SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES ET ELIMINATIONS ..................................... 2 PREAMBULE : DEFINITIONS ..................................................................................................... 2 I. REACTIFS TYPIQUES : DERIVES HALOGENES ................................................................... 2 1-Exemples 2 2-Réactivité 2 II. MECANISMES......................................................................................................................... 3 1-Cinétique d’ordre 1 : SN1 et E1 3 2- Cinétique d’ordre 2 : SN2 et E2 4 3-Tableaux résumés des influences diverses 5 III- GENERALISATION : DIVERSITE DES SUBSTRATS ET DES REACTIFS ........................... 5 1-Les alcools 5 2- Les amines 9 3- Les hétéroatomes électrophiles 9 REPONSES ........................................................................................................ 10 EXERCICES SN / E 2016 2017 ........................................................................ 11 SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES ET ELIMINATIONS PREAMBULE : DEFINITIONS Nucléophile : On appelle nucléophile toute espèce porteur d’un doublet ; σ ou π, libre ou lié, susceptible d’établir + une liaison σ avec un élément chimique, généralement δ ou + ( électrophile ) , différent de H ( fréquemment un C). Electrophile : On appelle électrophile toute espèce présentant un élément différent de H, déficitaire en électron (δ ou +) ET capable d’établir un nouvelle liaison σ avec un doublet d’électron apporté par un nucléophile. + + Un réactif porteur d’un Hδ est un acide et non un électrophile, et l’espèce qui établit une nouvelle liaison avec cet H est appelée une base et non un nucléophile. I. REACTIFS TYPIQUES : DERIVES HALOGENES 1-Exemples Si Br I Br N Cl Si 2-Réactivité •C porteur de l’halogène est un centre (1)………………………. •Coupure de la liaison C-X : coupure (2)………………………….., X est un bon (3)……………………………… •A priori , les RX seront sensibles aux (4)……………………………….., par une attaque sur l’atome de (5)………. Exemples de nucléophiles : C OH N R OH H O H N SH R Br NH2 O ... R CH C R C C •A posteriori, l’expérience montre que les RX sont aussi sensibles aux BASES, par une attaque sur l’atome d’H situé sur le C en α du carbone de référence, porteur de l’halogène Positions acceptables de l’H actif : H α réf H réf α α Br α H réf réf Cl I Br α α H Si N Si H Exemples de bases : Hydroxyde Alcoolate OH pKA : (6) ……. RO ……….. Bu alkylure amidure soit NH2 …………. hydrure N H ……….. …… Remarque : Ordres de grandeur des pKA à connaître ( nécessaires toute l’année en chimie organique ) 2 II. MECANISMES. 1-Cinétique d’ordre 1 : SN1 et E1 Principe : La liaison C-X se rompt spontanément 1° étape , LENTE car rupture de liaison : Obtention d’un carbocation. + Br Br carbocation PLAN , si stabilisé par résonance => réactivité multiple nécessite d’être relativement stable pour exister=> primaire :NON 2° étape , rapide, car disparition du carbocation : 2 possibilités selon la nature du réactant : Réactif NUCLEOPHILE : noté Nu Réactif BASE : noté B - Recherche d’un H en α du C , acide : + + Nu α1 H H + réf B Nu + HB H α2 H + MAJ min Résultat expérimental : l’alcène obtenu est le plus stable . Cela constitue la règle de Saytseff. + Nu On parle de contrôle THERMODYNAMIQUE lorsque la nature du produit de réaction est déterminé uniquement par des considérations de stabilité du produit FINAL, indépendamment du niveau d’énergie des intermédiaires de réaction ou états de transition. H RACEMIQUE Aucune propriété stéréochimique du mécanisme Règles de stabilité : ♦tout alcène conjugué est plus stable qu’un alcène non conjugué. ♦ à défaut de conjugaison, un alcène est d’autant plus stable qu’il est substitué. ♦ un alcène de configuration E est plus stable qu’un alcène de configuration Z ( argument stérique) Il s’est produit une SN1 Il s’est