Sommaire
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Sommaire Réponse à la lettre du Directeur Général de la Santé en date du 12 janvier 99 A. Cadre de la saisine B. Epidémiologie et infectiosité des " prions " 1. Analyse épidémiologique 2. Méthode d’évaluation de l’infectiosité 3. Le nouveau variant de la M CJ (nv-MCJ) C. Traitements actuels des endoscopes et impact de ces traitements sur le risque infectieux 1. Le nettoyage 2. Méthodes d’inactivation des prions D. Les procédés de substitution E. Recommandations 1. Patient à risque virtuel (selon la définition de la circulaire n°100 de la DGS) 2. Patient à risque avéré 3. Patients atteints de MCJ 4. Endoscopes utilisés lorsque l'acte chirurgical invasif ou endoscopique est antérieur à l'apparition des signes cliniques de la maladie. F. Recommandations complémentaires 1. Usage unique et endoscopes autoclavables 2. Traçabilité 3. Lave endoscope 4. Recherche G. Conclusions H. Questions Annexes 1. Doit-on exclure du groupe à risque les patients ayant subi une intervention neurochirurgicale postérieure à 1994 2. Définitions des cas suspects de MCJ sporadique I. Références J. Synopsis des recommandations pour améliorer la sécurité sanitaire des actes endoscopiques dans le contexte des ESST humaines, autres que le nouveau variant de la MCJ K. Membres du groupe de travail et copie des lettres de la DGS relative à la saisine A. Cadre de la saisine 1. Par lettre du 12 janvier 1999 (ci-joint en annexe), le Directeur Général de la Santé informait le Comité Interministériel sur les encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST) (CIESST) qu'il avait chargé le Conseil Supérieur d'Hygiène Publique de France (CSHPF) et le Comité Technique des Infections Nosocomiales (CTIN) de procéder à une analyse de risque de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) par des instruments médicaux ou chirurgicaux contaminés, et plus particulièrement lorsque l'acte chirurgical invasif ou endoscopique est antérieur à l'apparition des signes cliniques de la maladie. Par ailleurs, il suggérait de proposer une procédure à suivre pour compléter les recommandations de la circulaire n° 100 du 11 décembre 1995 relative aux précautions à observer en milieu chirurgical et anatomo-pathologique face aux risques de transmission de MCJ 2. Avant de se prononcer, le CSHPF et le CTIN ont souhaité des informations complémentaires sur certains points. 3. Pour ce faire, un groupe de travail mixte CIESST-CSHPF-CTIN a été constitué. Ce groupe s'est réuni les 8 mars, 12 mai, 5 juillet et le 27 juillet 1999. 4. Ce rapport scientifique about à des propositions dont il conviendra aux pouvoirs publics d'envisager ou non les modalités de leur mise en œuvre, en tout ou partie. 5. Nous avons appris début juillet qu’un groupe travaille sur le même sujet au Royaume Uni. Une réunion de travail conjointe a été fixée au 4 octobre à Londres. Ce document constitue donc un rapport d’étape qui sera complété après la réunion avec nos collègues anglais. B. Epidémiologie et infectiosité des " prions " 1. Analyse épidémiologique 1. L’évaluation du risque de contamination par des dispositifs médicaux souillés par les agnets des ESST est complexe car on ne connaît pas la nature exacte de l’agent infectieux qui résiste aux procédés habituels de stérilisation. 2. La transmission nosocomiale et iatrogène de la MCJ a été démontrée dans de rares circonstances très particulières (1). Deux observations de transmission par des électrodes implantables en neurochirurgie sont imputables à une suite d’erreurs peu envisageables aujourd’hui : réutilisation de matériel critique; simple désinfection par trempage dans l’alcool et exposition à des vapeurs de formaldéhyde. Quelques rares transmissions par greffes de cornée ou par implants cochléaires, mais surtout celles liées à l’utilisation de préparations de dure-mère commercialisées après irradiation g (environ 60 cas), et celles liées aux traitements par l’hormone de croissance extractive (54 cas en France à ce jour) ont conduit les autorités sanitaires à prendre les dispositions réglementaires actuelles. 3. La grande majorité des MCJ (> 80%) est dite sporadique . Certains cependant s’interrogent sur l’origine nosocomiale de ces cas. Ainsi récemment, il a été suggéré une relation entre le nombre d’interventions chirurgicales subies par un patient et le risque de développer une MCJ (2), sans que la réalité de la transmission iatrogène de la MCJ sporadique par des actes médicaux autres que ceux mentionnés ci-dessus ait été démontrée. 2. Méthode d’évaluation de l’infectiosité 1. Il existe une excellente corrélation entre le taux de PrPSc évalué par immunodétection et le titre infectieux obtenu après inoculation à l’animal. Il existe cependant des situations cliniques et expérimentales où une dissociation entre infectiosité et présence de PrPSc a été observée. L’inoculation à l’animal reste la méthode de référence pour évaluer l'inoculation. Les tests ELISA récemment évalués par la CE sont les mieux adaptés pour détecter la PrPSC. 