Axe HH
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Axe hypothalamo-hypohysocortico-surrénalien Dr A BOUCHEZ-BUVRY MCU-PH PARIS XIII Hormone : définition • Sécrétée par un tissu spécialisé – Glande endocrine – Très faible concentration (nanomole) • Libérée et transportée par le sang – Action à distance (≈ paracrine : E2, Pg, AII) • Cellule cible – Récepteurs (membranaires ou intracellulaires) • Action spécifique Nature chimique des hormones Hydrophiles Lipophiles • Stockage dans granules • Forme libre (½ vie courte f) • Transport actif • R membranaire et 2nd messager • Réponse rapide et courte • Protéine ou aminoacide • Non stockées • Protéine de transport (1/2 vie longue) • Traverse les membranes • R intracellulaire, agit sur ADN • Réponse lente et durable • Stéroïdes ou rétinoïdes – cortico, thyr, sex, VitD 1 Libération des hormones • Selon la nature chimique – Exocytose (hydrophiles) – Diffusion simple (lipophiles) • Forme inactive – transformation périphérique • T4→T3, Testo → dihydrotesto, VitD → OHx2 (foie et rein) • Rythme – Ultradien (min ou h) – Circadien (24h) – Infradien (mois ou années) Transport des hormones • Selon la nature chimique – Hydrophiles → libres – Lipophiles → liées à une protéine • ½ vie • Protéines de transport – Ubiquitaire : albumine • Forte concentration, faible affinité, insuff hépatique – Spécifique : TBG, TeBG, … • Faible concentration, forte affinité Récepteurs membranaires liés à une protéine G Récepteur Protéine G Liaison Hormone-Récepteur Activation protéine G Gs, Gi, Gq Sous-unités catalytiques Activation/inhibition Activation adénylcyclase Phospholipase C Second messager ↓/↑ AMPc ↑ IP3, DAG 2 Récepteurs membranaires Récepteurs à un domaine • Monomères ou dimères (=2 domaines) • A activité enzymatique intrinsèque – IGF-1, EGF – Activité tyrosine-kinase intracytosolique • Sans activité enzymatique intrinsèque GH, PRL, IGF-2 Modification conformationnelle Activation tyrosine-kinases cellulaires Récepteurs nucléaires : H stéroïdes Protéine de liaison sérique Hormone libre Diffusion Membrane cytoplasmique Modification post traductionnelle Protéine R Ribosome R Me mb ran R R R en uc léa ire ARN mature Transcription ARN polymérase Localisation de l’hypothalamus et de l’hypophyse 3 Mise en évidence de l’hypothalamus • Mise en évidence – Section des neurones hypothalamohypophysaires – Involution • Des cellules hypophysaires sauf celles à PRL • Incomplète des glandes périphériques – autonomie hypophysaire Mise en évidence de l’hypothalamus • Releasing factors – CRF (corticolibérine) – TRF (thyréolibérine) – LH-RH ou GnRH (gonadolibérine) – SRIF et SRF (somatostatine et somatocrinine) – PIF (prolactin inhibiting factor) Sexe de l’hypothalamus • Période critique – 3ème mois postnatal • Fréquence de pulsatilité de LH-RH – Pas de testostérone : cyclique – Testostérone : continue 4 Mise en évidence de l’hypophyse • Pathologies – Gigantisme, nanisme harmonieux, acromégalie, tumeurs • Hypohysectomie • Injection de broyat d’hypophyse Mise en évidence de l’axe HH • Stimulation de l’hypothalamus – ↑ sécrétions hypophysaires • Lésions de l’éminence médiane – ↓ sécrétions hypophysaires sauf PRL • Ablation de l’hypophyse puis réimplantation – in situ – à distance vascularisation porte Axe HH : hypophyse antérieure • Système vasculaire porte hypothalamohypophysaire • Système vasculaire porte court entre l’hypophyse antérieure et postérieure 5 Axe HH : hypophyse postérieure • Corps neurones dans hypothalamus – synthèse • Terminaisons nerveuses dans l’hypophyse postérieure – Libération • Un type de neurone = un type d’hormone Sécrétion endocrinienne CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs ⊕ HYPOTHALAMUS « Releasing factors » Facteurs de libération ⊕ HYPOPHYSE Hormone stimulante ⊕ GLANDE PERIPHERIQUE ⊕ Hormone spécifique ⊕ Cellule cible Substance x=grandeur régulée Axe hypothalamo-hypophysaire 