Transmissions gabaergiques

Transmissions Gabaergiques
Introduction
GABA : acide γ-aminobutyrique
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Exclusivement dans SNC
Principal neuromédiateur inhibiteur (40% des neurones)
o Autres neuromédiateurs inhibiteurs : Glycine (glycocolle) : moelle épinière
Interneurones courts qui modulent transmission de nombreux autres neurones
Les effets inhibiteurs du GABA contrebalancent les effets excitateurs du glutamate :
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I.
Déséquilibre GABA / Glutamate → épilepsie
 Stimulation gabaergique = effet antiépileptique
Lors d’une ischémie cérébrale : augmentation de l’activité glutamatergique → apoptose neuronale
 Stimulation Gabaergique = effet neuroprotecteur
Stimulation gabaergique module l’état contractile musculaire, anxiété, vigilance, sommeil, mémoire
Développement cerveau :
o Stimulation excessive des GABA-A (alcool, BZ) chez la femme enceinte au cours du 3ème trimestre
de grossesse → apoptose neuronale → malformations cerébrales du fœtus, perturbations neurocomportementales
Métabolisme
A) Biosynthèse et stockage vésiculaire
Cytoplasme : Glutamate-décarboxylase (GAD)
[Phosphate de pyridoxal = vit. B6]
Stockage vésiculaire : (VGaT) = 10 TM
B) Recapture
Recapture : (GAT) = 12 TM
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Neurones : GAT-1, 4
Cellules gliales : GAT-2, 3
Rein, foie
Inhibiteur GAT neuronaux et gliaux : augmente la transmission GABA synaptique
 Tagabine (Gabitril®) : antiépileptique
 Acide nipécotique : outil expérimental
C) Catabolisme
Motochondries : GABA transaminase (GABA-T) → Succinate semi-aldéhyde → Acide succinique → cycle de Krebs
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Inhibiteurs GABA-T : antiépileptique
o Vigabatrine (γ-vinyl gaba) : Sabril®
o Valproate : Dépakine®
II.
Les récepteurs GABA-B et ligands
Couplage à Gi / Go, famille 3
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GABA-B présynaptiques → Gi(α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux calciques peu pohosphorylés
→ ↘influx de Ca2+ → ↘exocytose
GABA-B présynaptiques → Gi(βγ) → ↘exocytose
GABA-B postsynaptiques → Gi → AC → […] → hyperpolarisation → ↘potentiel d’action
Les récepteurs GABA-B : stimulés sélectivement par le baclofène, insensibles à la bicuculline
Baclofène : Liorésal® → utilisé en thérapeutique (effets inhibiteurs de la transmission réflexe)
 Entraîne une relaxation des muscles squelettique
Principales indications : contractures spastiques (sclérose en plaques…)
GHB, gamma-hydroxy-butyrate : Gamma-OH®, Xyrem®
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III.
