Université Libre de Bruxelles Institut des Sciences de la Motricité
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Université Libre de Bruxelles Institut des Sciences de la Motricité CONTRIBUTION A L’ETUDE DE LA LIMITATION DE L’APTITUDE AEROBIE EN HYPOXIE Promoteur de thèse, Thèse présentée par Pr. Robert NAEIJE Vitalie FAORO Co-promoteur de thèse, En vue de l’obtention du grade de Pr. Jean-Jacques MORAINE Docteur en Sciences de la Motricité Année académique 2007- 2008 ii iii Toute ma gratitude va à Monsieur le Professeur Robert NAEIJE, pour sa haute compétence scientifique qu’il a partagé avec passion et pour son accueil au sein de son laboratoire. Son enthousiasme pour la physiologie d’altitude m’a permis de découvrir de nouveaux horizons et a donné à ce travail une dimension à caractère unique. Je tiens également à adresser de vifs remerciements à Monsieur le Professeur Jean-Jacques MORAINE pour son soutien permanent, ses judicieux conseils et sa grande disponibilité. Il me tient également à cœur de remercier Sandrine HUEZ pour sa contribution aux différentes études, pour son investissement généreux, ses conseils, et ses encouragements constants. Merci d’avoir été là. Je remercie le Dr. Jean-Benoît MARTINOT pour son aide incontournable et son assistance précieuse dans l’organisation des différentes expéditions en haute altitude et le Dr. Hervé GUENARD pour le partage de ses connaissances scientifiques. Un vibrant merci à Michel LAMOTTE, Gaël DEBOECK, Aurélie VAN OSTA, Mickael MOREELS, Régine BASTIN, Kathleen RETTAILLEAU et Sarah MARTINEZ pour la riche collaboration que nous avons eue dans le cadre de ce travail. Je voudrais ne pas oublier Frédérique MIES et Arnaud GOOLAERTS pour leur soutien, leurs conseils et leurs encouragements. De même que je tiens à remercier les autres membres du laboratoire de physiologie pour leur présence auprès de moi pendant toute la durée de ce travail. Merci à Stéphane DEMOL, Marie-Thérèse GAUTIER et à Pascale JESPERS pour leur support technique et aide efficace dans l’organisation pratique. Cette étude n’aurait pu avoir lieu sans la participation active des sujets volontaires à ces expériences. Merci pour leur investissement. Enfin, je ne remercierai jamais assez mes parents et Bruno MURRU pour leur dévouement, leur compréhension, leur patience et leur soutien tout au long de l’élaboration de ce travail. MERCI ! iv v TABLE DES MATIERES Résumé Liste des abréviations CHAPITRE I : Introduction générale ………………………………………... 1 CHAPITRE II : Introduction théorique ……………………………………….. 4 1. Contexte historique ….……………………………………………….………….. 4 2. Diminution de l’aptitude à l’effort aérobie en altitude………………….……... 8 2.1 Adaptations physiologiques à l’altitude ………………………………….. 8 2.2 L’ergospirométrie d’altitude ……………………………………………... 11 3. Mécanismes de diminution de l’aptitude à l’effort en altitude ….……………. 14 3.1 Commande nerveuse centrale…………………………………………….. 14 3.2 Modèles multi-factoriels………………………………………………….. 15 3.3 Travail respiratoire et limitation ventilatoire……………………………... 16 3.4 Diffusion pulmonaire……………………………………………………... 18 3.5 Redistribution sanguine périphérique…………………………………….. 20 3.6 Diffusion tissulaire………………………………………………………... 21 3.7 Limitations Musculaires…………………………………………………... 24 3.8 Conclusion………………………………………………………………… 25 4. Limitation du débit cardiaque maximal en hypoxie sévère …………………… 26 4.1. Introduction………………………………………………………………. 26 4.2. Mécanismes de la diminution du débit cardiaque maximal en hypoxie…. 28 a. Variations du système nerveux autonome…………………… 28 b. Effet direct de l’hypoxie……………………………………... 30 c. Hypovolémie…………………………………………………. 31 d. Viscosité sanguine…………………………………………… 32 e. Autres hypothèses……………………………………………. 33 f. Conclusion……………………………………………………. 33 5. Défaillance cardiaque droite et limitation du débit cardiaque maximal ……... 34 5.1. Vasoconstriction pulmonaire hypoxique………………………………… 34 5.2. Hypertension pulmonaire à l’effort……………………………………… 36 5.3. Mécanismes de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique (VPH)……... 37 5.4. VPH, facteur limitant du débit cardiaque maximal en hypoxie…………. 40 5.5 Conclusion……………………………………………………………….. 