BOURRY Quentin SIMON Guillaume 20/10/10 Pharmacologie

BOURRY Quentin
SIMON Guillaume
20/10/10
Pharmacologie, système gabaergique, anxiolytic medication J.M.Reymann.
Diapo disponible à la corpo.
ANXIOLYTIC MEDICATION
-Schéma Neurostransmetteurs et circuits de l'anxiété:
Il existe un stress physiologique, mais ici nous ne traiterons que de l'anxiété pathologique.
Différentes structures sont mises en cause qd il y a un environnement/stimuli stressants:
-Raphé et locus coeruleus: sont impliqués dans les comportements anxieux, leurs
neurotransmetteurs sont la sérotonine, le GABA et la noradrénaline.
-l'hippocampe (glutaminergique) et l'amygdale (Noradrénaline, substance P)
- il existe ensuite des boucles avec le lobe frontal, le thalamus et l'hypothalamus.
Une perturbation de tous ces neuromédiateurs va être impliquée dans le stress et l’anxiété.
-Modèle de Gray:
Il existe une stimulation des locus coeruleus et raphé par la noradrénaline et la sérotonine. Le GABA est
inhibiteur, quand il se fixe sur un récepteur spé, il y a hyperpolarisation, donc inhibition de l’influx
nerveux. S’il y a une perturbation (comme une augmentation des stimulations par stress et l’anxiété), elle
va pouvoir être modulée par le système GABAergique.
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Autres neurotransmetteurs intervenant dans l’anxiété :
•GABA
•Adenosine (A1)
•5HT
•Histamine (H1)
•CCK
•Peptides (substances P, NPY, CRF)
•NA
•Glutamate (stress)
I-Mécanismes moléculaires :
A-Métabolisme du GABA :
Le GABA est synthétisé dans les terminaisons des neurones gabaergiques, à partir de glutamine
qui donne glutamate par glutaminase, puis glutamate donne GABA par GAD.
GlutamineglutamateGABA libre, celui-ci va se lier et se mettre dans les vésicules.
Sous action de l’influx: GABA est libéré dans la fente synaptique.
Possibilité de recapture par la terminaison pré-synaptique ou par la cellule gliale qui va le transformer et
le ramener dans la terminaison pré-synaptique.
B-Différents types de récepteurs au GABA :
Il existe différents types de récepteurs, GABA-A, GABA-B, et GABA-C.
A et C sont des récepteurs canaux chlore, tandis que GABA-B joue sur les protéines. Seul GABA-A sera
étudié.
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Ce récepteur contrôle un canal ionique, il y a passage des ions chlore lorsqu’il est ouvert.
Récepteur à 5 sous-unités chacune composée de 4 domaines transmembranaires avec des spécificités
différentes. Il existe différents types de sous unités, α, β, π…
La fixation du GABA entraîne un changement de configuration du canal qui s’ouvre:
 entrée du Cl- hyperpolarisation inhibition de l’influx nerveux.
D’autres types de récepteurs se trouvent sur ces canaux, les Benzodiazépines(BZD) se fixent sur
un site allostérique des sous-unités, qui naturellement est fait pour des molécules endogènes pas bien
définies.
La constitution en sous unité (α, β…) détermine la spécificité de fixation, en fonction de cela, l’ouverture
des canaux(=inhibition) se fera de façon phasique, ou tonique.
BDZ est un modulateur de l’ouverture du canal chlore en fonction du GABA, c à d qu’il y a nécessité
de la présence du GABA.
Il existe d’autres récepteurs/sites de fixation au niveau du canal chlore:
-aux barbituriques
-à certains anesthésiques
-Neurostéroïdes
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C-Spectre des agonistes dans l’anxiété :
Sur le récepteur aux benzodiazépines, il y a possibilités de fixation de molécules différentes avec
des effets qui peuvent être différents:
-agonistes: molécule aux mêmes effets que les BZD, donc ont aussi les mêmes effets indésirables
que les BZD (hypnotique, myorelaxant, etc…)
-agonistes partiels: c’est-ce que l’on désire dans l’idéal: une molécule ne possédant que l’effet
anxiolytique (mais pas trouvée auj)
-antagonistes compétitifs: molécules se fixant sur le récepteur mais qui n’entraînent pas
d’effetsbloquent le récepteur.
