à perturbent les transmissions glutamatergiques
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Transmissions Glutamatergiques I. Introduction - Glutamate = forme ionisée de l’acide glutamique o Principal neuromédiateur excitateur SNC o NM de 50% des neurones centraux (GABA = NM inhibiteur, 40% des neurones) - - I. Récepteurs-canaux (cations) = récepteurs ionotropes o Développement des synapses, mémorisation, apprentissage o Stimulation excessive = apoptose ! RCPG = récepteurs métabotropes o Rôle modulateur du fonctionnement neuronal Le glutamate neuromédiateur A) Métabolisme du glutamate - Transmamination de -cétoglutarate (transaminase) ou désamination oxydative de la glutamine (glutaminase) Stockage vésiculaire (VGLUT-1 et -2) B) La synapse glutamatergique - - II. - Une fois libéré : o Il est recapturé au niveau présynaptique ou par des cellules gliales o Il n’est pas métabolisé / dégradé Riluzole : Rilutek® → Neuroprotecteur (SLA, maladie de Charcot) Les récepteurs ionotropes du glutamate Homo ou hétéro-tétramères Chaque sous unité est composé de 3 segments transmembranaires et un petit segment o NMDA (N-méthyl-D-aspartate) o Kaïnate o AMPA Ces trois types de récepteurs sont des récepteurs canaux du glutamate A) Les sous-unités - NMDA : 6 sous-unités (NR) AMPA : 4 sous-unité (GluR) - Kaïnate : 5 sous-unités B) Localisation et rôle NMDA et AMPA : somato-dendritiques (post-synaptiques) : SNC - Hippocampe (mémoire) - Moelle épinière (voies de la douleur) NMDA et AMPA somato-dendritiques dépolarisation rapide potentiel d’action (PPSE) NMDA entrée de Ca2+ CAM-kinase activée facteurs de transcriptions potentialisatation à long terme (LTP) (apprentissage et mémorisation) NMDA entrée excessive de Ca2+ apoptose neuronale (= neurodégénérescence : Parkinson, Alzheimer) - Récepteurs Kaïnate, KAR : présynaptique (hippocampe, cortex) o Synapses glutamatergiques : homorécepteurs o Synapses GABAergiques : hétérorécepteur KAR présynaptiques Gi, Gq exocytose de NM (glutamate, GABA) KAR somatodendritiques dépolarisation potentiel d’action III. Les ligands des récepteurs NMDA A) Agonistes et co-agonistes - - NMDA : agoniste de synthèse de référence Intérêt expérimental L-glutamate : agoniste physiologique L-aspartate : considéré comme médiateur potentiel d’où l’expression d’acides aminés excitateurs o Rôle physiologique peu défini o Inactif sur les récepteurs AMPA et KAR Glycine (glycocolle) : co-agoniste nécessaire à l’activation du récepteur NMDA o La liaison de la glycine est insensible à la strychnine (antagoniste récepteur glycine) D-sérine et D-cyclosérine : agonistes du site de la glycine Agonistes, co-agonistes et leurs antagonistes compétitfs de synthèse Pas d’intérêt thérapeutique B) Modulateurs allostériques endogènes Les ions Mg2+ : canal ionique Blocage voltage-dépendant des récepteurs NMDA Potentiel membranaire de repos récepteurs NMDA bloqués dépolarisation levée du blocage - Les ions Zn2+ et H+ : NR2A inhibition du récepteur NMDA Acidification (ischémie cérébrale) inactive récepteur NMDDA limite les risques d’excitotoxicité - - Les polyamines endogènes extracellulaires (spermine ou spermidine) : NR2B modulent l’activité des récepteurs NMDA - Les neurostéroïdes (pregnenolone, progestérone) : NR1 modulent directement l’activité des récepteurs NMDA : - La phosphorylation des récepteurs NMDA (portéines kinases) : PKA et PKC potentialise l’ouverture du canal ionique C) Modulateurs allostérique à effet anesthésiques - La Phencyclidine ou PCP : stabilise les canaux des récepteurs NMDA dans un état ouvert o Décrite d’abord comme anesthésique mais effet psychotrope hallucinogène puissant effet proches de la schizophrénie expérimentation animale : recherche d’antipsychotiques Mécanisme : effet agonsite sur les récepteurs D2 de la dopamine - La Dizolcipine (MK801 ou dizocilpine) propriétés proches de la PCP Utilisée dans la recherche d’antipsychotiques - La kétamine : Kétamine Panpharma® : analogue de la phencyclidine anesthésique général (détourné par les toxicomanes) à doses sub-anesthésiantes : o Symptômes schizophréniques avec dépersonnalisation, hallucionation et délire - Le protoxyde d’azote, N2O : Kalinox®, Médimix® anesthésique gazeux adminsitré seul : effet sédatif (conservant l’état conscient) inhibe l fonctionnement des réc. NMDA Gaz hilarant : perturbe psychisme - Les autres anesthésiques généraux, ainsi que l’alcool perturbent les transmissions glutamatergiques peuvent aussi perturber le fonctionnement d’autres canaux ioniques D) Autres modulateurs allostériques peu sélectifs Activité excessive des récepteurs NMDA serait associée à : - L’ischémie cérébrale Maladie d’Alzheimer - Maladie de Parkinson et de Huntington […] L’amantadine (Mantadix®) bloque le canal ionique des récepteurs NMDA : indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson → potentialise l’effet de la L-Dopa Mécanisme : déficit de dopamine dans le striatum → excès de stimulation glutaminergique qui serait rééquilibré par l’amantadine (effet agoniste D2 envisageable) La mémantine (Ebexia®) : bloque le canal ionique des récepteurs NMDA → indiquée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (formes légères ou modérées) Mécanisme : blocage des récepteurs NMDA → diminution de l’effet apoptotique d’un excès de glutamate (effet agoniste D2 serait aussi impliqué) Intérêt thérapeutique très modeste Le dextrométhorphane (nombreuses spécialités) : antitussif (10 à 30mg), anthalgique (35 à 45mg) → blocage des récepteurs NMDA (cerveau, ME) Mécanisme : inhibe l’entrée de calcium par le canal NMDA → potentiellement neuroprotecteur et antiapoptotique L’ifenprodil, antagoniste allostérique (NR2B) : aussi antagoniste des récepteurs α-adrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. Anti-ischémique par vasodilatation périphérique Vadilex® Mécanisme : indication thérapeutique relève de son antagonisme vis-à-vis des récepteurs αadrénergiques. I. IV. Les RCPG du glutamate, récepteurs métabotropes, mglu - Famille 3 des RCPG Homodimériques (ponts disulfures) Localisation : o Système nerveux central : neurones, cellules gliales o Périphérie : ostéoblastes, hépatocytes, cellule pancréatique, cellules immunitaires Le glutamate pourrait ainsi moduler de nombreuses fonctions A) Diversité des récepteurs métabotropes, RCPG mglu Récepteurs mglu1 et 5 couplés à Gq (post-synaptiques somatodendritiques) → potentialisation à long terme Gq → PLCβ → IP3 + DAG → Ca++ + PKC activée → MAP-kinases activées → transcriptions Récepteurs mglu2 et mglu3, mglu4, 6, 7 et 8 couplés à Gi - mglu6 somatodendritiques → Gi (α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux K+ peu phosphorylés → dépolarisation lente mglu2, 3, 4, 7, 8 présynaptiques → Gi (α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux Ca2+ peu phosphorylés → ↘exocytose B) Intérêts potentiels des agonistes mglu - Agonistes mglu5 : o Potentialisent la sécrétion d’insuline induite par le glucose o Diabète - Agonistes des récepteurs mglu2 et mglu3 (présynaptiques) : o Inhibent la sécrétion de glutamate o Anxiolytiques Cependant des antagonistes de ces récepteurs ont aussi, dans certains résultats expérimentaux, un effet anxiolytique et un effet antidépresseur. - Agonistes mglu4 : o Inhibition de la prolifération des cellules de médulloblastomes o Effet anticancéreux C) Intérêts potentiels des antagonistes mglu - - Antagonistes mglu5 : o Le fénobam est en essais cliniques en tant qu’anxiolytique o L’acamprosate (acétylhomotaurinate de calcium, Aotal®) → mainteien de l’abstinence chez le patient alcoolo-dépendant, associé à une prise en charge psychologique Antagonistes mglu1 et mglu5 : o Anxiolytiques potentiels (diminution des transmissions glutamatergiques) Antagonistes mglu3 : o Diminution de la prolifération des cellules de gliomes → effet anticancéreux
