Radio-chimiothérapie des cancers infiltrants de la vessie

Cancer de la vessie
chez le sujet âgé
dossier
thématique
Radio-chimiothérapie des cancers
infiltrants de la vessie : une alternative
thérapeutique chez les patients âgés
Radio-chemotherapy for infiltrative bladder carcinomas:
an alternative therapeutic for elderly patients
» Une stratégie conservatrice vésicale par radio-chimiothérapie
après résection transurétrale de la vessie peut constituer une
alternative à la cystectomie chez des patients âgés, dans des
cas sélectionnés.
» Le taux de conservation vésicale à 5 ans varie de 42 à 80 % selon
les séries et le stade T.
» La qualité de vie après la radio-chimiothérapie est satisfaisante
pour près de 80 % des patients.
» Un schéma d’irradiation hypofractionnée en 2 séances
quotidiennes est bien toléré chez les patients âgés.
» Des essais de phases I/II récents, utilisant la gemcitabine,
rapportent des taux de rémission complète et de survie sans
progression satisfaisants.
Mots-clés : Cancer de la vessie – Sujets âgés – Radio-chimiothérapie –
Conservation vésicale – Irradiation hypofractionnée.
E
n France, les tumeurs infiltrantes de la vessie
représentent 3,5 % des décès par cancer,
et occupent le sixième rang des causes de cancers,
avec une incidence de 10 700 nouveaux cas en 2008.
Le traitement curatif de référence des cancers infiltrants
(pT2-T4a) repose sur la cystectomie totale complétée
d’un curage ilio-obturateur, avec obtention d’un
contrôle local de l’ordre de 80 %. Néanmoins, 30 % des
patients, dont les patients les plus âgés, sont récusés
sur le plan chirurgical, en raison notamment de comorbidités cardiovasculaires. Si la chirurgie reste la recommandation des référentiels de traitement, il est montré
que 76 % des sujets de plus de 75 ans sont traités par
une approche conservatrice (1, 2).
highlights
P o i nt s f o rt s
M. Deberne*, M. Housset*
Trans-urethral bladder resection (TURB) followed by
radio-chemotherapy is an alternative treatment option
to primary cystectomy for some selected elderly patients
with muscle-invading bladder cancer.
Reported rate of bladder preservation fluctuates from
42 to 80%, depending on T stage.
Quality of life after conservative therapy is satisfying for
80% of the patients.
Hypofractionated radiotherapy scheme with two daily
fractions is well tolerated in elderly patients.
Recent published phase I/II trials based on gemcitabine
report good response and progression-free survival rates.
Keywords: Bladder cancer – Elderly patients – Chemoradiotherapy – Bladder preservation – Hypofractionated
radiotherapy.
Les traitements de préservation vésicale par radiochimiothérapie, réalisés après une résection transuréthrale de la vessie (RTUV) complète (3), constituent
donc une alternative majeure chez les patients âgés
et/ou présentant des comorbidités.
Trois objectifs principaux sont poursuivis dans le cadre
de ce traitement :
✓ éviter une chirurgie mutilante (sur le même principe
que la préservation laryngée en ORL, ou la radio-chimiothérapie des cancers du canal anal) ;
✓ obtenir une survie et un contrôle local au moins
équivalents à ceux obtenus par cystectomie ;
✓ assurer une qualité de vie satisfaisante grâce à une
vessie fonctionnelle.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
* Département
d’oncologie-radiothérapie,
hôpital européen
Georges-Pompidou, Paris.
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Cancer de la vessie
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thématique
21 jours, avec ou sans 5 fluoro-uracile (5-FU) est le
radiosensibilisant habituel, permettant d’augmenter le
contrôle local et agissant également sur les métastases
infracliniques. D’autres agents, tels que les taxanes et
la gemcitabine, ont démontré leur efficacité tout en
ayant des profils de toxicité acceptables (5) [figure].
Résection transurétrale de la vessie complète initiale
Radiothérapie pelvienne standard 45 Gy (5 sem.)