2. Cependant, l’efficacité de la transmission à l’animal de laboratoire varie en fonction de l’inoculum (espèce, souche, tissu), l’éventuel traitement du produit infecté, la voie d’inoculation, la dose, la susceptibilité de l’hôte. Par ailleurs, cette méthode de référence présente de nombreuses contraintes : le temps de réponse très long (de 70 jours à 28 mois), le volume limité de l’échantillon qui peut-être injecté (2 à 5 mg de tissu), et surtout la barrière inter-espèce. Pour estimer le risque de contamination, des classifications des tissus biologiques à risques ont été proposées par l’OMS et la CE sur la base du titre infectieux des différents organes de moutons ou de chèvres atteints de tremblante naturelle, dans un contexte de transmission allogénique ou xénogénique. Dans le cadre des maladies humaines, ces classifications et titrages doivent être interprétés avec prudence, d’une part parce que les résultats ont été obtenus à partir d’expérimentations réalisées dans un contexte xénogénique, et d’autre part parce que la physiopathologie des maladies humaines et animales est vraisemblablement différente et donc, la nature des tissus infectés elle aussi est différente. L’utilisation de souris transgéniques ou de lignées cellulaires surexprimant le gène prp pourrait résoudre certaines difficultés lorsque ces modèles seront validés. 3. Chez le Hamster, les tissus périphériques (nerfs, rate) sont 100 à 1000 fois moins infectieux que les tissus cérébraux. Chez l'Homme, les expériences de transmission expérimentales de la MCJ au chimpanzé ont montré la présence de particules infectieuses au niveau du poumon, dans un seul cas (3). Ceci pourrait signifier qu’il existerait chez les patients atteints de la MCJ au stade terminal des tissus extra-neuronaux infectieux, à un titre très faible. En tenant compte des considérations ci-dessus, on estime, dans le cadre de la MCJ, que le titre infectieux présent dans le tissu cérébral est de 104.6 log10 doses létales 50% (ou unité infectieuse) mesurées chez la Souris par voie intracébrale (LD50/g) (5) . On peut estimer que l’infectiosité présente dans le tissu périphérique (si elle existe chez l’Homme dans les tissus intéressés par les actes endoscopiques) serait 1.000 fois inférieure, soit environ 40 LD50/g ou 0.04 LD50/mg , ou 1 unité infectieuse souris par 25 mg de tissu. 4. La dose infectante chez l’Homme n’est pas connue, mais il a été bien établi qu’une unité infectieuse est insuffisante pour transmettre la maladie par une injection périphérique (6). Cependant ces résultats obtenus expérimentalement dans un contexte inter-espèce. Or, dans le cadre de l’encéphalopathie spongiforme bovine, on a pu montrer que les titres infectieux obtenus de bovin à bovin étaient 1.000 fois plus importants que ceux obtenus chez la souris RIII. 5. Cette approche théorique, qui tend à montrer que le risque de transmission nosocomiale par endoscopie est faible, peut-être rapprochée des études épidémiologiques qui ne rapportent aucun cas de transmission iatrogène de la MCJ par des actes endoscopiques. Cette constatation doit être cependant nuancée par le fait que le temps d’incubation de la maladie transmise par voie périphérique dépasse la décade et que la puissance des enquêtes épidémiologiques dans ce contexte est minime. 6. Le risque de contamination iatrogénique par endoscopie est certainement très faible mais ne peut certainement pas être écarté tant que nous n’aurons pas une complète connaissance du statut infectieux des tissus périphériques (en particulier des fibres nerveuses du système nerveux sympathique) des patients atteints de la MCJ. Il est donc prudent de recommander que les endoscopes, plus particulièrement ceux destinés à l’exploration du tube digestif subissent une décontamination adaptée avant d’être réutilisés chez un autre patient, en particulier lorsqu’il y a un prélèvement biopsique. 3. Le nouveau variant de la M CJ (nv-MCJ) 1. Pour ce qui concerne la nouvelle forme de la MCJ liée à l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ( (4) pour revue), la détection de la PrPSc dans les amygdales et l'appendice (5-7), ce qui suggère sa présence dans l’ensemble des tissus lymphoïdes) de ces patients, suggère que le risque est d’une toute autre nature (8). 2. Les conclusions d’une réunion le 9 mars 1999 entre le comité interministériel sur les ESST et les membres du groupe de travail ont été de prendre en compte une évolution défavorable de la situation épidémiologique, à savoir une augmentation du nombre de cas de nv-MCJ et donc une augmentation de la prévalence du portage de l’infection dans la population, même, si l’incidence actuelle du nv-MCJ en France ne justifie pas une mise en œuvre immédiate de mesures spécifiques. 3. Le groupe de travail estime que dans ce cas tout acte endoscopique devient à risque, et que dans l’attente d’une méthode de décontamination validée, le matériel utilisé chez un patient atteint ou suspect de nv-MCJ devra être détruit. C. Traitements actuels des endoscopes et impact de ces traitements sur le risque infectieux 1. Le nettoyage 1. L’étape de désinfection est précédée d’une étape de nettoyage mécanique qui a une grande importance. L’élimination d’un micro-organisme, d’une cellule, ou d’une molécule sur une surface par les procédés mécaniques peut le plus souvent être représentée par une loi exponentielle. Cela signifie qu’il existe toujours une probabilité finie que la souillure persiste à la surface du matériel quelle que soit l’efficacité du traitement appliqué. Ceci signifie aussi que l’on peut calculer la probabilité de fixation résiduelle après un lavage mécanique. Habituellement, les données de la littérature indiquent que la réduction du titre d’une souillure (particule inerte, cellules, protéine, ADN, microbe ….) soumise à un traitement mécanique varie entre 3 log à 5 log (9-11). 