Les thérapeutiques ciblées ou le traitement des mécanismes
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Les thérapeutiques ciblées ou le traitement des mécanismes moléculaires de la progression tumorale J.-Y. Blay, J. Fayette et I. Ray-Coquard Résumé Le terme « thérapeutique ciblée » est potentiellement ambigu en oncologie. Toute thérapeutique active agit de fait sur une cible moléculaire précise, béta tubuline, récepteurs hormonaux, guanine de l’ADN, nucléotides et enzymes régulant leur synthèse, etc. Le terme « thérapeutique ciblée » employé depuis peu désigne en fait des thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires correspondant à des produits d’oncogènes, supposées jouer un rôle dans la transformation néoplasique de la cellule cancéreuse. Les thérapeutiques ciblées peuvent être classées en plusieurs catégories : 1) les thérapeutiques ciblées sur des anomalies moléculaires causales, directement responsables de la transformation néoplasique, par exemple, l'imatinib pour les leucémies myéloïdes chroniques, pour les GIST, pour les sarcomes de Darier et Ferrand. Ces thérapeutiques donnent en général un taux de réponse élevé en monothérapie. 2) Les thérapeutiques ciblées sur des anomalies moléculaires plus en aval, qui contribuent à la progression tumorale, mais qui ne constituent pas l'étape initiale de la transformation, par exemple, le trastuzumab pour l'adénocarcinome du sein avec amplication de HER2. Ces thérapeutiques donnent des taux de réponse limités en monothérapie, mais ont une activité antitumorale additive avec la chimiothérapie dans les modèles actuellement disponibles. 3) En revanche, les thérapeutiques ciblées, lorsqu'elles sont évaluées sur des cibles moléculaires ne jouant pas un rôle direct dans la transformation maligne, n'ont en général pas ou très peu d'activité antitumorale clinique. On peut enfin individualiser une quatrième catégorie, les anticorps monoclonaux dirigés contre des cibles moléculaires ne jouant pas un rôle direct dans la transformation tumorale, par exemple CD20 dans les lymphomes B, dont le mécanisme d’action fait, entre autres, intervenir le système immunitaire, via l’ADCC, réalisant ainsi une immunothérapie passive. 516 Les cancers ovariens Introduction Le terme « thérapeutique ciblée » désigne des thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires présentes et supposées jouer un rôle dans la transformation néoplasique de la cellule cancéreuse ciblée. Il ne s'agit pas d'un concept nouveau en oncologie. Les traitements hormonaux des cancers du sein et de la prostate correspondent à des thérapeutiques ciblées selon cette définition, et sont étudiés de longue date. Depuis trente ans, la mise en évidence d'anomalies caractéristiques de certaines cellules néoplasiques, telles que des translocations spécifiques, des mutations activatrices ou des amplifications géniques, a considérablement modifié les classifications nosologiques des maladies néoplasiques. Cette classification moléculaire de certains cancers a débouché depuis cinq ans sur la mise à disposition et/ou l'évaluation de médicaments capables de bloquer, plus ou moins spécifiquement, la fonction de ces protéines activatrices. Ces nouvelles thérapeutiques ciblées, « modernes », peuvent être classées en plusieurs catégories : – les thérapeutiques ciblées sur des anomalies moléculaires causales, directement responsables de la transformation néoplasique ; – Les thérapeutiques ciblées sur des anomalies moléculaires plus tardives, qui contribuent à la progression tumorale, mais qui ne constituent pas l'étape initiale de la transformation ; – les thérapeutiques ciblées sur des cibles moléculaires qui ne jouent pas un rôle direct dans la transformation ; – Les thérapeutiques ciblées par anticorps dirigées contre des antigènes membranaire, réalisant une immunothérapie passive, amenant à la destruction cellulaire via une reconnaissance par le système immunitaire. Dans cet article, nous décrirons quelques exemples de ces différentes situations. Les thérapeutiques ciblées sur des anomalies moléculaires causales Dans cette première catégorie de maladies, les anomalies moléculaires ciblées sont directement responsables de la transformation néoplasique. On peut citer comme exemples de telles altérations génétiques le gène de fusion bcr-abl des leucémies myéloïdes chroniques, les mutations activatrices du gène Kit dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, le gène de fusion EWS-Fli1 des sarcomes d'Ewing. Pour les deux premières affections néoplasiques mentionnées, un inhibiteur de la fonction des enzymes tyrosine kinase impliqué dans la transformation néoplasique, bcr-abl et kit, l'imatinib mesylate (ou Glivec®), a été Les thérapeutiques ciblées… 517 développé et possède une activité tumorale établie. Nous prendrons l'exemple des GIST pour illustrer cette première catégorie de maladies (1-9). Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs rares, pouvant se localiser à tous les étages du tractus digestif, dont l'incidence estimée est voisine de 2 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an. Les GIST représentent une entité nosologique particulière depuis la découverte de leur lien avec les cellules de Cajal, les cellules pacemakers de la motricité digestive. Sur le plan phénotypique, les cellules tumorales de GIST sont caractérisées par l'expression du marqueur CD34, commun aux cellules de Cajal, et par l’expression du récepteur tyrosine kinase kit (CD117) sous une forme mutée et/ou activée dans 85 % des cas, et de la chaîne alpha du récepteur du platelet derived growth factor (PDGF)- PDGFRα dans 5 % des cas environ. Ces mutations sont de survenue précoce et constituent même possiblement l'événement oncogénétique initial de la maladie (10-13). La protéine kit, produit du proto-oncogène kit, est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase dont le ligand naturel est le facteur de croissance stem cell factor (SCF) (14). Le gène kit est situé sur le bras long du chromosome 4 (14). Ce récepteur appartient à la famille des récepteurs tyrosine-kinase de type III, et présente d'importantes homologies structurales avec les récepteurs du macrophage colony stimulating factor 1 (M-CSF-1) du PDGF. Les mutations de kit sont classées en deux catégories (14) : – les mutations dans les zones régulatrices portant sur les portions extracellulaires de la molécule ou sur les zones trans-membranaires et juxtamembranaires impliquées dans la dimérisation ; – les mutations dans le domaine kinase, souvent peu sensibles à l'imatinib. Ces mutations impliquent possiblement des voies de signalisations intracellulaires différentes qui sont actuellement à l’étude (11-20). Dans les GIST, les mutations de ce gène, observées dans 85 à 90 %, sont responsables d’une activation spontanée de kit indépendamment de sa liaison avec son ligand spécifique. Ces mutations sont rencontrées dans la lignée germinale dans les rares cas familiaux de GIST, et dans la majorité des tumeurs à un stade précoce ou avancé. Dans les GIST dépourvues de mutations détectables de kit, une activation constitutionnelle de la kinase est observée (13). Les mutations de kit et, d'une manière plus générale, son activation, pourraient jouer un rôle oncogénique initial dans le développement de cette maladie. Dans les GIST, les mutations sont le plus souvent situées dans l’exon 11 de kit, plus rarement dans l’exon 9 et exceptionnellement dans les exons 13, 17 et 14 (14-20). La grande majorité de ces mutations se trouvent de part et d’autre de la région transmembranaire du récepteur, impliquée dans la dimérisation de la kinase après fixation de son ligand. La nature des mutations semble influencer le devenir des GIST, y compris avant l'ère de l'imatinib (21-28). La mise en évidence de ces mutations dans des GIST de petite taille (< 1 cm) et dans des GIST familiaux souligne la précocité, voire la causalité de cet événement génétique, dans la carcinogenèse des GIST (11, 20). D'autres anomalies génétiques apparaissent secondairement cependant, notamment des altérations 518 Les cancers ovariens et des pertes de segments du chromosome 14, 22, 1 (18, 29). Une analyse récemment effectuée par micro-array d'expression identifie d'autres gènes surexprimés et potentiellement activés in vivo dans les GIST (30). Leur rôle dans la progression tumorale reste à établir. Avant l'introduction de l'imatinib (STI571, Glivec®), la chirurgie était le seul traitement efficace de cette pathologie, la chimiothérapie restant globalement inopérante et la radiothérapie non applicable. En 2001, ont démarré les premières études de phase I, puis II et III, évaluant l’efficacité de l'imatinib dans le traitement des GIST en phase avancée ou métastatique. Les données disponibles actuellement montrent que l'imatinib induit 60 à 70 % de réponses objectives avec l’imagerie conventionnelle (TDM/IRM), 15 à 20 % de maladies stabilisées et 10 à 15 % de résistance primaire. L'imagerie fonctionnelle par PET-scan est probablement la meilleure méthode d'évaluation de l'efficacité de l'imatinib dans cette affection. Des résistances secondaires (re-progression après réponse initiale) sont