante. L’analyse de l’ensemble des tracés ECG des membres d’une même famille améliore la sensibilité et la spécificité pour un patient donné. Les anomalies de durée et de morphologie de la repolarisation ventriculaire font partie des critères diagnostiques du QTL. Le mode de déclenchement des événements rythmiques semble dépendre de la forme génétique. En effet, le plus souvent, le facteur déclenchant d’une syncope ou d’un arrêt cardiaque en cas de QTL1 est un stress, surtout à l’effort. Les patients QTL2 ont, eux, des syncopes ou des troubles du rythme survenant plutôt lors d’une stimulation auditive ou à l’émotion, et les patients QTL3 Les arythmies ventriculaires malignes primitives sont rares mais exposent les sujets qui en sont atteints à des syncopes ou à la mort subite (MS), souvent à l’occasion d’une stimulation adrénergique. Elles sont dues à des anomalies de fonctionnement d’origine génétique de certains canaux ioniques cardiaques (canalopathie). Ces anomalies rythmiques primitives incluent les torsades de pointes dégénérant en fibrillation ventriculaire pour le syndrome du QT long congénital, les tachycardies ventriculaires catécholergiques (TVC), les fibrillations ventriculaires compliquant le syndrome de Brugada ou le syndrome du QT court. L’origine génétique de ces syndromes en fait des maladies héréditaires et familiales. La confirmation du diagnostic est possible en cas d’identification de l’anomalie génétique chez le sujet atteint et chez les membres de sa famille. Le traitement par bêtabloquants et/ou le défibrillateur automatique implantable (DAI), ainsi qu’une restriction majeure de la pratique sportive contribuent à l’amélioration du pronostic vital. Tableau 1. Les gènes impliqués dans les arythmies ventriculaires primitives ou « canalopathies » Syndrome du QT long congénital Diagnostic Le syndrome du QT long congénital (QTL), cliniquement et génétiquement hétérogène, se caractérise par un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG de surface (QTc > 440 ms), associé à un risque élevé de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves (torsades de pointes, fibrillation ventriculaire) pouvant entraîner syncopes et MS (figure 1) (Goldenberg et al., 2008). Les gènes responsables des formes les plus fréquentes, QTL1, QTL2, QTL5 et QTL6, codent pour des canaux potassiques (KCNQ1, HERG = KCNH2, KCNE1, KCNE2 respectivement) et celui responsable de la forme QTL3 code pour le canal sodique cardiaque (SCN5A) (tableau 1). La prévalence génétique est actuellement estimée à 1/2 000 individus. La biologie moléculaire permet d’identifier une mutation dans 50 à Syndromes Gènes Courant QTL1 QTL2 QTL3 QTL4 QTL5 QTL6 Syndrome Syndrome Syndrome QT court QT court QT court Syndrome TVC 1 TVC 2 Syndrome KCNQ1 KCNH2 SCN5A Ankyrine B KCNE1 KCNE2 KCNQ1 KCNE2 CACNA1C KCNH2 KCNQ1 KCNJ2 SCN5A RyR2 CASQ2 KCNJ2 Iks æ Ikr æ Ina ä de Jervell de Jervell de Timothy de Brugada d’Andersen Iks æ Ikr æ Iks æ Ikr æ Ca++ä Ikr ä Iks ä Ik1 ä Ina æ Ca ++ ä Ca ++ ä Ik1 æ QTL : syndrome du QT long ; TVC : tachycardies ventriculaires catécholergiques. Figure 1. Tracé électrocardiographique en trois dérivations d’une jeune fille adressée pour syncope montrant des salves de torsades de pointes. L’intervalle QT est très allongé (QTc = 500 ms). 231 Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. I. Denjoy, et al. Tachycardies ventriculaires catécholergiques durant le repos ou le sommeil (Schwartz et al., 2001). La survenue des symptômes dépend de l’âge et du sexe. L’âge de survenue du premier événement clinique est plus précoce chez les garçons que chez les filles, mais, après l’âge de 15 ans, les femmes sont plus symptomatiques que les hommes. Les syncopes sont souvent associées à des convulsions qui sont parfois au premier plan. Il reste très difficile d’évaluer le pronostic de cette maladie pour un patient donné. L’incidence