Radiothérapie hypofractionnée biquotidienne IHF 2SQ
3 Gy × 2 /j (J1-J3-J15-J17) soit 24 Gy
Résultats en termes de contrôle local
et de survie
Évaluation de la réponse :
cystoscopie à 40-45 Gy avec cartographie biopsique systématique
Biopsies négatives
Radiothérapie standard 20 Gy (total = 65 Gy)
Radiothérapie IHF 2SQ 20 Gy de complément
2,5 Gy × 2/j (J29-J31-J42-J44) [total = 44 Gy]
Biopsies positives
Cystectomie totale
Figure. Schéma thérapeutique des associations de radio-chimiothérapie.
Associations radio-chimiothérapies :
indications, doses, volumes
Les critères cliniques et histologiques d’éligibilité usuels
permettant de proposer une radio-chimiothérapie sont :
✓ une résection complète de la tumeur par RTUV ;
✓ un stade T inférieur ou égal à T2b (selon la classification TNM 2002) ;
✓ une tumeur unifocale dont la base d’implantation
est idéalement inférieure à 3 cm ;
✓ l’absence d’urétero-hydronéphrose ;
✓ l’absence de carcinome in situ (CIS) associé.
Le volume d’irradiation inclut le pelvis avec la vessie et
les premiers relais ganglionnaires de drainage (iliaques
externes, hypogastriques, obturateurs et iliaques
primitifs) jusqu’à 45 Gy. Le volume est ensuite réduit
sur le volume vésical avec des marges de 1,5 cm autour
de la vessie, de 45 à 65 Gy. Un complément de dose peut
être apporté en cas d’envahissement ganglionnaire à
l’imagerie (N1-N3) jusqu’à 65 Gy.
Chez les patients opérables, la réévaluation intermédiaire à la dose de 40-45 Gy d’irradiation par cystoscopie et biopsies doit objectiver une réponse complète
histologique afin de poursuivre l’irradiation à la dose
totale de 65 Gy (3, 4). Cette réévaluation permet de
différencier les patients répondeurs de ceux qui ne
le sont pas. Les non-répondeurs sont orientés vers la
cystectomie radicale.
Le schéma optimal de chimiothérapie associée reste
à déterminer : le cisplatine hebdomadaire ou tous les
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Les résultats des associations de radio-chimiothérapie
sont issus d’essais de phase II menés dans les années
1990, chez des patients porteurs d’une tumeur
urothéliale infiltrante T2 à T4-M0 sans envahissement
ganglionnaire radiologique. La tolérance est acceptable, y compris chez des sujets âgés, sans décès
toxique.
Le taux de rémission complète histologique observé à
l’évaluation endoscopique était de 60 à 90 % (88,4 et
90 % respectivement dans les études actuelles) [6-7],
le taux de récidive locale variant de 5 à 25 %. Globalement, à 5 ans, la moitié des patients traités par radiochimiothérapie sont en vie avec une vessie fonctionnelle,
ces résultats étant assez homogènes dans les différentes
séries en termes de taux de réponse complète histologique, de survie et de préservation vésicale.
Si aucune étude de phase III n’a comparé directement
cystectomie et radio-chimiothérapie vésicale, il semble
cependant que le taux de survie à 5 ans des patients
cystectomisés, de l’ordre de 48 à 59,5 %, soit, à stade T
égal, légèrement supérieur à celui des séries conservatrices (8, 9). Pour les stades T1, la survie à 5 ans est
équivalente à celle retrouvée dans la série chirurgicale
de J.P. Stein et al. portant sur 1 054 patients (10), les
survies des stades T2/T3 restant un peu inférieures
(50 % versus 58-72 %). En revanche, la survie des
patients de stade T4 traités par radio-chimiothérapie est
nettement inférieure (16 % dans la série de F.S. Krause
et al. versus 33-38 % chez les patients cystectomisés) [8].
Les stades T les plus avancés tirent donc bénéfice de
la chirurgie radicale, davantage que d’une approche
conservatrice.
Néanmoins, dans un cadre gériatrique, une étude
portant sur les patients âgés de plus de 80 ans montre
que seul un bénéfice en survie marginal, de l’ordre
de 3 mois, peut être escompté en ayant recours à la
cystectomie plutôt qu’aux approches conservatrices (1).
Cela indique que les bénéfices-risques de la cystectomie, ainsi que l’estimation de l’espérance de vie de
ces patients doivent être bien évalués lors de la décision
thérapeutique.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 1 - janvier-février-mars 2012
Radio-chimiothérapie des cancers infiltrants de la vessie :
une alternative thérapeutique chez les patients âgés
Facteurs pronostiques
La recherche de facteurs pronostiques et prédictifs
de réponse à la radio-chimiothérapie permettra
donc d’orienter au mieux la décision thérapeutique.
