Immunité anti-infectieuse

Immunité anti-infectieuse
Karin Tarte & Pierre Tattevin
GANGLION
DRAINANT
Présentation de peptides
dans le CMH de classe II
TCD4
IL-21
IL-5
IL-9
PNE
Mastocytes
IL-12
TCD8
TFH
Th2
Migration
Présentation de peptides
dans le CMH de classe I
Activation
réciproque
IL-21
IL-4
IL-10
B
Th1
Migration
IFN-g
TNF
Macrophages
Migration
gdT NK
CTL
Importance de
l’immunité innée
Ag soluble
PNN
Complément
Pathogène
Migration
Maturation
LYMPHE
IL-4
DCm
NKT
Corps
apoptotiques
Capture de l’Ag
Contexte de danger
DCi
Phases de la réponse immune anti-infectieuse
Immédiate (04h)
Précoce
(4-96h)
Retardée
Non-spécifique
Innée
Pas de mémoire
Non
spécifique/spéci
fique
Inductible
Pas de mémoire
Spécifique
Inductible
Mémoire
Fonctions
barrières
Peau, épithelia
Inflammation
locale
(complément)
IgA muqueuses
IgE mastocytes
Pathogènes
extracellulaires
Phagocytes
Complément
(voie alterne +
lectines)
Ac Tindépendants
IgG-FcR
Complément
(voie classique)
Bactéries
intracellulaires
Macrophages
Tgd
Macrophages
activés par les
NK
Macrophages
activés par les
Th1
IFN (pDC)
NK
CTL
Th1
Ac neutralisants
Virus
Immunité anti-parasitaire
• Plasmodium (dans GR): Ac+++ (neutralisation,
opsonisation) + activation macrophages
• Leishmania (intra-macrophagique): rôle des
macrophages et des CTL
• Helminthes: réponse Th2 (rôle des éosinophiles,
des mastocytes/IgE) + compartiments
régulateurs dont Treg (diminution réponses antiparasitaires et de l’allergie)
Immunité anti-fongique
• Surtout immunité innée
– Barrières physiques et chimiques
– Phagocytose (PNN)
– Complément (voie alterne et mannose)
• Rôle de l’immunité acquise
– Survenue d’infections fongiques chez le
patient HIV
Cas clinique 1.
Femme, 76 ans
Motif d’hospitalisation

Fièvre, confusion, céphalées, paralysie des nerfs crâniens
Mode de vie, antécédents



3 enfants, en bonne santé
Ancienne institutrice, jamais voyagé
Hypothyroidie substituée
Examen clinique




Syndrome méningé
Paralysie faciale
Diplopie
Troubles déglutition
Méningo-encéphalite
Aciclovir +
amoxicilline
Imagerie cérébrale
avant PL
Rhombencéphalite => suspicion listériose
Lésion granulomateuse + pachyméningite => BK ?
Recherche contage BK => forte exposition en 1962
Infection tuberculeuse latente
(ITL) et tuberculose maladie
TB maladie 5-10 %
Exposition de sujets (contacts) à un patient
source (TB respiratoire + bacillifère)
Inoculum (charge bacillaire)
Immunité hôte ?
Pas d’infection
Infection tuberculeuse
Réponse immune
puissante protectrice
Croissance BK contenue
Caractéristiques BK
Caractéristiques hôte
Croissance bactérienne stoppée
Réponse immune faible
insuffisante
Croissance BK poursuivie
TB ‘primaire’
Eradication du BK (10%)
Croissance bactérienne contrôlée
Quelques bacilles viables persistent
Immunité stérilisante
Infection tuberculeuse latente (90%)
Total Monde = 2,2 milliards patients
Immunité efficace
(90%)
Jamais symptomatique
Jamais contagieux
Immunité défaillante
(10%)
Réactivation d’une
TB latente
Ahmad S, Respir Res 2010
Risque de tuberculose maladie c/o ITL
Landry J. Respir Res 2010
Infection tuberculeuse latente (ITL)
Définition



‘Persistance de bacilles tuberculeux (BK) viables dont le métabolisme est
ralenti’ => aucun symptôme, pas de risque de transmission
Mécanisme = stress hypoxique / efficacité de l’immunité
Modèles expérimentaux (cultures / animaux)
Diagnostic



Tests 2016 = réponse immune (IDR, IGRA)
Pas de test pour ‘persistance de BK viables’
En pratique, 3 critères exigés pour ITL
Exposition BK avérée (test immuno et/ou contage)
2. Eliminer une TB guérie (critère = 6 mois INH/RMP)
3. Eliminer une TB-maladie
1.