des événements cardiaques est plus importante dans les groupes QTL1 et QTL2 que dans le groupe QTL3, et augmente avec la valeur de l’espace QTc, indépendamment du génotype. La mortalité cardiaque est comparable dans les trois groupes, mais la létalité des événements est plus élevée dans le groupe QTL3. Ainsi, dans les formes QTLl et QTL2, les patients sont plus souvent symptomatiques mais en meurent peu, alors que, dans la forme QTL3, les patients sont moins symptomatiques, mais le risque mortel à chaque syncope est plus important (Zareba et Cygankiewcz, 2008) Les tachycardies ventriculaires catécholergiques sont caractérisées par des arythmies ventriculaires polymorphes de déclenchement adrénergique. Elles surviennent essentiellement chez des enfants et des adolescents, et sont responsables de syncope et de MS, en l’absence de toute anomalie morphologique cardiaque. Les accidents cardiologiques surviennent dans un contexte émotionnel et/ou à l’effort, ou au cours de noyade. Dans plus d’un tiers des cas, les syncopes à l’effort s’accompagnent de convulsions, expliquant ainsi le retard au diagnostic, car le traitement initial est souvent un traitement antiépileptique initié par les neurologues. L’ECG initial en dehors de tout épisode syncopal et de tout traitement montre un intervalle QTc normal sur fond de rythme sinusal un peu lent pour l’âge. Il est peu contributif. C’est l’épreuve d’effort, qui est l’examen clé du diagnostic. Au cours de l’effort, il existe un seuil d’apparition des troubles du rythme ventriculaire qui est reproductible et spécifique à chaque patient. On observe une progression caractéristique, avec des ESV isolées, monomorphes puis polymorphes, un bigéminisme, puis des salves bidirectionnelles et, enfin, des salves ventriculaires polymorphes (figure 2). La biologie moléculaire trouve dans 70 % des cas une mutation transmise de façon autosomique dominante dans le gène codant pour le récepteur à la Ryanodine de type 2 (RyR2), intervenant dans la régulation du calcium cytoplasmique (Denjoy et al., 2005). La mortalité des TVC en l’absence de traitement est très élevée : elle atteint 30 à 50 % à l’âge de 30 ans. De plus, il existe une corrélation entre l’âge de survenue de la première syncope et la sévérité de la maladie, avec un pronostic très péjoratif lorsque les pertes de connaissance surviennent très jeune. Les bêtabloquants réduisent de façon significative les syncopes et la MS. Néanmoins, les posologies de bêtabloquants utilisées dans la prévention des syncopes pour les TVC sont élevées, souvent le double de celles utilisées dans le SQTL. L’indication du DAI chez l’adolescent avec TVC incomplètement contrôlée par une posologie élevée de bêtabloquants doit être envisagée plus largement (Hayashi et al., 2009). Compte tenu du risque de mort subite, qui peut être inaugurale, il est recommandé de traiter par bêtabloquants tous les sujets génétiquement identifiés et les sujets asymptomatiques ayant des arythmies ventriculaires à l’effort. Toute activité sportive sera contre-indiquée, y compris chez les patients traités par bêtabloquants (Maron et al., 2004 ; Pelliccia et al., 2008). Prise en charge thérapeutique Le traitement de référence dans la prévention des syncopes et de la MS sont les bêtabloquants, qui doivent être prescrits à tous les patients symptomatiques. En effet, il y a une vingtaine d’années, la mortalité rythmique spontanée était considérable : de l’ordre de 70 % à 10 ans, survenant habituellement dans les deux ou trois premières décennies. L’utilisation du traitement bêtabloquant à partir des années 1975-1980 a permis de diminuer d’un facteur 10 cette mortalité. Dans notre expérience le pourcentage de récidives sous traitement par nadolol, à une posologie de 50 mg/m2, est nettement plus faible. Cette efficacité remarquable des bêtabloquants dans la prévention de la MS est probablement à