désormais rapportées chez 30 % à 50 % des patients. Certains de ces patients vont répondre à d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase plus actifs, et à plus large spectre, tels que le SU11248, bloquant également VEGFR2 notamment. La survie à un an des formes avancées était voisine de 35 % avant l'imatinib. Elle est désormais voisine de 90 %. La survie globale, sans progression et la réponse au traitement sont influencées par la nature des mutations de kit sur les cellules tumorales, les mutations de l'exon 11 étant associées à un pronostic plus favorable. L'imatinib n'a, en revanche, pas d'activité antitumorale établie dans les autres sarcomes non-GIST CD117 négatifs et/ou dépourvus de mutations activant une boucle autocrine PDGF. Deux études de phase III majeures, conçues et menées en moins de deux ans et rassemblant respectivement 946 et 756 patients ont été réalisées et publiées : elles comparaient deux doses d'imatinib, 400 mg et 800 mg par jour pour le traitement des GIST avancés. L'étude rapportée par Benjamin et al. (ASCO 2003, abstract 3272) ne met pas en évidence de différence entre les deux doses, en terme de taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale. En revanche, l'étude de Verweij et al. (31), avec un nombre de patient supérieur et une durée de suivi légèrement supérieure met en évidence une amélioration significative de la survie sans progression dans le bras 800 mg. À vingt-quatre mois, la survie sans progression est de 55 % dans le bras 800 mg versus 40 % dans le bras 400 mg. Ces deux études étaient destinées dès leur conception à être réunies et analysées ensemble dans une méta-analyse « programmée ». Cette analyse est plus que jamais nécessaire. L'anatomie moléculaire des mutations de kit reste l'élément essentiel corrélé au pronostic et à la réponse à l’imatinib. Heinrich et al. ont démontré que les GIST porteurs de mutation de l'exon 11 ont un taux de réponse, une survie sans progression et une survie globale supérieurs à celle des patients porteurs de mutations situées dans l'exon 9, ou dans dans d'autres parties de la molécule. La nature des mutations du PDGFRα et la réponse à l'imatinib, dans les sites de la publication dans Science de l'article du même groupe, démontrent la présence de mutations du PDGFRα chez 36 % des Les thérapeutiques ciblées… 519 GIST indemnes de mutations de kit. Ici, la présence de mutations de PDGFRα dans l'exon 18, notamment la mutation D842V, est associée à une absence de réponse au traitement par imatinib (29). Récemment rapportée à l’ASCO 2005, l’analyse moléculaire réalisée par M. Debiec Richter réalisée sur 337 patients de l’étude de Verweij et al. a permis d’affiner considérablement cette analyse, démontrant la corrélation entre le site des mutations de l’exon 11, au nucléotide près, et la qualité de la réponse à l’imatinib, et démontrant que certains sous-types moléculaires répondent mieux à une dose de 800 mg/j (33, sous presse, ASCO 2005), tandis que pour la thérapeutique de deuxième ligne SU11248, un taux de contrôle tumoral identique est obtenu quel que soit le sous-type moléculaire (34). Les GIST constituent désormais un modèle en oncologie solide, représentant la première tumeur solide traitée par une thérapeutique ciblée sur une anomalie moléculaire causale. On s’achemine d’ailleurs vers une thérapeutique ciblée variable selon la nature et la topographie des mutations des récepteurs tyrosine kinase, la biologie moléculaire, et le séquençage devenant dans cette perspective, un outil décisionnel essentiel pour le praticien. Les modèles tumoraux rentrant dans cette catégorie sont en nombre limité : on peut citer le Glivec® dans les LMC, les leucémies myélomonocytaires chroniques associées à une translocation impliquant le récepteur du PDGF, les dermatofibrosarcomes de Darier et Ferrand, caractérisés par une translocation impliquant la chaîne bêta du récepteur du PDGF, certains syndromes hyperéosinophiliques (35-39). Lorsque l'oncogène ciblé intervient dans les étapes initiales de la transformation, la thérapeutique ciblée possède une activité antitumorale importante en monothérapie, et cette activité antitumorale est détectable ou démontrable dès les études de phase I/II. Les thérapeutiques ciblées sur des anomalies moléculaires plus tardives Ce sont les anomalies moléculaires qui contribuent à la progression tumorale, mais qui ne constituent pas l'étape initiale de la transformation. Ces anomalies moléculaires ne sont pas observées dans toutes les tumeurs d'un même type histologique, elles ont volontiers une valeur