2. Sachant que la faible charge infectieuse théorique contenue dans le tissu périphérique est faible on conçoit que le nettoyage mécanique ait un effet bénéfique important sur le risque lié aux prions. Il ne saurait cependant se substituer à la stérilisation ou selon les cas à la déinfection. 2. Méthodes d’inactivation des prions 1. L’inactivation des particules infectieuses dans les maladies à prions est très mal connue. Dans le domaine des ESST, l’efficacité d’une procédure d’inactivation ne peut être prouvée qu’en exposant une préparation ou un instrument infecté au traitement inactivant puis en l’inoculant à des animaux de laboratoire. Or, il n’y a pas de consensus sur la durée d’incubation validant l’absence de pouvoir infectieux résiduel. Trois méthodes d’inactivation ont été cependant validées sur des préparations infectieuses complexes, telles que des extraits cérébraux. Ces méthodes sont celles décrites dans la circulaire n°100 : inactivation thermique (chaleur humide 18min à 134-138°C), l’hydroxyde de sodium (1N, 1 heure) et l’hypochlorite de sodium (6Dchlorométriques, 1 heure). Plusieurs revues détaillent ces données (12, 13) qui sont discutées par certains auteurs, et qui pourraient évoluer en fonction de nouveaux référentiels (souris transgéniques). 2. Un certain nombre de traitements est considéré comme non seulement inefficace, mais comme pouvant protéger le prion contre l’action stérilisante de l’ autoclavage (13-20). C’est le cas du formaldéhyde ou de l’alcool, par exemple. Ces données ont été obtenues sur des extraits cérébraux complexes fortement infectieux, et nous ne disposons d’aucune donnée expérimentale mimant la situation d’intérêt. 3. Or le principe actif des solutions de désinfection utilisé pour les endoscopes est très généralement le glutaraldéhyde. Peut -on craindre que ce traitement soit de nature à stabiliser les protéines et à fixer l’infectiosité prion à la surface des endoscopes ? 4. Les aldéhydes ont une grande affinité pour les sites riches en électrons telles que les fonctions amines primaires (protéines, RN, ADN) ou thiols (protéines) et alkylent leurs substrats. Avec les protéines le site de liaison préférentiel est la fonction NH2 terminale de la lysine. Cette réaction induit la réticulation des protéines entre elles. Le formaldéhyde ((21) pour revue) est un monoaldéhyde de petite taille qui pénètre facilement dans les cellules et provoque des cassures sur l’ADN et des pontages ADN-protéines. La molécule est connue depuis longtemps, et est utilisée dès ses débuts comme désinfectant et pour l’embaumement. Compte tenu de ce qu’il a été clairement montré que le formaldéhyde protège les prions de l’action stérilisante de l’autoclave ou de l’eau de Javel, son utilisation est à proscrire dans le contexte des encéphalopathies spongiformes. 5. Le glutaraldéhyde est un dialdéhyde qui possède des propriétés tout à fait particulières (pour revue (22)): Il est extrêmement soluble dans l’eau et l’éthanol mais il est aussi liposoluble, par exemple dans l’étheroxyde diéthylique. C’est un composé très acide en solution (pH 3-4). En solution aqueuse le glutaraldéhyde doit être stocké à 4°C et sa durée de conservation est d’environ 7 mois. Le glutaraldéhyde est stable à la lumière mais s’oxyde très facilement à l’air. Le glutaraldéhyde utilisée en médecine est utilisée à pH 7.5. Dans ces conditions sa conservation est ramenée à 15 jours. Le glutaraldéhyde est très utilisé comme désinfectant à 2%, ou en solution plus concentrée (25%) dans les laboratoires comme fixateur des tissus ou cellules. En recherche, il est utilisé pour coupler des protéines ou des peptides entre eux. Il a aussi été utilisé pour cibler l’action de médicaments au niveau hépatique en utilisant des hématies traitées au glutaraldéhyde, dont l’action de réticulation des protéines de surface de l’érythrocyte réduit la libération de la drogue d’intérêt. Dans l’industrie ses propriétés sont mises à profit en tannerie. 6. La différence de réactivité entre le formaldéhyde et le glutaraldéhyde est liée à la présence de deux fonctions aldéhydes réactives dans le glutaraldéhyde. Deux types de réactions peuvent être observés : 1°) Soit la réaction classique de formation d’imines (dites bases de Schiff). C’est ce type de réaction que l’on observe avec des aldéhydes simples du type formaldéhyde ou acétaldéhyde. Dans le cas du glutaraldéhyde qui possède deux fonctions aldéhyde, il se forme une diimine, ce qui va entraîner la réticulation des protéines. 2°) Soit une réaction de cyclisation entre les 2 fonctions aldéhydes du glutaraldéhyde et le NH2 libre de la lysine entraînant la formation d’une dihydropyridine, très instable qui s’oxyde en présence d'oxygène en formant un sel de pyridinium stable, et que l’on peut caractériser par spectroscopie UV. 7. Dans la littérature, l’action du glutaraldéhyde sur les prions n’a été étudiée de façon très succincte qu’une seule fois (14). Une réduction du titre infectieux a été observée. Cependant, le fait de savoir si le pouvoir infectieux résiduel était résistant à l’action ultérieure d’un traitement efficace, tel que l’eau de Javel ou l’autoclave, n’a jamais été testé, à notre connaissance. 