42 vi CHAPITRE III : Effets de l’inhibition de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique par l’inhibition de la phospodiestérase-5 sur l’aptitude à l’effort aérobie en haute altitude ……………………….…………..... 43 1. Introduction………………………………………………………………………. 43 2. Matériel et Méthode……………………………………………………………… 44 3. Résultats…………………………………………………………………………... 49 4. Discussion………………………………………………………………………..... 53 5. Conclusion………………………………………………………………………… 55 CHAPITRE IV : Effets de l’amélioration de l’oxygénation par l’administration d’acétazolamide sur l’aptitude aérobie et hémodynamique pulmonaire en haute altitude ………………………………... 56 1. Introduction………………………………………………………………………. 56 2. Matériel et Méthode……………………………………………………………… 57 3. Résultats…………………………………………………………………………... 59 4. Discussion…………………………………………………………………………. 64 5. Conclusion………………………………………………………………………… 66 CHAPITRE V : Effets d’un antagoniste non-sélectif des récepteurs à l’endothéline sur l’aptitude aérobie et l’hémodynamique pulmonaire en hypoxie aiguë .…………........................................................................... 67 Conclusions générales........…………………………………… 71 CHAPITRE VII : Bibliographie…………………………………………………... 72 CHAPITRE VI : vii CHAPITRE VIII : Annexes 1. Faoro V, Lamotte M, Deboeck G, Pavelescu A, Huez S, Guenard H, Martinot JB, Naeije R. Effects of sildenafil on exercise capacity in hypoxic normal subjects. High Alt. Med. Biol. 2007; 8: 155-163. Reference [55] 2. Faoro V, Huez S, Giltaire S, Pavelescu A, van Osta A, Moraine JJ, Guenard H, Martinot JB, Naeije R. Effects of acetazolamide on aerobic exercise capacity and pulmonary hemodynamics at high altitudes. J. Appl. Physiol. 2007; 103(4): 1161-5. Reference [54] 3. Huez S, Naeije R, Faoro V. Cardiac limitation to exercise capacity at high altitudes. Dans Aldashev A, Naeije R (eds.) Problems of High Altitude Medicine and Biology, Springer. 2007; pp221-229. Reference [94] 4. Questionnaire de Lake Louise viii ix Résumé Chapitre 1 et 2 : On sait depuis longtemps que l’exposition à l’altitude est associée à une réduction de l’aptitude aérobie. Différentes hypothèses ont été posées pour expliquer cette limitation à l’effort en hypoxie (une limitation ventilatoire ou diaphragmatique, une altération de la diffusion pulmonaire et une disconcordance entre de la perfusion et la diffusion tissulaire, etc.) mais généralement, la limitation de l’effort aérobie en hypoxie est attribuée à une diminution du transport sanguin de l’O2 (TO2) parc convection vers les muscles. Le TO2 dépend du débit cardiaque (Q) et du contenu artériel en O2 (CaO2). Le CaO2 est diminué en altitude à cause d’une diminution de la pression partielle inspirée en O2. Cependant, le chémoréflexe hypoxique tente de contrebalancer cet effet en élevant la ventilation et en diminuant la pression alvéolaire en CO2 afin de maintenir la pression alvéolaire en O2 constante. De plus, avec l’acclimatation, le rein produit de l’érythropoïétine permettant au taux d’hémoglobine d’augmenter. Ces deux principales adaptations à l’altitude ramènent le CaO2 à sa valeur de base du niveau de la mer en 2 à 3 semaines passées à 5000 m d’altitude mais sans amélioration de l’aptitude à l’effort aérobie. L’exposition à l’altitude est aussi associée à une diminution du Q maximal. Les mécanismes à l’origine de cette limitation du Q maximal restent, à l’heure actuelle, incompris. Les principales explications évoquées sont, une diminution de la réserve chronotrope, une diminution de la commande nerveuse centrale vers le cœur ou une diminution de la demande périphérique. Récemment, des études sur des sujets sains en hypoxie suggérèrent qu’au moins une partie de la limitation du Q maximal à l’effort est liée à une élévation de la postcharge ventriculaire droite suite à l’hypertension pulmonaire induite par l’hypoxie. C’est cette hypothèse que nous avons voulu vérifier dans une première étude. Chapitre 3 : Nous avons étudié l’effet d’une inhibition de l’hypertension pulmonaire d’altitude par le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestrérase-5, chez des sujets sains, en normoxie, en hypoxie aiguë et en hypoxie chronique. Les résultats de cette étude ont confirmé l’effet vasodilatateur pulmonaire du sildénafil et une augmentation de la VO2max