S’il y a surdosage d’une BZD, on peut donner ces molécules, qui vont rentrer en compétition avec la BZD
et donc diminuer son effet.
-agonistes inverses ou agonistes inverses partiels: c’est-ce que l’on voudrait trouver pr pouvoir
augmenter la vigilance, mais problème de l’effet pro-convulsivant qui est dangereux et l’effet anxiogène
qui n’est pas celui recherché (au contraire!).
Un peu d’histoire :
Jusque dans les années 60: on différenciait les troubles dépressifs des troubles anxieux de manière stricte,
on les traitait différemment, respectivement par des antidépresseurs et des anxiolytiques.
Ds les 70s-80s: on s'est rendu compte que certains anxieux ont un côté dépressif et qu'il vaut mieux les
traiter par des antidépresseurs, ce qui a entraîné une augmentation de cette thérapeutique.
Ds les années 2000 à auj: surtout en médecine spécialiste, les antidépresseurs prennent une place de + en
+ importante.
Dans l'avenir: on n'aura presque plus de différence entre anxiolytiques et antidépresseurs. Eventuellement
avec inhibiteurs de la sérotonine.
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II-Structure et classification des molécules
anxiolytiques :
« Les antidépresseurs »
Composés non-benzodiazépiniques:
-Carbamates (Equanil)
-Hydroxyzine (Atarax)
-Captodiamine (Covatine)
-Etifoxine (Stresam)
-Buspirone (Buspar)
--bloquants
Composées benzodiazépines: nombreuses molécules, formes galéniques et posologies différentes
mais une même action. (voir liste complète et posologie pr information dans le poly si vs voulez)
III-Pharmacocinétique des benzodiazépines
Résorption:
Rapide, car la prise des BZD se fait au coucher, le + svt par voie orale (rares IV).
T½ d’absorption est très variable d’une molécule à l’autre.
Distribution:
Molécules le + svt lipophiles  important pour adapter la dose (par ex chez les personnes obèses). Vd
dépend de cette lipophilité
+ Vd est important et + la durée d’action est longue
Métabolisme et Elimination:
même famille de molécules
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Schéma: dans chaque carré: une BZD avec sa ½ vie. Celle-ci varie d’une molécule à l’autre sachant
qu’après 5 ½ vies, on considère qu’il n’y a plus de la molécule dans l’organisme.
Ex: Librium: t½ entre 6h et 28h
Séresta: ½ vie de 4 à 15h, elle est ensuite glucuro-conjuguée, c à d métabolisée en une substance
inactive. Peut aussi donner le métabolite au-dessus (Nordaz) avec ½ vie de 30 à 200h et un autre
métabolite, etc…
La flèche indique qu’il y a une métabolisation en une autre BZD (avec sa ½ vie propre), etc.
Dans l’organisme soumis à une prescription de BZD on trouve une molécule mère et, avec un
pourcentage à définir, des métabolites actifs.
Si on veut donner des anxiolytiques à une personne à métabolisme altéré (personne âgée, insuffisant
rénal…), il est + adapté de prescrire ceux qui donnent des métabolites inactifs.
Courbe:
On donne du valium(diazépam) à un patient donné à 3x5mg/jour. Prélèvements de sang où l’on dose le
valium et son métabolite actif (Nordiazepam).
On observe un plateau quand on atteint 5 à 6 ½ vies du valium, on sait que sa demi-vie est courte.
Le métabolite augmente après le valium et devient plus important que la molécule mère car sa ½ vie est +
longue, donc il s’accumule dans l’organisme.
A 9j: la patient a plus de métabolite que de molécule mère.