8. Dans ce contexte, certains experts, estiment que tout traitement (formaldéhyde, glutaraldéhyde et autres aldéhydes.) qui aurait comme propriété de réticuler les protéines entre elles, et donc d’avoir une action stabilisante sur la protéine prion et donc de rendre le nettoyage moins efficace, ne doit pas être utilisé. 9. D’autres experts, estiment que l’on ne peut pas préjuger de l’action du glutaraldéhyde sur les prions compte tenu des différences de réactivités chimiques sur les protéines entre le formaldéhyde et le glutaraldéhyde. 10. En dehors du contexte des ESST, les experts dans leur ensemble, reconnaissent que le glutaraldéhyde induit des réactions d’irritation cutanée et des muqueuses, d’hypersensibilité cutanée et pulmonaire. Par action directe sur l’ADN il induit directement in vitro des mutations et aberrations chromosomiques sur des cellules eucaryotes. De ce fait les effets carcinologiques à long terme ne peuvent pas être écartés, même après rinçage des instruments. 11. En conséquence, nous recommandons que les normes d’exposition à ce toxique soient rigoureusement appliquées (0.2ppm, qui est le seuil d’irritation), voire diminuées (normes U.S.A = 0.05ppm, norme qui s’appuie sur le seuil génotoxique) et que des procédés de substitution soient développés en s’appuyant sur d’autres produits de désinfection tel que les oxydants ou les produits chlorés. D. Les procédés de substitution 1. Les procédés de substitution du glutaraldéhyde sont nombreux. Cependant, ils n’ont pas été développés pour répondre au risque prion. L’usage en France a été de sélectionner pour la désinfection des endoscopes des endoscopes ne pénétrant pas dans les cavités stériles" le glutaraldéhyde à cause de sa capacité sporicide bien que la circulaire DGS/DH n° 236 du 2 avril 1996 relative aux modalités de désinfection des endoscopes dans les lieux de soins n’impose pas la nécessité de cette activité. 2. Cet " état de fait " est en cours de réévaluation en raison de la nouvelle nécessité de prise en compte de l’activité sur les mycobactéries, en particulier aux Etats Unis où cette nouvelle référence est devenue obligatoire (FDA). Par ailleurs la manipulation du glutaraldéhyde présente des inconvénients dûs à sa toxicité (irritant pour la peau et les muqueuses, allergisant cutané et respiratoire) nécessitant des précautions d'emploi pour le personnel (voire 10 ci-dessus). 3. Parmi les propositions alternatives, citons par exemple, les produits contenant des peroxydes, ou des produits chlorés, comme le dioxyde de chlore. Peut être également citée l’utilisation des appareils dits gaz plasma, qui peuvent réaliser une désinfection par le peroxyde d’hydrogène, sans rinçage final et en conservant l’endoscope sous un emballage de protection. Cette application d’un appareil conçu pour la stérilisation du matériel thermosensible peut être intéressante dans certain cas et est utilisée déjà en France. Elle possède les inconvénients d’être onéreuse (sous emploi d’un stérilisateur en désinfection), de ne pas être indiquée pour des tubes longs et creux, et dotée de cycles longs (75 minutes, nettoyage non compris). 4. Au total les méthodes utilisant des réactions d’oxydation sont probablement plus intéressantes dans le cadre de notre problématique, que celles qui utilisent des réactions alkylantes, telles que les aldéhydes. E. Recommandations 1. Les procédures qui découlent de ces considérations ne s’appliquent que dans la mesure où aucun produit compatible avec l’instrumentation endoscopique n’a encore été validé contre le risque prion. Les propositions qui suivent seront amenées à être régulièrement réexaminées. 2. Dans le cas d’un malade atteint de la nouvelle forme de MCJ, tout acte invasif devrait être considéré comme à risque. Dans l’état actuel de nos connaissances, le matériel endoscopique quelle que soit la nature du geste endoscopique effectué chez un tel malade, doit être séquestré en l'attente de la confirmation du diagnostic, puis détruit, si confirmation. 3. D'un point de vue pratique, il sera utile de lister les éléments de suspicion du nouveau variant afin que toute suspicion de MCJ ne soit considérées à priori comme un cas de nouveau variant. 4. Les procédures qui suivent ont été envisagées dans le cadre de la MCJ sporadique. 1. Patient à risque virtuel (selon la définition de la circulaire n°100 de la DGS) 1. Les endoscopes utilisés sur les patients du groupe à risque virtuel subissent un simple nettoyage mécanique suivi d’une désinfection avec des produits dont il conviendrait qu’ils soient, le plus rapidement possible, sans aldéhyde. 2. Patient à risque avéré 1. Pour augmenter le niveau de sécurité biologique, le groupe propose : 2. Un double nettoyage mécanique sans utilisation de procédure de désinfection chimique ou thermique entre les deux nettoyages; 3. Puisqu’une réduction du titre infectieux de 3,5 log a été observée avec une solution de à 0,25% de chlore actif et un temps de contact de 30 minutes (23), il conviendrait d’appliquer systématiquement ce produit après le double nettoyage lorsque les matériaux sont compatibles avec son emploi. Cette application ne devrait en aucun cas remplacer la désinfection classique, ou mieux avec des produits sans aldéhyde, dont l'efficacité est validée pour les pathogènes conventionnels. 