Pas de symptômes
RP strictement normale (sinon, recherche BK)
Réponse immunitaire: de l’infection
latente à la maladie
Réponse immunitaire
Immunité à médiation
cellulaire
Infection latente
Maladie
Charge
bactérienne
Antibody
Temps
Infection
Maladie
Tuberculose et immunologie
• Longue coévolution M tuberculosis/homme
• SI = rôle ambivalent
– Défense contre la tuberculose (si SI
déficient = maladie)
– Si SI efficace: controle de la maladie
(latence) mais utilisation du SI comme niche
par le pathogène
• Puissants systèmes d’échappement au SI
1.
2.
3.
4.
1. Phase précoce
MR
TLR
(TLR2: lipopeptidglycan)
Récepteurs au
complément
Chimiokines inflammatoires (recrutement
rapide mono, PN, NK)
Des facteurs de virulence du BK induisent
directement la synthèse de TNF par les MF et
de MMP-9 par les cellules endothéliales
Pas de destruction du pathogène (Déficit de
maturation du phagosome)
Interférence avec la production de
NO/peroxynitrite
Le bacille entre dans une phase de dormance
(perte d’Ag immunodominants)
Réponse TCD4, TCD8,
Tgd, NKT
Bloque la mort cellulaire par apoptose (moins de
présentation antigénique)
GENERATION D’UNE RI SPECIFIQUE LENTE
(déclenchement 9j dans gg drainant, arrivée sur le site
18j)
2. Le granulome
Formation de macrophages spumeux
- Dérégulation de la balance influx/efflux LDL et stockage de goutelettes de
cholesterol
- Cellule proinflammatoire aussi retrouvé dans atherosclérose
- Induit par les lipides produits par le BK
- Important pour la croissance du BK dans un contexte hypoxique sans apport
nutritif (métabolise le cholesterol)
3. La réactivation
• Deux mécanismes bien identifiés
– Altération CD4 chez HIV (TCD4 BKspécifiques hypersensibles/TCD4 CMVspécifiques)
– Anticorps anti-TNF (induction Treg,
inactivation MF et TCD8)
• Glucocorticoides, malnutrition, âge…
Cas clinique 2.
Homme, 36 ans
Motif d’hospitalisation

Fièvre (T = 39°C) depuis 12 h
Mode de vie, antécédents


2 enfants, en bonne santé, voyage beaucoup
Maladie de Hodgkin (1996) => chimio + radiothérapie
(thorax, abdo)
Examen clinique


TA = 90/60 mmHg, FC = 130/min, SaO2 (AA) = 88%
Purpura
Infections et asplénie
Conséquence de l’asplénie: Sepsis fulminant
• Prodromes aspécifiques
– Fièvre, frissons, myalgies, pharyngite, diarrhée
– Durée < 24 h
•
Septicémie ‘fulgurante’
– Installation brutale
– Charge bactérienne très élevée dans le sang
– Pas de foyer infectieux évident
• Complications dramatiques
–
–
–
–
Choc, coma
CIVD, MAT, Syndrome Waterhouse Friderichsen
Nécrose extrémités
Mortalité > 50%, < 48 h
Overwhelming Post-Splenectomy Infection
(OPSI)
• Nécrose des extrémités
• Syndrome de Waterhouse Friderichsen
Frottis
sanguin
parfois
diagnostique
Infections et asplénie
Microbiologie (1)
Bactéries encapsulées
1. Pneumocoque (50-90% OPSI)
•
Plus fréquent chez l’adulte
2. Haemophilus influenzae type B (5-15% OPSI)
•
•
Plus fréquent chez l’enfant < 15 ans
En voie de disparition (vaccins)
3. Méningocoques (< 5% OPSI)
•
OPSI pas plus sévère que c/o ‘eusplénique’ ?
Infections et asplénie
Microbiologie (2)
Plus rares, mais caractéristiques
1. Babésiose
•
•
•
Rare en Europe (40 observations en 40 ans)
Rarement pathogène hors ‘asplénie’
Hémolyse aiguë gravissime si asplénie
2. Capnocytophaga canimorsus
•
•
Morsure de chien
80% formes graves rapportées = asplénisme
3. Divers
•
•
•
•
Paludisme (données humaines contradictoires)
Salmonellose ‘mineure’ sévère (si hémoglobinopathie)
Ehrlichiose (Anaplasma phagocytophilum)
Fièvre d’Oroyo (Bartonella bacilliformis)
Pas les opportunistes ‘classiques’ (BK, mycoses, etc…)
Bactériologie des ‘OPSI’ (n=298)
Etiologie des asplénies


