Les médicaments de la maladie d’Alzheimer La démence d’Alzheimer: - sénile ou présénile - 860 000 personnes atteintes, 225 000 nouveaux cas par an - Après 85 ans, 25% des sujets atteints - 2 fois plus fréquente chez la femme - durée de la maladie 5 à 10 ans Neurodégénérescence progressive en particulier des régions pariétales et temporales du cerveau Le processus neurodégénératif entraîne des anomalies de la neurotransmission ce qui explique l’apparition progressive des symptômes Origines Deux processus neuropathologiques spécifiques: Dépôts d’une forme anormale de la protéine béta-amyloïde sous forme de plaques séniles Dégénérescence neurofibrillaire liée à une hyperphosphorylation anormale des protéines tau (protéines constitutives des microtubules de la cyto-architecture neuronale) La conjonction des deux types de lésions conduit à la mort neuronale qui se traduit par une atrophie cérébrale anormale pour l’âge La mort neuronale aboutit à une diminution du nombre de synapses fonctionnelles dans les régions touchées expliquant une altération du fonctionnement de nombreux neurotransmetteurs, notamment: Déficit cholinergique Altération de la transmission glutamatergique Symptômes Symptômes cognitifs, en particulier altérations de la mémoire, d’abord faits récents puis anciens Symptômes psycho comportementaux: dépression, agressivité, agitation, apathie… Évaluation Mini Mental Score (MMS) Visée diagnostique ADAS-cog Évaluation des traitements CDR Échelle de mesure cognitive et de retentissement sur les activités quotidiennes Stratégie thérapeutique Actuellement, approche pharmacologique de traitements symptomatiques visant à restaurer une neurotransmission normale afin de pallier les symptômes cognitifs (stimulants de la cognition) et non cognitifs Stratégie thérapeutique • Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase : stades légers, modérés et modérément sévères • donépézil ARICEPT® • rivastigmine EXELON® • galantamine REMINYL® Stratégie thérapeutique • mémantine : stade modéré, modérément sévère et sévère •EBIXA® SMR et ASMR Service médical rendu important Amélioration du service médical rendu de niveau IV Données d’efficacité Score cognitif significativement meilleur/placebo À 6 mois diminution moindre / placebo Retardent la perte d’autonomie fonctionnelle Effet positif sur les troubles du comportement Mais pertinence clinique des dossiers? Prescription limitée car: - diagnostique d’élimination qui nécessite la réalisation d’examens complémentaires - évaluation de la sévérité de la maladie Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase donépézil rivastigmine ARICEPTR EXELONR galantamine R REMINYL Mécanisme d’action Augmente la concentration cérébrale en acétylcholine en inhibant l’acétylcholinestérase Les spécialités: - tacrine - donépézil - rivastigmine - galatamine CognexR plus commercialisée AriceptR ExélonR (forme transdermique) RéminylR Effets indésirables communs Nausées, vomissements et diarrhées Parasympathomimétique sur le rythme cardiaque (bradycardie et risques de troubles de la conduction) Anorexie, perte de poids Neuropsychiatriques: convulsions, agitations, agressivité, fatigue, crampes musculaires, insomnie, céphalées, douleurs, vertiges Précautions d’emploi Cardiaque Ulcère gastro-intestinal Asthme et bronchopneumopathie Pathologie péristaltisme intestinal Rétention urinaire Stratégie thérapeutique Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, psychiatrie, gériatrie et médecins titulaires de la capacité de gérontologie (diagnostic, sévérité, évaluation du bénéfice) Réservé aux formes légères à modérées (MMSE 10 à 26, CDR de niveau 1 ou 2) Prise en charge du malade par l’entourage galantamine R REMINYL Médicament le plus récent (2000) Potentialise l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques: modulation allostérique des récepteurs nicotiniques centraux Facilite la libération d’acétylcholine Inhibition de l’acétylcholinestérase Profil de tolérance comparable aux autres memantine memantine R EBIXA Nouveau mécanisme : antagonisme des récepteurs N-méthyl-D-Aspartate (NMDA) Seul médicament ayant une indication dans les formes modérées à sévères de la maladie; on observe une stabilisation mais pas une amélioration. Pourquoi parler du glutamate? Il représente le principal neuromédiateur excitateur du système nerveux central. Il est impliqué dans la mémoire, l’apprentissage et le comportement, fonctions cognitives toutes perturbées dans la maladie d’Alzheimer. La voie glutamatergique Quand le glutamate devient neurotoxique Libération du glutamate en présynaptique Dépolarisation et déplacement des ions Mg Entrée du Ca dans le neurone post synaptique Cascade de signaux qui facilite la mémorisation et l’apprentissage Une libération pathologique entrée accentuée de Ca cascades de signaux inappropriés Quand le glutamate devient neurotoxique L’excès de glutamate dans la synapse est un des facteurs de dégénérescence neuronale : un antagonisme des récepteurs NMDA bloque les effets pathologiques des taux élevés de glutamate Le mécanisme d’action de la mémentine: un blocage / déblocage du récepteur NMDA Antagonisme potentiel-dépendant non compétitif Mémantine: antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA Restauration de la transmission neuronale Présentation Comprimés pelliculés sécables à 10mg, boite de 56 et 112 (conditionnement hospitalier) Solution buvable: 10gouttes = 5 mg Liste I Prescription réservée aux spécialistes (neurologues psychiatres et gériatres) Schéma thérapeutique Augmentation progressive de la posologie semaine 1 : 5mg le matin semaine 2 : 5mg matin et soir semaine 3 : 10mg le matin et 5mg le soir semaine 4 : 10mg matin et soir dose d’entretien : 20mg par jour Effets secondaires Vertiges Céphalées Constipation Somnolence Hypertension Contre indications, précautions d’emploi Hypersensibilité Insuffisance rénale et hépatique Épilepsie Insuffisance cardiaque congestive et HTA non contrôlée Interactions médicamenteuses Risque de psychose si associé à amantadine, kétamine, dextromorphane, phénytoïne Diminution de l’élimination si associé à: cimétidine, ranitidine, procaïnamide, quinidine, quinine, nicotine Diminution de l’élimination de l’hydrochlorothiazide Augmentation de l’effet des anticholinergiques, de la L-dopa et des agonistes dopaminergiques Diminution de l’effet des barbituriques et des neuroleptiques Avenir? Retarder l’apparition de la maladie Neuroprotection Déficit cognitif léger ou mild cognitive impairment (MCI) Définition Évolution du concept Intérêt de santé publique Plainte mnésique Trouble objectif de la mémoire Absence d’autre trouble cognitif ou de retentissement sur la vie quotidienne Absence de démence Rember Cible les amas de protéine tau Premiers résultats des essais sur l’homme présentés au congrès international sur la maladie d’Alzheimer Chicago 26-31 juillet 2008 Résultats prometteurs à confirmer par des essais de phase III: 2012?