3. Patients atteints de MCJ 1. Pour les dispositifs médicaux utilisés chez les patients atteints de la MCJ sporadique, le risque est probablement du même ordre que chez le patient à risque avéré. 2. Cependant pour améliorer d’un degré le niveau sécuritaire, nous proposons dans une perspective opérationnelle réaliste, - 1°) la mise en place d’unité(s) (nationale et/ou régionale) qui permettrai(en)t le traitement du matériel suspect avec les moyens de nettoyage et de stérilisation les plus évolués dans un cadre d’assurance qualité certifiée. Cette activité pourrait aussi être un support de recherches et développement dans le domaine de l'inactivation des agents supports des ESST. -2°)la constitution d’une équipe opérationnelle, composée d’un petit nombre de référents regroupant plusieurs disciplines et un médecin des services de l’autorité sanitaire, pour apporter de façon homogène leur aide aux établissements de soins sur la conduite à tenir dans ces situations difficiles. 3. Rappelons ici que, la situation envisagée dans ce rapport n’est pas comparable avec celle où le matériel a été au contact du système nerveux central, la dure-mère ou les yeux des patients atteints de MCJ, et qui, compte tenu de la charge infectieuse potentielle, doivent être détruits conformément aux recommandations nationales ou internationales. 4. Endoscopes utilisés lorsque l'acte chirurgical invasif ou endoscopique est antérieur à l'apparition des signes cliniques de la maladie. 1. Les endoscopes ont été utilisés pendant des délais variants de quelques heures à plusieurs mois avant qu’un diagnostic de suspicion de MCJ ne soit porté. Dans beaucoup de cas, les appareils ont subi plusieurs cycles de désinfection aux aldhéhydes, qui rend toute action supplémentaire illusoire. 2. Cependant, dans un souci de cohérence face à des situations très différentes, il serait licite de traiter le matériel comme en E.3 ci dessus. 3. Plusieurs recommandations complémentaires viennent compléter les procédures ci-dessus décrites, et renforcent la sécurité microbiologique en général. F. Recommandations complémentaires 1. Probablement plus de la moitié des actes endoscopiques sont réalisés dans le secteur libéral. Les mesures mises en place devraient donc s'adresser aussi bien au secteur public qu'au secteur libéral, conventionné ou non. 2. Dans cette situation d’incertitude des connaissances quant à la réalité du risque qui nous occupe, certains experts voudraient souligner l’importance de respecter les indications des actes d’endoscopie. La réduction des actes dont l’indication n’est pas justifiée contribuera à réduire le risque potentiel. En particulier, chez les patients qui ont un tableau clinique suspecté de MCJ l’indication de l’endoscopie doit être indiscutable. 1. Usage unique et endoscopes autoclavables 1. L'usage unique est probablement la réponse permettant de minimiser le risque infectieux quelqu'il soit. A défaut, le matériel médical doit pouvoir être autoclavé. La désinfection devrait être une pratique exceptionnelle. a. Endoscopes avec canaux opérateurs à usage unique 1. En ce qui concerne les endoscopes, les solutions actuellement en cours d'évaluation consistent en l'utilisation de canaux opérateurs et à insufflation à usage unique, seule la partie optique étant réutilisée. Cette dernière (ainsi que les mains de l'opérateur) est protégée par une gaine à usage unique. Les inconvénients de ce dispositif sont la nécessité de disposer d'une source de vide "stable", indispensable pour mettre en place le dispositif et le prix, ce d'autant que le procédé n'est pas utilisable sur du matériel ancien. Ce coût est cependant à relativiser car l'usage unique permet des économies (nettoyants, désinfectant, lave-endoscope) et la réutilisation immédiate de l'endoscope. Cependant ce type de matériel n'est actuellement développé que pour l'endoscopie bronchique et colique. 2. S'il s'avère utilisable en pratique, il ne pourra être généralisé avant de nombreuses années et pourrait, dans un premier temps être réservé à des circonstances particulières (urgence, patient suspect de MCJ…). b. Endoscope autoclavable 1. L'alternative à ce type de matériel serait l'endoscope autoclavable. Cependant il est onéreux, le temps d’opération entre deux actes est long, et la tolérance à la chaleur n'évite pas la nécessité du lavage et le risque de formation d'un bio-film. 2. Des progrès techniques importants concernant les endoscopes sont en développement et devraient être encouragés. c. Pinces à biopsie à usage unique 1. Dans l’immédiat, le groupe de travail voudrait souligner que l'utilisation de pinces à biopsie à usage unique devrait s'imposer. En effet, l'impossibilité de nettoyer avec efficacité ce type d’instrument rend tout procédé de désinfection et de stérilisation peu efficace. 2. Nous recommandons donc de rendre immédiatement obligatoire l’usage de pince à biopsie à usage unique. 3. La réutilisation des dispositifs à usage unique doit être rigoureusement interdite. 2. Traçabilité 1. La traçabilité est définie dans la Norme ISO 8402 comme " l' aptitude à retrouver l' historique, l'utilisation ou la localisation d'une entité au moyen d'identifications enregistrées". Elle concerne le produit (origine des matériaux et des pièces), l' historique des processus appliqués aux produits ainsi que la distribution et l'emplacement des produits après livraison. 