Congénitales (isolées, ou polymalf° -> sd d’Ivemark)
Chirurgicales
–

Hémostase (35%), curatives (50%) ou diagnostiques (15%)
Fonctionnelles
–
–
–
–
–
–
–
Hémoglobinopathies
Pathologies gastro-intestinales (MICI, maladie coeliaque)
Pathologies autoimmunes (lupus, polyarthrite, vascularites)
Hépatopathies chroniques avec HTP
Pathologies hématologiques (lymphome, leucémie, irradiation)
Pathologies vasculaires (thrombose veine ou artère splénique)
Pathologies infectieuses (paludisme, leishmaniose viscérale)
Infections et asplénie
Epidémiologie des asplénies en France (~0,8% pop.)
1. Splénectomisés
–
–
Prévalence = 250 000
Incidence = 6 à 9000/an (50% adultes)
2. Asplénies ‘autres’
–
–
Prévalence = 250 000
Principales
•
•
•
•
•
•
Drépanocytose (5 000 patients)
Hypertension portale
Hémopathies (Hodgkin)
Irradiations
Causes vasculaires
Maladies systémiques
1Kyaw,
Am J Med, 2006; 2Holdsworth, Br J Surg, 1991
Coignard-Biehler et al, Rev Prat, 2008
Infections et asplénie
Principales asplénies responsables d’OPSI (n=688)
Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011
Infections et asplénie
Facteurs de risque d’OPSI après splénectomie
• âge
– Enfants : 1/350 patients.année
– Adulte : 1/500 patients.année
• étiologie de l’asplénie
– Hémoglobinopathies
– Hodgkin, HTP
– Asplénie post-traumatique, PTI
• ancienneté de la splénectomie
Castagnola, Eur J Haematol, 2003
Délai splénectomie – OPSI (n=188)
Infections et asplénie
Traitement des infections chez le patient asplénique fébrile
• Règles d’or
– Rapide +++
– Actif sur PCQ, H. influenzae, méningocoque
C3G injectable
• Importance de l’éducation
– patients: consultation précoce si fièvre
– médecins: administration rapide de C3G IV
• Intérêt d’une carte ‘je suis asplénique’
• Registre
Prévention – 1: diagnostic de l’asplénie
• Corps de Howell-Jolly
– Spécificité bonne
– Sensibilité médiocre
• ‘Pitted’ ou ‘pocked’ erythrocytes
– Bonne sensibilité, mais:
– Microscope contraste de phase
– Peu répandu en France
• Thrombocytose
• Hypogammaglobulinémie (IgM)
• Imagerie fonctionnelle
Infections et asplénie
Prévention – 2: antibioprophylaxie
• Recommandations
– 1 seule étude randomisée concluant à une efficacité: chez l’enfant
drépanocytaire de moins de 3 ans (Gaston, NEJM, 1988)
• Péni V vs placebo
• Diminution du portage du pneumocoque
• Diminuation de 84% de l’incidence des infections à pneumocoque
Indiquée chez l’enfant pendant 5 ans
– Chez l’adulte
• Rien de démonté
• SFAR 2005: pendant 2 ans après splénectomie
Péni V (oracilline), 1 MU x 2/j (50 000 UI/Kg/j chez enfant)
Alternative (allergie) = érythromycine, 500 mg x 1/j
Prévention – 3: Vaccinations
‘Chez les patients aspléniques, les vaccins
conjugués doivent être privilégiés pour la
primo-vacccination’
Infections et asplénie
Conclusions - Principaux messages (1)
• Asplénie
– situation fréquente (~0,8% population Française)
– peu étudiée (1ère publication 1952 – études observationnelles)
• Traitement curatif
– simple (C3G injectable précoce)
– ‘course contre la montre’ (enjeu majeur)
– 30-50% mortalité, quelque soit le terrain
• Prévention: Règles bien établies (SFAR 2005)…
– Education patient, médecin traitant, urgentistes
– Antibioprophylaxie initiale
– Vaccins conjugués
