Nouveau mode d`action anti-tumoral des inhibiteurs de

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Diagnostic de l’allergie aux médicaments
John Libbey Eurotext, Paris © 2005, pp. 25-28
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Nouveau mode d’action anti-tumoral
des inhibiteurs de tyrosine kinase c-Kit
dépendant des cellules NK
Laurence ZITVOGEL*, Christophe BORG*, Magalie TERME*, Julien TAÏEB*, Caroline
FLAMENT*, Koji MARUYAMA*, Hiro WAKASUGI, Eric ANGEVIN*, Kris
THIELEMANS++, Axel LE CESNE#, Véronique CHUNG-SCOTT*, Vladimir LAZAR*,
Isabelle TCHOU*, Florent CRÉPINEAU* , François LEMOINE°°, Jacky BERNARD**,
Jonhatan A. FLETCHER£, Ali TUFHAN°, Jean-Yves BLAY§, Alain SPATZ¶, Jean-François
EMILE¥¥, Michael C. HEINRICH¥, Salah MÉCHERI+, Thomas TURSZ*.
ERM02085 INSERM, Department of Clinical Biology, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
+
Immuno-Allergy Unit, Pasteur Institut, Paris, France
++
Laboratory of Molecular and Cellular Therapy, Medical School of the Vrije Universiteit Brussel,
Brussels, Belgium
#
Department of Medical Oncology, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
°
Tanslational Research Unit, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
**
Centre Jean-Godinot, Reims, France, £ Harvard Medical School, Boston, Ma, USA
§
Hospices Civils de Lyon, Hôpital Édouard-Herriot, Lyon, France
°°
CERVI, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris, France
¥
Oregon Health and Science University Cancer Institut, Portland, OR, USA
¶
Department of Pathology and Translational Research, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
¥¥
Paul-Brousse Hospital AH-HP, Department of Pathology, Villejuif, France
_
Pharmacology and Immunology Unit, National Cancer Center, Tokio, Japan
*
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les cancers mésenchymateux
les plus fréquents du tube digestif. Des mutations somatiques hyper-fonctionnelles
du proto-oncogène c-kit sont retrouvées dans 85 % des GIST et récemment des
mutations de la chaîne alpha du récepteur au PDGF (PDGFRA) ont été décrites
dans 35 % des GIST qui n’ont pas de mutations kit [2].
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LAURENCE ZITVOGEL et coll.
Le composé 2 phenylamidoprimidine STI 571(Glivec®) a été initialement produit
pour bloquer spécifiquement le site de liaison ATP de la tyrosine kinase BCR/ABL
et capable d’inhiber l’activité de trois autres kinases apparentées BCR-ABL,
PDGFR et kit [3,5]. STI 571 permet le contrôle de la maladie, c’est-à-dire des
réponses cliniques objectives et stables chez 80 % des patients souffrant de GIST
[6]. La réponse clinique au STI 571 corrèle avec le statut mutationnel du gène
c-kit. Ainsi les tumeurs GIST qui ont une mutation dans l’exon 11 (76 % des
patients) ont la plus forte réponse clinique objective [7].
À l’opposé, plusieurs observations montrent que STI 571 peut induire un effet antitumoral par un mode d’action autre que l’effet direct sur les cellules portant les
mutations c-kit. En effet, la pharmacocinétique de STI 571 n’a pas de valeur prédictive des réponses cliniques et certaines GIST présentant une très faible expression de kit répondent à STI 571 [8,9]. Nous avons donc émis l’hypothèse que le
STI 571, en plus de son effet anti-tumoral direct sur les cellules exprimant le c-kit
muté, puissent agir indirectement sur les cellules de l’hôte pour induire une réponse anti-tumorale. La validité de cette hypothèse repose sur des observations de
GIST ne présentant pas de mutation que nous avons isolé d’une cohorte de patients
répondant sur le plan clinique au Glivec®. Afin de démontrer ce nouveau mode
d’action de STI 571, nous avons sélectionné des modèles de cancers chez la souris
qui résistent à l’effet anti-prolifératif de STI 571 in vitro mais répondent in vivo à
long terme au traitement par STI 571 ou à l’exposition courte à STI 571 combinée
à un facteur de croissance pour les cellules DC, le Flt3-L [10].
Nous montrons que STI 571 agit sur les DC de l’hôte pour induire une activation
des cellules NK et assurer un effet anti-tumoral dépendant des cellules NK chez la
souris. Nous rapportons que la plupart des patients porteurs de GIST et sous traitement par STI 571 développent une activation des cellules NK qui corrèle avec la
réponse clinique (diminution de la tumeur et survie à long terme).
Ainsi, un nouveau mode d’action de Glivec® est rapporté, ouvrant de nouvelles
voies de recherche dans des approches immunothérapeutiques des cancers. Dans ce
but, nous avons combiné STI 571 ou d’autres inhibiteurs des tyrosines kinase c-kit
avec des immunomodulateurs et obtenu des effets anti-tumoraux synergistiques
importants chez la souris. Les patients rechutant sous Glivec® pourraient donc être
traités par ces combinaisons. Les résultats de ces travaux seront présentés au cours
du séminaire.
Références
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NOUVEAU MODE D’ACTION ANTI-TUMORAL DES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE C-KIT DÉPENDANT DES CELLULES NK
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