en hypoxie aiguë. Cependant, la prise de ce dernier était couplée à une amélioration de l’oxygénation, si bien que l’élévation de la performance aérobie observée en hypoxie aiguë sous sildénafil ne pouvait être entièrement attribuée à une réduction de l’hypertension pulmonaire. x Nous conclurent que cette amélioration de la performance était probablement d’avantage liée à une amélioration de l'oxygénation qu’à un effet vasodilatateur pulmonaire. Chapitre 4 : Les résultats équivoques obtenus lors de cette première étude nous ont incité à tester les effets d’une amélioration de l’oxygénation sur la performance aérobie en haute altitude. Pour ce faire, quinze sujets sains ont été testés au niveau de la mer et après acclimatation à 4700 m d’altitude soit sous placebo, soit sous acétazolamide, un inhibiteur de l’anhydrase carbonique augmentant l’oxygénation par stimulation ventilatoire en réponse à une acidose métabolique. La prise d’acétazolamide n’eut aucun effet sur l’hémodynamique pulmonaire et sur la VO2max et la charge maximale. Nous avons toutefois observé qu’une amélioration de l’oxygénation durant l’effort retarde l’apparition du seuil ventilatoire améliorant ainsi la phase aérobie de l’effort. Cette étude confirme donc qu’une élévation du CaO2 permet une amélioration de l’aptitude aérobie. Chapitre 5 : Finalement, la dernière étude a pour but d’étudier les effets isolés d’une vasodilatation pulmonaire sur la performance aérobie en altitude. Les résultats d’une étude préliminaire montrent que l’inhibition de la vasoconstriction hypoxique par un agent pharmacologique antagoniste des récepteurs de l’endothéline ETA et ETB, le bosentan, permet une élévation de l’aptitude aérobie en hypoxie aiguë, sans effets sur l’oxygénation, confirmant ainsi notre hypothèse initiale qu’une postcharge ventriculaire droite augmentée en hypoxie peut contribuer à une limitation de l’aptitude à l’effort aérobie en hypoxie. Conclusions : L’ensemble de nos résultats suggère que l’aptitude aérobie en altitude est déterminée par le transport d’O2 qui peut être augmenté par manipulation pharmaceutique du débit ventriculaire droit maximal après inhibition de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique (bosentan), amélioration de l’oxémie (acétazolamide) ou des deux (sildénafil). xi xii Liste des abréviations ATP : adénosine triphosphate CaO2 : contenu artériel en oxygène CML : cellule musculaire lisse CvO2 : contenu veineux en oxygène DO2 : diffusion de l’O2 ENOS : synthase de l’oxyde nitrique EPO : erythropoïétine ET-1 : endothéline-1 FC : fréquence cardiaque FCmax : fréquence cardiaque maximale FiO2 : fraction inspirée en oxygène GMPc : guanosine monophosphate cyclique Hb : hémoglobine HbO2 : oxyhémoglobine IT : insuffisance tricuspide K : constante PACO2 : pression alvéolaire en dioxyde de carbone PaCO2 : pression artérielle en dioxyde de carbone Pam : pression artérielle systémique moyenne PAO2 : pression alvéolaire en oxygène PaO2 : pression artérielle en oxygène Pap : pression artérielle pulmonaire Papm : pression artérielle pulmonaire moyenne Paps : pression artérielle pulmonaire systolique Patm : pression atmosphérique Pcap : pression capillaire pulmonaire PcapO2 : pression capillaire en oxygène PCO2 : pression en dioxyde de carbone PDE-5 : phosphodiestérase-5 PH2O : pression en vapeur d’eau PmitoO2 : pression mitochondriale en O2 PO2 : pression en oxygène Pog : pression auriculaire gauche PiO2 : pression inspirée en oxygène PvO2 : pression veineuse en oxygène Q : débit cardiaque QR : quotient respiratoire QRmax : quotient respiratoire en fin d’effort maximal Qmax : débit cardiaque maximal RVP : résistances vasculaires pulmonaires SA : seuil anaérobie SaO2 : saturation artérielle en oxygène TA : temps d’accélération du flux pulmonaire TO2 : transport d’oxygène VE : ventilation VE/VCO2 : équivalent ventilatoire en dioxyde de carbone VES : volume d’éjection systolique Vmax IT : vitesse maximale du jet d’insuffisance tricuspide VMM : ventilation maximale par minute VO2 : consommation d’oxygène VO2max : consommation maximale d’oxygène VPH : vasoconstriction pulmonaire hypoxique VTI :intégrale de la vélocité (vélocité moyenne x temps) Wmax : charge maximale xiii