…mais toujours mal suivies !
Infections et asplénie
Conclusions - Principaux messages (2)
• Antibioprophylaxie
– Pénicilline V orale (Oracilline), 1 M UI x 2/j,
pendant 2 ans
– Alternative, érythromycine, 500 mg/j (bof !)
• Vaccins (conjugués au départ)
– Pneumocoques
– Haemophilus influenzae b
– Méningocoques
Populations lymphocytaires B
mémoires chez l’homme
B de la zone marginale de la rate
- CD27posIgMhiIgDloCD21hiCD1cpos
- Présents chez les patients
CD40/CD40L déficients (Tindépendant, GC-indépendant)
- Absents si déficit en molécules de
signalisation TLR
Zone marginale de la rate
pDC
IL-6
TLR9
CpG
TLR10 (?)
IFN-a
cDC
PC
TLR9
CpG
TLR10 (?)
BAFF
Ag encapsulés
(signal BCR +++)
Présence de mutations somatiques
(prédiversification donc réponse
rapide + mutations additionnelles)
B de la zone marginale de la rate
• Cellules majoritaires de la réponse au vaccin
polysaccharidique (Pneumovax)
• Explique l’absence de réponse chez enfants <2
ans (immaturité ZM rate) et splenectomisés
(décroissance de leur nombre après
splenectomie). Us polysaccharides conjugués
• Aucune anomalie immunitaire massive chez
splenectomisés (RI T-dépendante majoritaire)
Autres effets
• Diminution de l’élimination des bactéries/macrophages
• La rate est aussi un réservoir de B mémoires IgGpos
Primo-infection EBV
2 pics (6-7 ans et 14-15 ans)
de + en + tardive dans l’hémisphère Nord
incidence corrélée à
• taille des familles, promiscuité
• hygiène, conditions socio-économiques
MNI
lymphoprolifération bénigne EBV-induite
intensité des symptômes liée à l ’âge
< 10% des primo-infections EBV avant 5 ans symptomatiques
30-75% symptomatiques si âge > 15 ans
Méthodes
Etude rétrospective monocentrique
Patients hospitalisés entre 1990 et avril 2004
Maladies Infectieuses ou Réanimation Médicale
Âge > 16 ans
Diagnostic de MNI d ’après
Syndrome mononucléosique fébrile et
Primo-infection EBV documentée
• MNI test ou Paul Bunnel Davidsohn positif et/ou
• Présence d ’IgM anti VCA en l ’absence d ’anti EBNA, et/ou
• PCR EBV positive (sérum)
Résultats
36 patients
15 hommes/21 femmes
Âge moyen = 22,8 ans (extrêmes 16-53)
Hospitalisation moyenne 11 jours (médiane 6 j)
Durée moyenne T° = 17,2 jours (médiane 17,5 j)
Incidence
1990-2001 : 1,4 patient/an (1 seul patient en réa)
2002- avril 2004 : 19 patients (8 patient réa, 2 décès)
Incidence annuelle des MNI
hospitalisées (1990-2003)
Patients (n)
9
8
7
†
6
5
4
†
3
2
Infectious
Diseases
ICU
† Including one
1
0
death
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004 * 01/01/04 - 30/04/04
Discussion (1)
Augmentation significative de l’incidence
des MNI hospitalisées à Rennes
coef. corrélation Spearman : r=0.543 ; p<0,05
Constatation similaire en Grande Bretagne
incidence annuelle = 2,6/100 000 en 1989
incidence annuelle = 4,8/100 000 en 1998
augmentation régulière moyenne 5% par an
Discussion (2)
Effet « boule de neige » +/- biais de
recrutement ?
mais gravité objective pour la plupart
Si gravité MNI en augmentation
plutôt liée à l ’hôte
Symptômes corrélés
• à l ’âge (et primo-infection de + en + tardive)
• à des marqueurs de l ’hôte (récepteur IL-10; Purtilio)
• mais pas aux souches EBV (études moléculaires)
lymphoprolifération le + souvent au 1er plan