6 Hormones hypophysaires Lobe antérieur • Lobe postérieur – ACTH → corticosurrénale – GH – Hormones glycoprotéiques – Ocytocine • Utérus, sein, comportement – ADH • Cf cours « compartiments liquidiens » et « rein » • TSH → thyroïde • FSH, LH → ovaires/testicules – Prolactine (PRL) • → sein La corticosurrénale Hormones surrénaliennes Cholestérol Prégnénolone Progestérone 17OH-Prégnénolone 17OH-Progestérone Minéralocorticoïdes (Aldostérone) Glucocorticoïdes (Cortisol) Androgènes (DHEA) 7 Fonction des H surrénaliennes Surrénale Médullosurrénale SNA/Hormone A,NA Corticosurrénale Minéralocorticoïdes Aldostérone Androgènes DHEA, DHEAs Corticoïdes Cortisol Rein Maintient de PA Echanges Na+/K+ Puberté : initiation Pilosité pubienne et axillaire Métabolisme Effets non métaboliques Fonctions métaboliques des corticoïdes • Glucides : diabète surrénalien – ↑ néogluc hépatique – ↓ utilisation cell Gluc – ↑ [Gluc]sang • Protides –↓ entrée aa dans cell –↓ util cell aa (sauf foie) –↑ [aa]sang • Lipides – ↑ mobilisation lipides du tissu adipeux – ↑ [AG libres]sang Fonctions métaboliques des corticoïdes • Métabolisme hydro-électrolytique – A faible dose • ↑ FG et natriurèse – A forte dose : maintien du volume liquidien • Effet minéralocorticoïde et antidiurétique 8 Fonctions métaboliques des corticoïdes • Action sur le métabolisme du Ca++ – Antagoniste de Vit D • ↓ absorption intestinale du Ca ++ – ↑ CaUrie par ↓ réabsorption tubulaire du Ca ++ • Action sur la croissance osseuse chez enfant • Action directe sur les cartilages de conjugaison ⇒ ralentissement de croissance Fonctions non métaboliques des corticoïdes • Restauration des récepteurs membranaires • Effets cardiovasculaires – Potentialisation de la V/C cathécholaminergique – Rétention hydrosodée et ↑de PA • Effets généraux – Anti-inflammatoire – Immunosuppresseur – Anti-stress et euphorisant – ↓ réponse à la TSH et à la LHRH Fonction anti-inflammatoire des corticoïdes 9 Fonction anti-inflammatoire des corticoïdes CS-R (monomère) : arrêt de synthèse des cytokines pro inflammatoires (AP-1, NFK-B) CS-R (dimère) : suppression de l’expression de gènes pro-inflammatoires ( HDAC2) instabilité de l’ARNm (NFB inhibiteur, MAP kinase ou phosphatases) CS ↑ taux de ribonucléases cellulaires et de protéines de déstabilisation du mRNA ⇒ ↓ taux de mRNA Fonctions non métaboliques des corticoïdes • Restauration des récepteurs membranaires • Effets cardiovasculaires – Potentialisation de la V/C cathécholaminergique – Rétention hydrosodée et ↑de PA • Effets généraux – Anti-inflammatoire – Immunosuppresseur – Anti-stress et euphorisant – ↓ réponse à la TSH et à la LHRH Contrôle hypophysaire : l’ACTH Pré-POMC γMSH POMC (241aa) Lobe antérieur Lobe intermédiaire ACTH ACTH ACTH γMSH αMSH γMSH βMSH Endorph CLIP βMSH Endorph 10 Contrôle hypophysaire : l’ACTH • Effet trophique sur les surrénales – Sécrétion corticoïdes +++ • Androgènes <, minéralo-corticoïdes <<< • Effet mélanotrope • Fixation à un R membranaire • AMPc = 2nd messager Contrôle central de la fonction corticotrope • CRF hypothalamique – Mise en évidence • Stimulation hypothalamique ⇒ sécrétion ACTH • Section tige hypophysaire ⇒ atrophie des surrénales • Régénération du système porte ⇒ surrénales N – Nature • Peptide de 41 aa • Colocalisé : VIP/PHI, Ocytocine, enképhalines – Fonction • Contrôle ACTH et POMC • R membranaires, AMPc Contrôle central de la fonction corticotrope • Vasopressine – ⊕ sécrétion ACTH induite par le CRF • Catécholamines – ⊕ sécrétion ACTH (αR) • ⊕ : AngII, VIP, CGRP, CCK, NPY • Ocytocine – sécrétion ACTH induite par le CRF • : ANF, SP, GABA, opiacés 11 Contrôle périphérique de la fonction corticotrope CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs ⊕ HYPOTHALAMUS CRF ⊕ HYPOPHYSE ACTH ⊕ CORTICOSURRÉNALE Minéralo Cortisol Androgènes ↑↑ Contrôle périphérique de la fonction corticotrope Rétrocontrôle périphérique • Rapide – – – – Quelques minutes f (dose injectée) Sécrétion ACTH et CRF Suivie d’une phase de silence • Intermédiaire – 2 à 3 h après injections – f (dose cumulée) – Sécrétion et synthèse du CRF • Lent – 18 à 20 h après injection – Élévation continue et durable des corticoïdes – Synthèse de ARNm de la POMC 12 Rétrocontrôle périphérique • Cortisol et corticostérone exclusivement – PAS DE RETROCONTROLE PAR LES AUTRES SUBSTANCES SECRETEES PAR LA CORTICOSURRENALE+++ • Sevrage – Dérivés hydrogénés Hormones surrénaliennes Cholestérol Prégnénolone Progestérone 17OH-Prégnénolone 17OH-Progestérone ⊗ Minéralocorticoïdes (Aldostérone) Glucocorticoïdes ⊗ (Cortisol) ↑↑↑ Androgènes (DHEA) Sécrétion endocrinienne : bloc enzymatique CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs ⊕ HYPOTHALAMUS ⊗ CRF ↑↑ ⊕ HYPOPHYSE ⊗ ACTH ↑↑ ⊕ CORTICOSURRÉNALE Minéralo Cortisol Androgènes↑↑ ⊗ Hirsutisme 13 Sécrétion lors du traitement par un corticoïde CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs ⊕ HYPOTHALAMUS CRF ⊕ HYPOPHYSE ACTH ⊕ CORTICOSURRÉNALE Minéralo Cortisol Androgènes ↑↑ exogène Sécrétion à l’arrêt du traitement par un corticoïde CORTEX Neurones activateurs Neurones inhibiteurs ⊕ HYPOTHALAMUS CRF ⊕ HYPOPHYSE ACTH ⊕ CORTICOSURRÉNALE Minéralo Cortisol Androgènes ISA → Rétrocontrôle périphérique • Cortisol et corticostérone exclusivement – PAS DE RETROCONTROLE PAR LES AUTRES SUBSTANCES SECRETEES PAR LA CORTICOSURRENALE+++ • Sevrage – Dérivés hydrogénés 14 Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale • Dosages – Plasmatiques : cycle nycthéméral • Cortisol • ACTH – Urinaires : urines de 24h • Cortisol • Dérivés 17 OH • Test de stimulation • Tests de freination Cycle nycthéméral du cortisol et de l’ACTH Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale • Dosages • Test de stimulation – Synacthène immédiat • Dosage du cortisol à 0, 30, 60 min après injection – Syancthène retard • 1 IM pendant 3 jours • Dosages à J0, J1, J2, J3 et J4 • Cortisol et ACTH – Test au CRF • Dosage de ACTH • Tests de freination 15 Exploration fonctionnelle de la surrénale Test à l’ACTH (Synacthène IV) 20 • IS • 10 • 30 20 10 • 0 30 0 60 • • 0 Temps (min) ♦ • 60 • ♦ ♦ ♦ 30 0 60 Temps (min) 90 • 40 ♦ 20 ACTH (pg/ml) Cortisol (µg/dl) • • Cortisol (µg/dl) Nx 30 Test au CRF 120 Exploration de la fonction corticotrope de la surrénale • Dosages • Test de stimulation • Tests de freination – Métopyrone • Bloque la 11βOHase • ⇒ ↓ cortisol, ↑ ACTH, ↑ androgènes(composés S) Exploration fonctionnelle de la surrénale Test à la métopyrone (bloque 11βOHase) ♦ • Nl • • 0 Temps (min) ♦ ♦ ACTH (pg/ml) • ♦ ♦ Cortisol Composés S ♦ ACTH (pg/ml) Cortisol (µg/dl) Test à la métopyrone (bloque 11βOHase) ♦ IS basse ♦ • 0 • • • Temps (min) 16 Exploration fonctionnelle de la surrénale • ♦ ♦ • ACTH (pg/ml) Cortisol Composés S Cortisol (µg/dl) ♦ ♦ • • 0 ♦ • 0 Temps (min) IS haute ♦ • ♦ ♦ • • ACTH (pg/ml) Test à la métopyrone (bloque 11βOHase) Test à la métopyrone (bloque 11βOHase) Temps (min) Exploration fonctionnelle de la surrénale Hypothalamus CRF Test au CRF : dosage ACTH et cortisol Test d’hypoglycémie provoquée ACTH Hypophyse ACTH et cortisol : cycle nycthéméral Test à la métopyrone Corticosurrénale Cortisol DHEAs Cortisol des 24h et DHEAs plasm Test au synacthène Insuffisance surrénale ↓Cortisol plasmatique ↓ Cortisol urinaire Test au synacthène immédiat : pas d’ ↑ cortisol Test au synacthène retard Basse Haute • Cortisol ↓, ACTH ↑ • Cortisol↑, ACTH ↓ Test à la métopyrone Basse Haute • S →, ACTH ↑ • S →, ACTH → Test au CRF ACTH ACTH ⊕ Hypophyse Hypothalamique 17 Corticosurrénale et sevrage de traitement aux corticoïdes Dosage du cortisol et de l’ACTH à 8h Cortisol et ACTH normaux Fonction corticosurrénale normale Sevrage progressif Cortisol et ACTH ↓ Test au synacthène Réponse normale Pas de réponse Sevrage progressif Hydrocortisone Puis Sevrage progressif 18