2. A l’hôpital, les raisons de tracer les dispositifs médicaux sont de plusieurs ordres: protéger le malade, protéger les acteurs de santé, pouvoir limiter l'étendue d'un problème, pouvoir déterminer les responsabilités en cas de difficulté, prouver qu'un système qualité existe et qu'il est mis en œuvre. 3. Plusieurs types de traçabilité sont généralement définis: la traçabilité des procédés, la traçabilité des procédures, la traçabilité du produit et du matériel, la traçabilité des maintenances préventives et curatives des appareils utilisés (machines à laver, stérilisateurs, machines à ultrasons, etc...). 4. Le niveau de traçabilité doit être évalué en fonction du risque. La circulaire DGS/DH n° 97-672 du 20 octobre 1997 précise que " les besoins de traçabilité sont identifiés en fonction des dispositifs ". En ce qui concerne le problème spécifique des ESST, la criticité est difficile à évaluer. 5. En tout état de cause, il existe actuellement des procédés dits reconnus (même si certains sont discutés) comme étant actifs sur le prion (autoclave, soude, eau de javel) d'autres qui, soit ne sont pas encore validés (gaz plasma) pour cet usage , soit ont même un effet négatif dans un contexte expérimental tel que le formaldéhyde ou la chaleur sèche. 6. En cas de procédé(s) ou procédure(s) potentiellement actif(s) sur l'ensemble des micro-organismes et du prion, il parait suffisant de proposer la traçabilité du procédé et de la procédure utilisés sur les dispositifs médicaux utilisés. 7. En revanche, pour les dispositifs médicaux participant à des actes invasifs et ne pouvant bénéficier d'un traitement efficace sur la particule infectante de la MCJ (ce qui le cas des endoscopes actuellement), une traçabilité complète de tous les dispositifs ayant participé à l'acte invasif est nécessaire. 8. Sur le plan réglementaire: - (i) concernant les dispositifs médicaux stérilisables, la circulaire DGS/DH n° et 672 du 20 octobre 1997 indique que la traçabilité des dispositifs médicaux stérilisés au sein des établissements de santé est un élément du système qualité et concourt à l'exercice de la matériovigilance ; – (ii) concernant les dispositifs médicaux non stérilisables utilisés en endoscopie, la circulaire DGS/DH n° 236 du 2 avril 1996 indique que l'enregistrement des actes d'endoscopie doit faire l'objet d'une démarche comparable à celle des actes opératoires. 9. En pratique, concernant le problème particulier de l'endoscopie, on peut recommander que chaque établissement et les praticiens mettent en place une traçabilité des dispositifs médicaux organisée ainsi : 10. Pour les dispositifs médicaux stérilisables, les procédures décrites dans les recommandations du GPEM/SL (Bonnes Pratiques de Stérilisation : stérilisation à la vapeur d'eau des charges à protection perméable) s'appliquent comme pour les autres articles reçus en stérilisation ; 11. Pour les dispositifs médicaux non stérilisables, une procédure de traçabilité comportant deux volets devrait être mise en place: a) une traçabilité des procédés et procédures avec indication du numéro d'identification de l'endoscope, du nom du patient, de la date d'examen, du nom de l'opérateur, des différentes phases du nettoyage et de la désinfection, des produits utilisés, de temps de contact et de la qualité de l'eau utilisée pour le rinçage terminal en procédure manuelle, du numéro de la machine et du cycle en procédure automatisée. b) une traçabilité des actes avec recueil du nom du patient, de la date d'examen, du type et du numéro d'identification de l'endoscope (traçabilité de l'endoscope), du numéro de la pince à biopsie et autres accessoires (s'ils ne sont pas à usage unique), du type de prélèvement réalisé et du nom du ou des opérateurs. 3. Lave endoscope 1. Les lave-endocopes sont largement utilisés. La contamination de la machine par un endoscope luimême contaminé et donc la contamination par la machine des endoscopes suivants est à considérer, non seulement pour les prions mais aussi pour d’autres pathogènes tels que les mycobactéries. Ce risque peut-être augmenté par le traitement simultané de plusieurs endoscopes, le recyclage de la solution désinfectante aldéhydique jusqu’à 40 fois pour certains modèles à travers des filtres, et pour certains experts par la présence d’aldéhyde. Les particules infectieuses sont de petites tailles (15 à 40 nm d’après les mesures faites par ultrafiltration), mesures biaisées par l’ agrégabilité de la PrPSc. Une diminution du titre de 2 log est obtenue par filtration à 25 nm et de 2,2log avec une membrane d’ultrafiltration dont le seuil d’exclusion est de 100kDa. Les filtres de 0,22µ n’assurent aucune sécurité dans le contexte des ESST. 2. Le problème se pose aussi pour les pompes intégrées aux " paillasses endoscopes ", pompes qui sont utilisées pour injecter les produits nettoyants ou désinfectants à travers des tubulures à connecter aux endoscopes. 3. Le groupe de travail considère que les laves-endoscopes ne sont pas adaptés au risque lié aux ESST et préconise la mise au point de nouvelles machines répondant à un cahier des charges (en particulier le traitement séparé de chaque endoscope, la non réutilisation des solutions de nettoyage ou de désinfection). 