Les facteurs déjà connus sont le stade T, N, une résection
R0 à la RTUV et la réponse complète à la RTUV d’évaluation.
En termes de biomarqueur, le niveau d’expression
d’ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementing
group 1) semble impliqué dans la résistance à la radiochimiothérapie à base de cisplatine (11).
Qualité de vie
La qualité de vie, évaluée par autoquestionnaire, est
statistiquement meilleure après conservation vésicale
qu’après une cystectomie, sur les plans digestif, urinaire,
social et sexuel.
La fonction vésicale est satisfaisante pour 57 à 82 %
des patients traités (6, 9). Les toxicités génito-urinaires
et digestives tardives sont faibles : seuls 5,7 % de
toxicités génito-urinaires et 1,9 % de toxicités gastrointestinales de grade 3 ont été analysés dans une série
de 285 patients (tableau I) [12].
Sujets âgés : revue de la littérature
chez les patients de plus de 75 ans
Un très faible nombre de séries rétrospectives sont
consacrées à la radio-chimiothérapie des cancers de
la vessie du sujet âgé, en intention curative.
A. Santacaterian a établi la faisabilité d’une irradiation
de 60 Gy chez 45 patients d’un âge médian de 75 ans et
ayant un score de comorbidité de Charlson supérieur à 2.
La médiane de survie était de 22 mois, et les survies
à 3 et à 5 ans respectivement de 36 et 19,5 % (13).
E. Tran et al. ont rapporté en 2009 les résultats et
les facteurs pronostiques de réponse à la radiochimiothérapie d’une population d’un âge médian
de 78 ans, dont 67 % étaient inopérables pour raisons
médicales et 33 % refusaient la cystectomie. Le taux
de survie à 5 ans était de 32 % pour les T2 et de 26,8 %
pour les T3-T4a (14). Les facteurs pronostiques de survie
sont le Performance Status (PS) et l’âge.
Enfin, la radiothérapie hypofractionnée seule garde
sa place à visée hémostatique et décompressive : un
schéma hypofractionné de 30 ou 36 Gy et 6 Gy/fraction
donne une palliation complète des symptômes pour
51 % des patients et 92 % d’arrêts des hématuries (15).
Schémas de radiothérapie
hypofractionnée
Le service de radiothérapie de l’hôpital européen
Georges-Pompidou (Paris) utilise un protocole bien
adapté aux patients âgés, consistant en une irradiation
hypofractionnée comportant 2 séances quotidiennes
(IHF 2SQ). Les patients sont traités les jours 1-3-15-17
en 2 séances de 3 Gy/j, puis les jours 29-31-42-44 en
2 séances de 2,5 Gy/j. Des biopsies sont pratiquées la
sixième semaine. La chimiothérapie concomitante est
un doublet à base de 5-FU (400 mg/m2/j) + cisplatine
(15 mg/m2/j) administré les 3 premiers jours de chaque
semaine de traitement (16).
Tableau I. Résultats des principales séries de chimio-radiothérapies dans les tumeurs infiltrantes de la vessie localisées.
Série
Patients (n)
Stade
Chimiothérapie
Conservation vésicale à 5 ans (%)
Survie à 5 ans (%)
Housset (JCO 1997)
120
T2-T4
CDDP-5-FU
75
66
Sauer (IJROBP 1998)
205
T1-T4
CDDP
79
64
Dunst (Sem Surg Oncol 2001)
131
T1-T4
CDDP
75
47
Rodel (JCO 2002)
415
T1-T4a
CDDP-5-FU
42
51
Shipley (Sem Oncol 2004)
190
T2-T4a
CDDP
42
54
Danesie (Cancer 2004)
77
T2-T4a
CDDP-5-FU
Weiss (IJROBP 2007)
112
T1
CDDP-5-FU
82
74
Kaufman (Urology 2009)
80
T2-T4a
Paclitaxel-CDDP
56
71
Lagrange (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011)
53
T2a-T4
CDDP-5-FU
67
36 à 8 ans
Krause (Anticancer Res 2011)
473
T1-T4
CDDP ± 5-FU
70,4
49
59
CDDP : cisplatine ; JCO : Journal of Clinical Oncology ; IJROBP : International Journal of Radiation Oncology Biology, Physics ; Sem Oncol : Seminars in Oncology ; Sem Surg Oncol : Seminars in
Surgical Oncology.
