MECANISMES MOLECULAIRES DE LA RESISTANCE AU TRAITEMENT DANS LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE La leucémie myéloïde chronique (LMC) est considérée de nos jours comme une maladie modèle puisqu’elle fut le premier processus néoplasique associé à une anomalie génétique acquise : le gène bcr-abl, issu de la translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 t(9 ;22)(q34 ;q11).Ce gène hybride est traduit en une protéine à activité tyrosine kinase dérégulée responsable de la transformation leucémique . Cette anomalie moléculaire a permis de faire bénéficier cette hémopathie d’une thérapie ciblée: l’imatinib qui agit par inhibition compétitive de l’ATP et qui a transformé le pronostic et l’évolution de cette maladie. En dépit de cette efficacité, une minorité de patients présentent des résistances au traitement par imatinib imposant le recours aux inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération. on distingue les résistances dépendantes de bcr-abl et les résistances indépendantes de bcr-abl L’acquisition de mutations du domaine Tyrosine Kinase de BCR-ABL est le mécanisme de résistance dépendant de bcr-abl le plus documenté. Plus de 100 mutations ponctuelles sont décrites à ce jour, ces mutations compromettent l’interaction de l’imatinib avec sa cible, confèrent un pronostic différent et ont une sensibilité différente aux inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération. La mutation T315I est la mutation la plus préoccupante, elle confère un mauvais pronostic puisqu’elle a un impact direct sur la survie en augmentant le ème risque de progression de la maladie et impose le recours aux inhibiteurs de tyrosine kinase de 3 génération qui n’est pas disponible en Tunisie. La concentration intracellulaire d’imatinib conditionne la réponse des malades au traitement, la diminution de la concentration intracellulaire de l’imatinib est reconnue comme mécanisme de résistance indépendant de bcr-abl. Oct 1 et MDR1 sont des protéines membranaires impliquées dans le transport de l’imatinib .Oct1 est responsable de l’entrée de l’imatinib dans la cellule et MDR1 est responsable de sa sortie . Ces pompes étant des protéines membranaires codées par des gènes , différentes anomalies génétiques ont été corrélées à la modification de l’expression et de la fonction de ces pompes membranaires qui entrainent une diminution de la concentration intracellulaire d’imatinib et secondairement une resistance au traitement. La resistance à l’imatinib est multifactorielle l’identification du mécanisme de resistance est très utile pour orienter la stratégie thérapeutique des patients.