Métabolite endogène du GABA et neuromédiateur potentiel
Agoniste GABA-B
Utilisé en anesthésiologie
Détourné en toxicomanie (une des drogues du viol)
Les récepteurs GABA-A et ligands
A) Structure et diversité
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Perméabilité anionique : Cl- → inhibé par la picrotoxine
Sites allostériques (BZ, barbituriques…)
Hétéropentamériques
GABA-A somatodendritiques → entrée de Cl- → hyperpolarisation → diminution du potentiel d’action
Les sous-unités des récepteurs GABA-A : α, β, γ, delta, epsilon, ρ et thêta
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Plusieurs isoformes : α1 à α6, β1 à β4, γ1 à γ3, ρ1 à ρ3
Plusieurs variantes obtenus par épissage alternatif
 Le nombre de récepteurs GABA-A potentiels est infini
GABA-A1 à GABA-A6 : association α, β et γ ; N° = isoforme α présente 2 molécules de GABA / récepteurs
GABA-A01, 1e, 4 et 6 : association αβδ ou αβε, insensibles aux benzodiazépines, sensibles à la bicuculline
GABA-A00r, ou GABA-C : association ρ1, ρ2 ou ρ3, 1 site de liaison du GABA / sous-unité ; affinité pour le GABA 1à
fois plus élevée par rapport aux autres récepteurs GABA-A ; insensibles à la bicuculline et aux benzodiazépines
B) Ligands du site de liaison du GABA
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GABA, agoniste physiologique
Muscimol : alcaloïde extrait d’Amanita muscaria
→ agoniste d’intérêt expérimental
Bicuculline : alcaloïde de Dicentra cucularia
o Compétitif du GABA, sélectif des récepteurs GABA-A
o Antagoniste d’intérêt expérimental
C) Ligands de sites allostériques
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Picrotoxinine : composant actif de la picrotoxine
o Bloqueur du canal
o Intérêt expérimental : stimuation du SNC
Méphénisine (Décontractyl®)
o Myorelaxant
o Diminution de l’anxiété sans somnolence notable
Méprobamate (Equanil®, Novalm®) : effets sédatifs
Benzodiazépines « agonistes » :
- Sédatives / hypnotiques
- Anxiolytiques
- Anticonvulsivantes / aniépileptiques
- Myorelaxantes
- Amnésiantes
 Indiquées comme hypnotiques
o Longue durée d’action :
 Estazolam (Nuctalon®)
 Flunitrazépam (Rohypnol®)
 Nitrazépam (Mogadon®)
o Durée d’action intermédiaire :
 Loprazoam (Havlane®)
 Lormétazépam (Noctamide®)
 Témazépam (Normison®)
o Courte durée d’action :
 Triazolam (Halcion®)
 Indiquées comme anxiolytiques : Diazépam (Valium®)
Indiquées comme anticonvulsivants-antiépileptiques : Diazépam (Valium®)
Indiquées comme myorelaxants : Tétrazépam
Benzodiazépines « agonistes inverses »
- Se lient au site des benzodiazépines
- Diminution de l’ouverture du canal chlorure induite par le GABA
- Ces agonistes inverses sont :
o Anxiogènes
o Elèvent la vigilance
o Empêchent le sommeil
o Convulsivants
o Augmentent le tonus musculaire
 Pas de potentialité thérapeutique connue
Benzodiazépines « antagonistes »
Flumazénil (Anexate®)
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S’oppose à la liaison des agonistes et des agonistes inverses, mais sans conséquences fonctionnelles
propres
Utilisé pour établir le diagnostic différentiel entre les états comateux d’origine inconnue de ceux
provenant d’une intoxication par benzodiazépines
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Antidote dans le cas d’intoxication par les benzodiazépines
Interrompre une anesthésie général induite et maintenue par une benzodiazépine
Barbituriques
Potentialisent l’ouverture du canal chlorure → obsolètes en tant qu’hypnotiques
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Phénobarbital (Gardénal®, Aparoxal®, Alepsal®)
→ anti-épileptique
o Puissances inducteurs des enzymes du métabolisme des médicaments
o Augmentent la tolérance et la dépendance
o Index thérapeutique faible
Primidone (Mysoline®) : métabolisée en partie en phénobarbital
→ anti-épileptique
Neurostéroïdes
- Métabolites :
o De la progestérone (allopregnanolone)
o Des androgènes
o De la corticostérone (α-tétrahydrodésoxycorticostérone)
- Impliquées dans :
o Le développement neuronal normal
o Les atteintes neurologiques (épilepsie, spasme infantile)
o Les désordres psychiatriques (schizophrénie, dépression)
Les anesthésiques généraux
- Potentialisent l’effet du GABA
o Les anesthésiques inhalés
 Chloroforme
 Ether
 Halothane (Fluothane®)
 Sévoflurane (Sévorane®)
o Utilisés par voie intraveineuse :
 Etomidate
 Propofol
- Exceptions : kétamine, protoxyde d’azote, xénon → antagonistes non-compétitifs des récepteurs NMDA
Alcool, éthanol
- Potentialisateur du GABA le plus courant
- Effets multiples et opposés de l’alcool chez les consommateurs