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Tableau II. Toxicités de la gemcitabine et du paclitaxel en association avec la radio-chimiothérapie dans les cancers vésicaux.
Série de radio-chimiothérapie
Choudhury et al.
(J Clin Oncol 2011)
Caffo et al.
Phase I-II (Cancer 2011)
Kaufman DS et al.
RTOG 99-06 (Urology 2009)
Müller et al.
(Strahlenther Onkol 2007)
Patients (n)
50
26
80
42
Chimiothérapie concomitante
Gemcitabine 100 mg/m2 J1, J8, J15, J22, J28
de la radiothérapie
Gemcitabine 400 mg/m2 J1, J8, J22, J29
CDDP 100 mg/m2 J1 et J22
Paclitaxel 50 mg/m2 J1
CDDP 20 mg/m2 J1-J2
Paclitaxel 25-35 mg/m2
Bihebdomadaire
Toxicités rapportées
Compliance : 92 %
Toxicités GI de grade 3 : 4
Toxicités tardives à 2 ans sexuelles, vésicales,
intestinales identiques aux mesures baseline
Neutropénie de grade 3 : 2
Toxicités aiguës max. de grade 2
Toxicités GI de grades 3/4 : 25 %
Toxicités vésicales de grade 3 tardives à 2 ans : 3/53
Compliance : 76 %
Toxicités GI de grades 3/4 : 15/1
CDDP : cisplatine ; GI : gastro-intestinale.
Dans une autoévaluation de 40 patients traités par ce
schéma hypofractionné de type “IHF 2SQ”, la qualité
de vie était considérée comme satisfaisante pour 65 %
des patients, 60 % des patients n’ayant aucun trouble
mictionnel et 40 % décrivant des symptômes essentiellement en rapport avec une diminution de leur
capacité vésicale.
un taux de survie spécifique de 82 % à 3 ans. Le taux
de réponse complète est de 88 % sur la cystoscopie de
contrôle à 3 mois (17).
La tolérance gastro-intestinale de la gemcitabine
pourrait être améliorée par l’utilisation de la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité
(RCMI) ou guidée par l’image afin de diminuer le volume
d’intestin grêle irradié.
Récents résultats de phases I-II
de radio-chimiothérapie (tableau II)
Conclusion
La gemcitabine a fait l’objet de publications de phases I-II
récentes. Dans l’essai de O. Caffo et al., 26 patients pT2
et plus ont reçu une radio-chimiothérapie à base de
gemcitabine (400 mg/m2) + cisplatine (100 mg/m2).
Le taux de survie à 5 ans est de 70,1 %, la survie
sans progression de 80 %, et 73,8 % de conservation
vésicale sont rapportés (5). L’addition de gemcitabine
au cisplatine semble donc augmenter le contrôle local.
A. Choudhury et al. ont proposé un schéma
hypofractionné (52,5 Gy en 20 fractions) associé à la
gemcitabine (100 mg/m2 hebdomadaire), rapportant
La radio-chimiothérapie des cancers de la vessie,
pratiquée après RTUV complète, est une option valide
pour les patients âgés présentant des contre-indications
médicales à la cystectomie, ou encore en cas de refus
de cystectomie. Les toxicités digestives et urinaires tant
aiguës que tardives sont acceptables, la qualité de vie et
la fonction vésicale post-radiochimiothérapie ayant été
décrites comme satisfaisantes pour au moins 60 % des
patients. Le facteur pronostique majeur chez ces patients
âgés reste l’index de Karnofsky, retrouvé à la fois dans les
séries chirurgicales et dans les séries conservatrices. ■
Agenda
3e Journée d’actualités médico-chirurgicales
de la polyclinique du parc Rambot
Samedi 14 avril 2012
Centre des congrès, Aix-en-Provence
Inscription et renseignements :
Email : [email protected]
Tél. : 04 42 54 42 60
Internet : www.atoutcom.com
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Radio-chimiothérapie des cancers infiltrants de la vessie :
une alternative thérapeutique chez les patients âgés
R é f é r e n c e s (suite de la p. 30)
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