moduler en fonction du génotype. L’effet bénéfique des bêtabloquants en monothérapie s’adresse avant tout aux patients QTL1 et à certains patients QTL2 – souvent associé à une stimulation cardiaque définitive –, mais il est probablement peu adapté à certains patients QTL3, pour lesquels un défibrillateur automatique implantable (DAI) est plus indiqué. Ainsi, le traitement envisagé avant la connaissance du diagnostic génétique doit être rediscuté au vu du génotype (Vincent et al., 2009). Dans tous les cas de QTL confirmé ou supposé, des mesures de prévention doivent être prises: – dépistage et mise en route d’un traitement bêtabloquant chez tous les sujets atteints, symptomatiques ou non, a fortiori chez les enfants ; – prévention des circonstances favorisant la survenue des TDP (hypokaliémie, entre autres) ; – contre-indication aux sports de compétition, hormis les sports de classe 1A (Pelliccia et al., 2008), et pratique du sport de loisir restreinte selon les recommandations (Maron et al., 2004) ; – remise d’une liste de médicaments contre-indiqués, car connus pour allonger l’intervalle QT1. 1 Syndrome de Brugada Le syndrome de Brugada associe un retard de conduction intraventriculaire droite et une anomalie de la repolarisation sous la forme d’un sus-décalage du segment ST dans les précordiales droites (figure 3), pouvant se compliquer de fibrillation ventriculaire et de MS. On estime la prévalence du syndrome entre 4 et 12 % des morts subites, toutes étiologies confondues. www.qtdrugs.org. Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 232 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Les canalopathies cardiaques Figure 2. Électrocardiogramme en 12 dérivations d’un enfant de 12 ans au décours d’un effort avec syncope et convulsions. Il existe des extrasystoles ventriculaires polymorphes isolées et en salves rapides. Figure 3. Électrocardiogramme en 12 dérivations enregistré chez un homme de 36 ans au décours d’une syncope montrant un aspect de Brugada de type I dans les dérivations VI et V2, et un bloc auriculoventriculaire (BAV) du premier degré. de syncopes à l’emporte-pièce sans prodrome, surviennent essentiellement chez l’homme de 40 ans. Les formes à révélation pédiatrique sont extrêmement rares et se manifestent le plus souvent dans un contexte fébrile. Le seul traitement ayant fait ses preuves dans la prévention de la MS est le défibrillateur automatique implantable (DAI) (Denjoy et al., 2007). En présence d’un patient symptomatique (syncope, mort subite récupérée) ayant un aspect ECG de Brugada de type 1, un DAI sera proposé. La stimulation ventriculaire, dont la rentabilité diagnostique et pronostique est discutée, peut être Le syndrome serait responsable de la moitié des morts subites survenant chez des patients adultes avec un cœur apparemment normal. L’aspect ECG est parfois intermittent et peut être démasqué au cours d’un test pharmacologique par l’injection d’un bloqueur de canaux sodiques (ajmaline ou flécaïnide chez l’enfant). Les sujets sont considérés comme atteints en cas d’anomalies électrocardiographiques typiques (type 1), détectées soit spontanément, sur l’ECG de surface, soit lors des tests pharmacologiques de sensibilisation (Wilde et al., 2002). Les symptômes, qui sont dans la moitié des cas des épisodes 233 Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 I. Denjoy, et al. proposée. La pratique sportive de compétition est contreindiquée, hormis les sports de classe 1A. La pratique du sport de loisir est possible, de façon restreinte et selon des recommandations (Maron et al., 2004 ; Pellicia et al., 2008). La biologie moléculaire trouve une mutation dans le gène SCN5A codant pour le canal sodique cardiaque chez 20 % des sujets atteints, et reste encore un outil de recherche. En pratique Les canalopathies sont une cause de syncopes avec convulsions du sujet jeune peu fréquente, mais potentiellement létale. Les arythmies ventriculaires malignes (tachycardie ventriculaire polymorphe, torsades de pointes, fibrillation ventriculaire) sont souvent favorisées par la stimulation adrénergique : sport, émotion, stress. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Syndrome du QT court Le traitement consiste en : – QTL et tachycardies ventriculaires catécholergiques : bêtabloquants ; – Brugada et syndrome du QT court : défibrillateur automatique implantable ; – pratique sportive restreinte selon les recommandations. Le syndrome du QT court, entité nouvellement décrite, associe un intervalle QT court (QTc ≤ 300 ms), à un risque élevé de syncope et MS par arythmie ventriculaire maligne (Maury et al., 2008). Les syncopes et MS peuvent survenir au repos mais également à l’effort. L’anomalie électrocardiographique est parfois associée à de la fibrillation auriculaire de survenue précoce. Sur le plan génétique, des mutations dans les gènes HERG (= KCNH2), KCNQ1 et KCNJ2 ont été identifiées chez des patients avec syndrome du QTC. L’exploration électrophysiologique permet de documenter des périodes réfractaires auriculaires et ventriculaires courtes et une vulnérabilité ventriculaire chez la majorité des patients. Le seul traitement à l’heure actuelle reste l’implantation d’un défibrillateur cardiaque (Zareba et Cygankiewicz, 2008). Toute pratique sportive est contre-indiquée. L’origine génétique est la pathologie familiale. spécialisés dans ces pathologies pour une prise en charge par des équipes multidisciplinaires associant un cardiologue, un généticien, un psychologue et une équipe de biologie moléculaire. □ Conflit d’intérêt : aucun. Prise en charge familiale Références Le dépistage cardiologique de l’un de ces syndromes repose sur l’analyse de l’ECG, les antécédents personnels de chaque membre de la famille, éventuellement l’échocardiographie ou les tests de sensibilisation. Pour la plupart de ces syndromes, le ou les gènes en cause sont connus et rendent possible, en conjonction avec la clinique, le dépistage des apparentés présymptomatiques ou symptomatiques dont le diagnostic n’aurait pas été établi. Cette prise en charge ne peut être considérée comme un examen de routine. Les indications doivent être sélectionnées et sa pratique s’appuiera sur le concours d’une équipe pluridisciplinaire constituée idéalement d’un cardiologue, d’un généticien et d’un psychologue. Le patient doit être informé des enjeux du test et des limites du résultat quant à une éventuelle prise de décision. Un délai de réflexion doit être respecté. L’annonce des résultats doit être encadrée et le suivi programmé sur le long terme. Denjoy I, Postma A, Lupoglazoff J.M,et al. Tachycardies ventriculaires catécholergiques chez l’enfant Arch Mal Coeur 2005 ; 98 : 506-12. Denjoy I, Extramiana F, Lupoglazoff JM, Leenhardt A. Brugada syndrome. Presse Med 2007 ; 36 : 1109-16. Goldenberg I, Zareba W, Moss AJ. Long QT syndrome. Curr Probl Cardiol 2008 ; 33 : 629-94. Hayashi M, Denjoy I, Extramiana F, et al. Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2009 ; 119 : 2426-34. Maron BJ, Chaitman BR, Ackerman MJ, et al. 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Les canalopathies cardiaques sont rares, mais elles exposent les sujets qui en sont atteints à des syncopes et à la mort subite par arythmie ventriculaire maligne. Le diagnostic impose une prise en charge spécifique et modifie significativement le mode de vie. L’origine génétique en fait une maladie familiale. Les membres de la famille doivent être adressés à des centres Épilepsies, vol. 22, n° 3, juillet-août-septembre 2010 □ Wilde A, Antzelevitvh C, Borggrefe M, et al. Proposed diagnosistic criteria for Brugada syndrome : consensus report. Circulation 2002 ; 106 : 2514-9. Zareba W, Cygankiewicz I. Long QT and short QT syndrome. Prog Cardiovasc Dis 2008 ; 51 : 264-78. 234