L’action de l’anxiolytique est due aux 2 molécules qui vont agir sur récepteur aux BZD. Puis quand il n’y
a plus de valium, il persiste un effet anxiolytique dû à son métabolite toujours présent (Nordiazepam).
A l’arrêt du traitement: il reste du métabolite actif et il faut 5 à 6 ½ vies pour qu’il soit éliminé.
IV- Action pharmacologique et applications cliniques
Les BZD ont chacunes ces 5 actions, à un degré différent:
Anxiolytique
Hypnotique
Anticonvulsivante
Myorelaxante
Amnésiante
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Un certain nombre de ces actions sont des activités indésirables…
Ex: si anxiolytiques prescrits à une personne âgée: l’action hypnotique va la faire somnoler encore +,
l’action myorelaxante va risque de la faire chuter + svt, l’action amnésiante aggravera des troubles de la
mémoire pré-existants…
V- Schéma de traitement aujourd’hui :
Anxiété généralisée:
BZD, Buspirone (agit sur le récepteur 5HT1A cf cours sur la sérotonine)
Mais de + en + on prescrit des antidépresseurs.
Les -bloquants sont utilisés, mais surtout s’il existe des symptômes somatiques.
Trouble panique:
Augmentation de l’utilisation des antidépresseurs: tricycliques, IRS, IMAO
Encore qq prescription de BZD.
Phobies:
Sociales: venlafaxine
OCD (troubles obsessionnels compulsifs):IRS ou tricycliques
PTSD: amitryptilline, imipramine
Stress aigu: BZD, ineptie
Classe de médicament très utilisée, mais pour la vraie pathologie anxieuse, on prescrit de + en + des
antidépresseurs.
VI- Les interactions : Anxiolytiques
Sont dépendants de l’effets pharmacologique recherché.
Somnolence, amnésie. Mais il existe des comportements paradoxaux.
Phénomène de rebond: il ne faut pas arrêter d’un coup un traitement mais le diminuer de façon
régulière.
Dépression respiratoire, céphalées bénignes.
Remarque: ces produits sont souvent colorés car ils ont pu être utilisés pour l’effet amnésiant pour des
viols (en mettant un petit cachet dans un verre en boîte).
Le + gros problème est celui de la pharmacodépendance.
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VII- Qu’est-ce que l’insomnie ?
Remarque: les hypnotiques sont des molécules de la même famille ou familles apparentées aux
benzodiazépines.
Des symptômes fréquemment associés:
-difficultés d’endormissement (30 minutes)
-difficultés à maintenir ce sommeil
-éveils matinaux précoces
…survenant au moins 3 fois par semaine pendant au moins 1 mois.
Mais: l’insomnie se caractérise avant tt par ses csq sur la journée:
-somnolence, envie de dormir
-pb de concentration, de mémoire
-troubles de l’humeur
Particularités des médicaments hypnotiques:
-posséder une efficacité limitée dans le temps, au-delà c’est un effet indésirable (doit favoriser
l’endormissement seulement)
-Répondre à un besoin souvent mal défini: efficacité subjective(sommeil)
Satisfaction du patient
Usage Prophylactique
-véritables médicaments psychotropes, mais l’automédication est souvent la règle.
L’hypnotique idéal:
-préserve la physiologie du sommeil
-est efficace pour: l’endormissement
Le maintient du sommeil
Les réveils précoces
-Minimum d’effets résiduels au réveil et dans la journée
-Minimum de risque d’abus, de dépendance et de sevrage
-ne doit être utilisé que si nécessaire
Principaux hypnotiques utilisés en France
-les benzodiazépines: à résorption rapide et élimination rapide.
Ils représentent la grde majorité, ils ont principalement un effet sur l’endormissement.
-Non-BDZ: agissent sur le même types de récepteur (sous-types différents), avec moins d’effets
indésirables.
-Associations
-Antihistaminiques phénothiaziniques
Les 2 derniers types sont assez proches des antidépresseurs.
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