pronostique, généralement défavorable. Les amplifications du gène erb-B2 dans les adénocarcinomes du sein constituent un exemple de ce type de pathologie. Retrouvées dans 15 à 20 % des tumeurs, elles sont associées à un pronostic défavorable et à une moins bonne réponse aux traitements antinéoplasiques (40). Le trastuzumab est un anticorps humanisé dirigé contre la partie extracellulaire de cette molécule. Administré de manière hebdomadaire, il donne des taux de réponse voisins de 10 % en monothérapie, mais permet d'augmenter significativement le taux de 520 Les cancers ovariens réponse et la survie chez les patientes dont les tumeurs sont porteuses de l'anomalie moléculaire précitée recevant une chimiothérapie par paclitaxel (41, 42). Dans cette situation de thérapeutique ciblée sur un oncogène inconstamment exprimé, et jouant ainsi un rôle potentiellement plus tardif dans l’oncogenèse, la thérapeutique ciblée sur l’oncogène possède généralement une activité antitumorale plus modeste en monothérapie, avec un taux de réponse limité et peu ou pas de longs survivants sans progression, mais permet d'améliorer la survie sans progression, la survie globale et le taux de réponse en combinaison avec une chimiothérapie conventionnelle. Le traitement par médicament anti-angiogénique constitue un autre exemple de thérapeutique ciblée sur un événement moléculaire tardif (43). La fabrication de néo-vaisseaux sanguins est une étape indispensable à la croissance tumorale lorsque le volume de cellules tumorale doit dépasser 2 mm3. La densité des néovaiseaux, évaluée par immunohistochimie par l'évaluation de l'expression du facteur VIII ou de CD31, est un facteur pronostique pour la rechute et la survie dans de nombreuses affections néoplasiques, notamment l'adénocarcinome du sein, du côlon, du poumon, de la prostate, les sarcomes. La néo-angiogenèse est en outre nécessaire à la croissance des cellules tumorales dans les sites distants, pour donner des métastases. La néo-angiogenèse est sous la dépendance de cellules tumorales qui, en réponse à une situation d'hypoxie ou à l'accumulation d'anomalies moléculaires supplémentaires (p53), vont produire des facteurs de croissance des néovaisseaux qui vont permettre le bourgeonnement, la mise en place, la maturation des néovaisseaux et plus tard assurer la survie des cellules endothéliales. Le vascular endothelial growth factor (VEGF) est le premier facteur contrôlant la fabrication de ces néovaisseaux : il permet notamment l'augmentation de la perméabilité vasculaire, la prolifération et la migration des cellules endothéliales et, lorsque la néo-vascularisation est installée, la survie des cellules endothéliales qui les composent. Le PDGF, FGFb, les angiopoïétines sont d'autres facteurs importants pour le processus de fabrication, de maturation et de maintien des néovaisseaux. Jusqu'à récemment, les thérapeutiques anti-angiogéniques testées, principalement des inhibiteurs des récepteurs tyrosine kinases des facteurs de croissance, n'avaient pas encore démontré d'efficacité clinique (43). Deux études récentes ont démontré l'intérêt thérapeutique d'inhibiteurs du VEGF. La première étude, rapportée dans le New England Journal of Medecine par Yang et al. était une étude randomisée de phase II comparant deux doses de l'anticorps anti-VEGF bevacizumab, à un traitement par placebo chez 114 patients porteurs d'adénocarcinome du rein métastatique (44). Les patients traités avec une dose de 10 mg/kg/15 j présentaient une survie sans progression significativement supérieure au bras placebo et au bras faible dose avec une survie sans progression à huit mois de 30 % versus 14 % et 5 % dans les deux autres bras. Cette étude démontre l'activité antitumorale d'un inhibiteur de l'angiogenèse et sa capacité à retarder la progression tumorale dans une tumeur pour laquelle la production de VEGF est un facteur pronostique établi (45). Les thérapeutiques ciblées… 521 La deuxième publication importante est celle de Hurwitz et al. (46) qui rapportent une étude multicentrique randomisée, comparant chez 815 patients présentant un cancer colorectal mé-tastatique un traitement de première ligne par 5-FU, leucovorine et CPT11 à la même chimiothérapie associée au bevacizumab (Avastin®). Le bras expérimental s'avère significativement supérieur, en terme de réponse (45 % versus 35 %, p = 0,0029) aussi bien qu'en terme de survie (médiane 20,3 mois versus 15,6 mois, p = 0,00003 et survie sans progression 10,6 mois versus 6,24 mois, p < 0,00001). Une hypertension est observée plus fréquemment avec le bevacizu-mab. Il