4. Recherche 1. Si les connaissances fondamentales ont progressé ces dernières années, les données sur l’inactivation des prions n’ont gère évoluées et restent mal connues ou parcellaires. Le peu de connaissances acquises dans ce domaine sont en fait des retombées indirectes de recherches fondamentales qui n’avaient pas pour objectif l’inactivation de l’infectiosité associée au prion, en particulier en milieu de soins. Pourtant des approches expérimentales des méthodes d’inactivation et de désinfection sont disponibles. Elles peuvent apporter des éléments de réponse dans des délais raisonnables, à condition de mobiliser les compétences à travers un groupement de laboratoires travaillant en réseau en coordination avec les hygiénistes et les industriels sous la surveillance d’un conseil scientifique international. Ce type de recherche finalisée qui est multidisciplinaire par nature nécessite néanmoins pour sa mise en œuvre des moyens spécifiques (personnel technique ou d'ingénierie...) qui font souvent défaut dans les laboratoires de recherche. G. Conclusions 1. Nous n’avons pas pu lever toutes les incertitudes. 2. A- Dans le cadre de la MCJ sporadique, nous croyons que le risque de transmission iatrogène lié aux méthodes d’exploration et de traitements endoscopiques ne peut-être totalement écarté. Pour s’assurer d’un risque zéro, il faudrait considérer l’usage systématique d’endoscopes à canaux opérateurs à usage unique. Outre son coût, ce type de matériel n'est actuellement développé que pour l'endoscopie bronchique et colique. 3. Alternativement, ce risque iatrogène qui n’a pas été observé, et est donc non quantifiable, est à mettre en regard du bénéfice de lendoscopie. Dans ce contexte, nous estimons que les endoscopes peuvent être réutilisés après un traitement approprié qui serait défini en fonction du statut du patient vis à vis du risque ESST défini suivant la circulaire n° 100 de la DGS. 4. Pour améliorer la sécurité sanitaire liée à ces actes, plusieurs mesures sont cependant préconisées : * Recommander les procédés de substitution au glutaraldéhyde ; * Recommander la mise au point de lave-endoscopes répondant à un cahier des charges adapté ; * Rendre immédiatement obligatoire l’usage de la pince à biopsies à usage unique ; * Chez les patients à risque avéré pratiquer un double nettoyage et une application d'eau Javel à 0,8°D pendant 30 minutes avant l'étape de désinfection; * Veillez au respect de la non-réutilisation des dispositifs à usage unique ; * Organiser la traçabilité ; * Déclaration au CLIN pour toute suspicion de MCJ ; * Mettre en place des unités qui permettraient le traitement du matériel endoscopique dans un cadre d’assurance qualité certifiée (pour les patients atteints ou suspects de MCJ); * Mettre en place une équipe opérationnelle de référence pour apporter de façon cohérente son concours sur la conduite à tenir dans ces situations ; * S’assurer que ces recommandations seront appliquées quel que soit le mode de l’exercice médical. 1. B- Dans le cas d’actes réalisés sur un patient suspect de nouveau variant de la MCJ, dans l’état actuel de nos connaissances, tant sur la maladie que sur les conditions d’inactivation des prions, le matériel utilisé dans ces circonstances doit être mis en quarantaine puis détruit si le diagnostic est confirmé. 2. A ce jour, l’incidence actuelle du nouveau variant -MCJ en France ne justifie pas une mise en œuvre de mesure spécifique. 3. C- Si une augmentation de l’incidence du nouveau variant-MCJ était constatée, il faudrait considérer très sérieusement la possibilité de l’usage systématique d’endoscopes à canaux opérateurs à usage unique. Or le développement de ces dispositifs, ou la validation pour le risque prion de nouveaux procédés de stérilisation, sont en grande partie accessibles, à condition de mobiliser les moyens de recherches disponibles. Cette anticipation d’une situation de crise sera d’un coût bien inférieur aux mesures qu’il conviendrait de prendre dans l’urgence. De plus elles permettraient d’augmenter la compétitivité industrielle nationale dans ce domaine. H. Questions Annexes 1. Doit-on exclure du groupe à risque les patients ayant subi une intervention neurochirurgicale postérieure à 1994 1. Il serait en effet logique d’exclure du groupe à risque les patients ayant subi une intervention neurochirurgicale en France postérieure à 1994. On peut, en effet, estimer que l’interdiction des greffes de dure-mère humaine a été appliquée dans ce pays à cette date. 2. Cependant, la seule intervention neurochirurgicale avec ouverture de la dure-mère doit être considérée comme un facteur de risque puisque de rares contaminations ont été observées après intervention neurochirurgicale sans greffe de dure-mère. Seul l’emploi systématique de méthodes de stérilisation des instruments de neurochirurgie validées contre les prions met à l’abri de tout risque. En conséquence, on peut, sans majorer le risque de transmission iatrogène, n’inclure dans le groupe à risque que les patients ayant bénéficié d’une intervention neurochirurgicale antérieurement à janvier 1997, date à laquelle il est raisonnable de croire que la plupart des établissements de soins ont appliqué les recommandations de la circulaire DGS/DH n° 100. 2. Définitions des cas suspects de MCJ sporadique 1. Deux définitions de suspicion de MCJ coexistent : 1°) Celle de la circulaire n° 100 :"Le diagnostic de MCJ peut être suspecté devant l'apparition récente et l'évolution progressive d'un des éléments suivants : - un ralentissement psychomoteur ou une démence ;- une ataxie cérébelleuse, - un trouble oculomoteur ; et après élimination des autres causes possibles de ces troubles." 