Mononucléose infectieuse et
Immunologie
• Cellules infectées = cellules exprimant CD21
(cellules épithéliales et lymphocytes B)
Ag
CD21 (CR2)
P
Activation B
P
P
Syk
P
Lyn
CD19
CD81
Lyn
C3d
Mononucléose infectieuse et
Immunologie
• Cellule B = CPA professionnelle
• Réponse T+++ et NK
• Formation TCD4 et TCD8 mémoires
– TCD8 anti-Ag de phase lytique sont
responsables des symptomes cliniques (et
du syndrome mononucléosique)
• Persistance dans les B mémoires sous
une forme de latence peu immunogène
XLP
• Purtilio (X-linked lymphoproliferative
disease): mutations inactivatrices sur SAP
• Protéine adaptatrice (signalisation récepteurs
SLAM)
• Infection EBV létale + autres anomalies
immunitaires (hypogammaglobulinémie,
lymphoproliférations)
– Déficit spécifique de la cytotoxicité TCD8 et NK/B
– Anomalies du contact TFH/B
– Défaut de mort des TCD8 (hyperactivation)
EBV et immunosuppression
• Greffe de CSH: Lymphomes EBV (PTLD)
• Guérison par injection de T anti-EBV
Injection de CTL anti-EBV
Rooney et al. Blood 1998; 92:1549
Heslop et al. Nat Med 1996; 2:551
LE VIH INFECTE LES CELLULES DU
SYSTEME IMMUNITAIRE
T
T
INFECTION
PRODUCTION
55
VIH & ARV en 2016
Microscopie électronique d'une coupe de cellule
produisant du VIH
8
56
Barré-Sinoussi F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for Acquired Immune
Deficiency Syndrome (AIDS). Science 1983 ; 220 : 868-71
Histoire naturelle de l’infection VIH
Contamination
Lymphocytes
T CD4+
Primo-infection
CD4+
1000
Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…
TUBERCULOSE
PNEUMOCYSTOSE
200
CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE
Charge virale
TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE
CYTOMÉGALOVIRUS
MYCOBACTÉRIES
1 à 6 mois
11
3 à 15 ans
Temps
57
Marqueurs biologiques évolutifs
–CD4
VIH & ARV en 2016
• Reflètent l’état des défenses immunitaires
• Prédisent le risque de manifestations
opportunistes
58
– Infections
– Cancers
–Charge virale (ARN-VIH)
• Reflet de la contagiosité (risque de transmission)
• Prédisent la vitesse de diminution des CD4
Histoire naturelle de l'infection par le VIH
Deux paramètres différents :
- Charge virale : vitesse d'évolution
- Taux de CD4 : distance du terme
Charge virale
1 000
10 000
100 000
1 000 900 800
700
600
500
400
300
200
100
Taux de CD4
6
D'après Coffin T. La Lettre de l'Infectiologue 1996 ; XI, 14 : 406-9
59
Interprétation de la mesure des CD4
• Valeurs normales : 500 à 1000/mm3
VIH & ARV en 2016
• Infections opportunistes mineures :
60
CD4 entre 350 et 200/mm3
• Infections opportunistes majeures (SIDA)
– CD4 < 200/mm3
Principes du traitement antirétroviral
(ARV)
• Supprime la réplication virale
VIH & ARV en 2016
– Ne tue pas le virus (‘latent’)
– Absence de réplication
61
• On récupère des CD4
• On ne sélectionne pas de résistance
• On ne transmet plus
Efficacité permanente du traitement si bien
pris
Chronologie du succès des
ARV
1. Supprime la réplication virale (critère
virologique)
VIH & ARV en 2016
- > 95% des patients, en 3 à 6 mois
=> Risque de transmission ‘presque nul’
62
2. Remontée des CD4 (critère immunologique)
- environ 100/an
3. Disparition des symptômes (critère clinique)
- Reprise pondérale
- Pas de nouvelle IO après 6 mois d’ARV