s'agit de la première étude positive démontrant un gain en survie avec un traitement anti-angiogénique (46). L'ensemble des études évaluant le bevacizumab, la toxicité générale du traitement paraît limitée, avec une possible augmentation de l'incidence des hémorragies et d'accidents vasculaires qui reste inférieure à 1 %. Au total, ces études établissent le bevacizumab comme traitement de référence possible dans le cancer du rein et du côlon, soit en monothérapie, soit en combinaison avec la chimiothérapie standard de l'affection. Ces données établissent que les traitements anti-angiogéniques peuvent avoir une activité antitumorale significative et constituent le deuxième exemple de thérapeutique ciblée sur un événement moléculaire tardif permettant d'améliorer significativement la survie dans deux affections. D’autres inhibiteurs de l’angiogenèse sont en développement. Des inhibiteurs des récepteurs tyrosine kinase du VEGF, BAY439006, SU11248, PTK787 sont actuellement étudiés dans plusieurs pathologies, notamment le cancer du rein, le GIST, le cancer du sein et le cancer du côlon, avec des résultats également très encourageants, proches de 20 à 60 % de réponse ou de contrôle tumoral prolongé en monothérapie (47-49). Une prolongation de la survie a été rapportée par rapport au placebo pour le SU11248 dans une étude de phase III portant sur les GIST réfractaires à l’imatinib lors de l’ASCO2005. Le troisième exemple que l'on peut citer dans cette catégorie est celui du gefitinib ou de l’erlotinib (Iressa®, Tarceva®) dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules de stade avancé. L'expression de la tyrosine kinase HER1, ou récepteur de l'epidermal growth factor (EGF), est là encore inconstante sur les cellules tumorales. En deuxième ou troisième ligne thérapeutique, après échec des médicaments conventionnels, l'administration de gefitinib ou d’erlotinib permet d'obtenir un taux de réponse voisin de 10 % et une amélioration significative de la qualité de vie pour certains patients (5054) ; en revanche, en combinaison avec la chimiothérapie en première ligne, ces molécules n’ont pas permis d'améliorer significativement les paramètres de survie ou la réponse au traitement dans quatre grands essais de phase III. L’absence de corrélation entre l’expression du récepteur en IHC et la réponse au traitement, ainsi que la constatation d’un phénotype particulier des patients répondeurs à ces thérapeutiques (non fumeurs, adénocarcinomes, femmes, japonais…) laissait penser que certains sous-types moléculaires mal caractérisés pourraient plus particulièrement bénéficier de ces thérapeutiques. Plusieurs études ont démontré cette hypothèse en 2004, retrouvant la présence de muta- 522 Les cancers ovariens tions activatrices, sensibles à ces inhibiteurs chez 8 à 10 % des cancers du poumon, plus particulièrement dans les populations précitées (55-58). Il faut noter que des mutations portant sur d’autres gènes, HER2, dont la protéine est susceptible de se dimériser avec HER1 pour transmettre un signal, ont été rapportées, associées à une réponse à ces inhibiteurs de HER1 (59). Ce modèle se rapproche ainsi du premier cadre décrit des thérapeutiques ciblées sur les anomalies moléculaires initiales dans le processus de transformation. De manière tout à fait notable, la combinaison de deux thérapeutiques ciblées peu efficaces peut s’avérer synergique ; ceci a été démontré dans le cancer du rein, où la combinaison bevacizumab et erlotinib a permis d’obtenir un taux de réponse de 20 % dans une étude de phase II (60). La combinaison de différentes thérapeutiques de cette classe mérite ainsi d’être étudiée. De multiples essais cliniques d'autres inhibiteurs de l'EGF sont en cours ou ont été rapportés, utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinase et des anticorps. Les critères de sélection des patients comportent plus fréquemment l'expression de la cible à la surface des cellules tumorales. Par ailleurs, il semble de plus en plus établi que la toxicité cutanée est corrélée à l'activité antitumorale en clinique, quelle que soit la pathologie considérée. Le cetuximab, un anticorps anti-HER1, est une des premières molécule de cette classe commercialisée. Cunningham et al. ont rapporté les résultats d'une étude de phase III multicentrique randomisée chez 329 patients présentant un cancer colorectal EGFR + échappant à un traitement comportant du CPT11 comparant CPT11 + cetuximab versus cetuximab en monothérapie. Le taux de réponse avec le bras combiné est significativement supérieur (22,9 % versus 10,8 %, p = 