2°) Celle de la déclaration obligatoire :"Maladie de Creutzfeldt-Jakob, syndrome de Gerstmann– Sträussler-Scheinker, insomnie fatale familiale, suspectés ou diagnostiqués sur la présence d'au moins un signe clinique neurologique associé à une démence et après élimination de toute autre cause neurologique". 2. Par ailleurs, l'OMS, qui n'envisage pas les suspicions de MCJ, classe les MCJ sporadiques en certaines, probables et possibles. 3. Une harmonisation des définitions des critères de suspicion de la MCJ simplifierait l’application des textes dans les établissements de santé. La DGS demande s'il est possible d'utiliser les critères de l'OMS ou de la déclaration obligatoire pour définir les patients particulièrement à risque d'être à l'origine d'une contamination. 4. La première définition est la plus sensible, ce qui peut s'expliquer par l'objectif de diminuer au maximum le risque de transmission de MCJ par un dispositif contaminé dans une optique sécuritaire. Sa spécificité repose essentiellement sur les critères "apparition récente", "évolution progressive" et "élimination des autres causes possibles à ces troubles". L'application de cette définition à la déclaration obligatoire permettrait de suspecter plutôt une MCJ mais entraînerait un grand nombre de déclarations pour un autre diagnostic qui serait ensuite infirmé au cours de l’évolution de la maladie ou à l’examen neuropathologique. Or, 20% des déclarations obligatoires de 1996-1997 et 58 % des signalements au réseau d' épidémio-surveillance en 1997 ont abouti à un autre diagnostic que celui de la MCJ. 5. La deuxième définition est plus spécifique puisqu’elle précise qu'il faut deux éléments concomitants, un signe neurologique et une démence. Par contre, si le critère "élimination de toute autre cause neurologique" est précisé, les critères "apparition récente" et "évolution progressive" qui ajouteraient un niveau de précision ne sont pas indiqués. Cette définition répond à un objectif épidémiologique qui, vise un maximum d' exhaustivité, mais sans avoir les mêmes exigences de précocité. Certains médecins, pour éviter d'avoir à prendre des mesures préventives précoces et inquiéter famille et personnel, considèrent la définition de la déclaration obligatoire comme critère de suspicion pour l'application de la circulaire n° 100 et ont même tendance à retarder la déclaration obligatoire au maximum. 6. Les définitions de l'OMS ont un objectif de classement de la maladie à visée purement épidémiologique. Elles ne sont applicables qu'après le décès du patient puisqu'elles tiennent compte des résultats de l'autopsie. Elles sont donc trop tardives pour être opérationnelles dans la définition des suspicions ou dans l'établissement du niveau de risque pour un patient d'être à l'origine d'une contamination. 7. En conclusion, il est possible d'harmoniser la définition des critères de suspicion de MCJ sur la déclaration obligatoire en ajoutant les mots "apparition récente" et "évolution progressive" : 8. "Maladie de Creutzfeldt–Jakob, syndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker, insomnie fatale familiale, suspectés sur la présence, d'apparition récente et d'installation progressive sans rémission, d'au moins un signe clinique neurologique associé à une démence et après élimination de toute autre cause ". 9. La définition de l'OMS reste la base de la classification finale des MCJ. Il est actuellement admis que la positivité de la protéine 14-3-3 dans le LCR permet de classer une MCJ possible en MCJ probable. 10. Lille , le jeudi 30 septembre 1999 I. Références 1. Brown, P. 1998. Transmission of spongiform encephalopathy through biological products. Dev Biol Stand 93:73. 2. Collins, S., M. G. Law, A. Fletcher, A. Boyd, J. Kaldor, and C. L. Masters. 1999. Surgical treatment and risk of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a case-control study. Lancet 353:693. 3. Brown, P., C. J. Gibbs, Jr., P. Rodgers-Johnson, D. M. Asher, M. P. Sulima, A. Bacote, L. G. Goldfarb, and D. C. Gajdusek. 1994. Human spongiform encephalopathy: the National Institutes of Health series of 300 cases of experimentally transmitted disease. Ann Neurol 35:513. 4. Collinge, J. 1999. Varaint creutzfelt-Jakob disease. Lancet 354:317. 5. Collinge, J., M. N. Rossor, D. Thomas, A. Frosh, and N. Tolley. 1998. Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease by measurement of S100 protein in serum. 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Patients à risque virtuel Patients à risques avérés Patients atteints d’une ESST hors nouveau variant (y compris si le diagnostic est posé a postEriori ) Tout acte endoscopique dans le contexte du nouveau variant Dans l’état actuel de nos connaissances : séquestration dans l’attente du diagnostic, utilisation à des fins de recherches ou destruction K. Membres du groupe de travail Membres J.-Y. CESBRON CIESST et CSHPF (Grenoble), coordinateur J.-C. DARBORD CIESSTet CTIN (Paris) J.-C. DESENCLOS CIESST (Paris) J.-J. HAUW CIESST (Paris) J.-P. GACHIE CTIN (Bordeaux) C. LE PRIOL CSHPF (Le Mans) M. ROSENHEIM CSHPF (Paris) M. WIESEL CTIN (La Roche sur Yon) Experts I.CAPEK Institut National de Veille Sanitaire J.P. DESLYS CIESST (Gyf sur Yvette) A. PICOT CNRS (Gyf sur Yvette) Officiel Ph. RENAULT, Direction général de la Santé Secrétariat