0,0074) ainsi que la survie sans progression (4,1 mois versus 1,5 mois, p < 0,0001). L'incidence des diarrhées ainsi que des neutropénies de grade 3-4 est plus importante dans le bras combiné. La survenue d'effets secondaires classiques du cetuximab (rash cutané ou acnéiforme) est un facteur prédictif de bénéfice, tant pour la réponse que pour la survie sans progression. En combinaison avec le FOLFIRI, le cetuximab est bien supporté et confère un taux de réponse encourageant en première ligne, avec surtout un nombre limité de progressions immédiates sous traitement (60). Des résultats encourageants ont également été rapportés en combinaison avec la radiothérapie dans les cancers ORL (61, 62). D'autres anticorps ou inhibiteurs de récepteurs anti-HER1 et/ou HER2 sont en cours de développement (EMD72000, 2C4, GW572016, ABX). Dans ces différents modèles, l'activité antitumorale de la thérapeutique ciblée n'est pas observée chez tous les patients. Il reste donc essentiel d'identifier les paramètres moléculaires (ou d’autres, plus simples, tels que la toxicité) corrélés à la réponse au traitement, afin, d'une part, de mieux sélectionner les patients, et, d'autre part de mieux comprendre les modalités d'action de ces médicaments pour améliorer leur index thérapeutique. C'est l'enjeu de ces prochaines années. Les thérapeutiques ciblées… 523 Les thérapeutiques ciblées sur des cibles moléculaires qui ne jouent pas un rôle direct dans la transformation Deux cas de figure peuvent être envisagés dans ces modèles. 1. Lorsque la thérapeutique ciblée est dirigée contre une enzyme qui n'est pas nécessaire pour la survie d'une cellule, cette thérapeutique va être en général inopérante. Ceci explique que les essais de Glivec® contre des tumeurs kit+, ou PDGF R+ ont globalement été négatifs, à quelques exceptions près, sur des observations cliniques marginales. Ceci a été particulièrement bien illustré dans l'étude 62001 de l'EORTC où les patients porteurs de GIST ou d'autres types de sarcomes recevaient de l'imatinib à la dose de 800 mg/j. En dépit de l'expression constante du récepteur du PDGF (une des cibles de l'imatinib) sur les cellules tumorales conjonctives, aucune réponse n'a été observée pour les tumeurs autres que les GIST (9). La présence de la cible moléculaire n'est donc pas suffisante : il faut que celle-ci contribue à la transformation pour que les thérapeutiques ciblées puissent être efficaces. 2. En revanche, l'immunothérapie adoptive par anticorps monoclonaux peut être dirigée contre des déterminants antigéniques, généralement de surface, qui ne sont pas nécessairement des molécules de survie pour la cellule tumorale. Parmi les cibles utilisées ou actuellement en évaluation, on peut citer les antigènes CD20 ou les mucines exprimées à la surface des cellules épithéliales. Le rituximab, un anticorps anti-CD20, a ainsi permis d'améliorer significativement la survie des patients porteurs de lymphomes B à grandes cellules CD20 + en combinaison avec une chimiothérapie par CHOP, devenant ainsi un standard thérapeutique dans cette affection. Ces anticorps déclenchent alors l'apoptose des cellules tumorales en impliquant des effecteurs du système immunitaire, complément ou cellules effectrices de l'ADCC (6264), ou par le biais de molécules cytotoxiques ou radioactives qui leur sont associées. Des anticorps anti-CD22, CD30, CD33, CD80 sont ainsi en développement en hématologie, tandis que des anticorps anti CA125, mucine, PSA, G250 sont en évaluation dans les tumeurs solides. Conclusion Les thérapeutiques ciblées sont désormais des standards thérapeutiques pour plusieurs affections néoplasiques (LMC, GIST, adénocarcinome du sein, lymphomes) et plusieurs molécules disposent dès à présent d'une autorisation de mise sur le marché. Plusieurs dizaines de médicaments dirigés vers de nouvelles cibles sont en évaluation. Les inhibiteurs de tyrosine kinase et de leurs ligands auront de toute évidence une place importante dans le traitement 524 Les cancers ovariens des tumeurs solides dans les années à venir. Il reste à identifier les paramètres biologiques corrélés à la réponse et à l'efficacité de ces thérapeutiques pour mieux sélectionner les patients. Les techniques d'analyse moléculaire à haut débit, de type micro-arrays d'expression ou protéomique, auront probablement un rôle majeur à jouer dans ce cadre. Références 1. Savage DG, Antman KH (2002) Imatinib mesylate--a new oral targeted therapy. N Engl J Med 346: 683-93 2. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ et al. 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