produit une E1, réaction sous contrôle thermodynamique V = k [R-X] imposée par l’étape lente - SN et E sont en compétition, particulièrement dans le cas d’un réactif à la fois nuclépohile et base , comme OH . - Certains réactifs ne sont pas assez basiques ( Br , RNH2 ) pour envisager une E - - Certains réactifs sont beaucoup plus basiques que nucléophiles ( R2N , R3CO …) => pas de SN 3 2- Cinétique d’ordre 2 : SN2 et E2 Principe : La liaison C-X ne se rompt que avec assistance, nucléophile, ou basique indirecte. Réactif NUCLEOPHILE : noté Nu - Réactif BASE : noté B On observe aussi un contrôle thermodynamique qui conduit à l’alcène le plus stable, mais en plus : + Nu Br (R) Pour que la réaction se produise avec assistance, il est nécessaire ( obligatoire ), que le dérivé halogéné adopte une conformation telle que C-H et C-X soient coplanaires et en anti. On parle de conformation ANTIPERIPLANAIRE : H Br - Nu H3C Cl (R) (S) H H CH3 H B Br + (S) Nu H Cl H3C ♦1 seule étape via l’état de transition mentionné ♦On observe une INVERSION de WALDEN qui conduit à une inversion de configuration du C* si le groupe entrant Nu présente la même priorité que le groupe sortant, dit nucléofuge, Br B =>La réaction est STEREOSPECIFIQUE , H3C H CH3 H H + Cl- + BH Il s’est produit une SN2, (Z) CH3 ♦1 seule étape via l’état de transition mentionné ♦L’énantiomère (S) (R) donnerait aussi l’alcène (Z) , alors que les diastéréoisomères (R)(R) et (S)(S) donneraient l’alcène (E) : =>La réaction est DIASTEREOSPECIFIQUE énantiospécifique Il s’est produit une E2 , sous contrôle thermodynamique, diastéréospécifique v = k [R-X] . [Nu-] ou v = k [R-X] . [ B-] imposée par l’unique étape La compétition SN / E existe, en ordre 2 comme en ordre 1 . 4 2-Bilans Bilan SN : Bilan E : - RX + Nu RNu + X - H-C-C-X + B - C=C + X - + HB 3-Tableaux résumés des influences diverses SN 1 E1 + C stable Alkyle Halogène Solvant Σ I>Br>Cl ( par ordre décroissant de (7)……………………..) (8)………………….., (9)………………………. (10)…………………. SN 2 E2 Alkyle Peu encombré , primaire favorable Halogène Faible influence Solvant Σ - Température + peu actif - Température pour stabiliser les C (11)……………………….., - pour activer Nu ou B Nucléophile , actif (12)…………………………. Base , forte (13)………………………… III- GENERALISATION : DIVERSITE DES SUBSTRATS ET DES REACTIFS 1- Les alcools ♦Les alcools peuvent être nucléophiles par l'atome (14)………………………..Ils sont moins nucléophiles que l'eau car (15)………………………………………………………………………………………………………………………….. Donc les alcools primaires sont (16)……………nucléophiles que les secondaires . Les alcools tertiaires quant à eux sont (17)……………………nucléophiles. Pour augmenter la nucléophilie d'un alcool, on peut le transformer en (19)…………………… (18)……………………en milieu très pKA (20)……. Zone de pKA des bases nécessaires alcoolate par (R) totale 5 Donc en milieu basique, en présence d'un dérivé halogéné si possible d'autant moins encombré que l'alcoolate sera plus encombré, on observe la réaction suivante, dite réaction de WILLIAMSON. A/B C2H5OH + OHalcool C2H5O C2H5O- + H2O alcoolate OC2H5 + Br Br + étheroxyde Cette réaction peut avoir lieu en version INTRAmoléculaire, soit pour donner les éthers cycliques, soit pour donner les époxydes dans le cas d’un dérivé halogéné α-hydroxy. : Br + Br K HO SN2 H2O Br + O HO + O - La réaction est d’ordre 2, il faut donc que OH et Br soient disposés en anti pour que la réaction soit possible. Exemple : OH + K HO - + H2O O + Br - Br OH + K HO - RIEN Br Toute méthode efficace pour obtenir un alcoolate convient pour réaliser la réaction de Williamson , destinée à synthétiser les éthers. On remarquera que KOH + alcool en milieu anhydre ( potasse alcoolique ) suffit pour obtenir un alcoolate malgré l’ordre des pKA . C’est l’effet du milieu anhydre, et du déplacement de l’éq. A/B par la réaction qui suit. Une autre méthode pour obtenir un alcoolate consiste à réduire ROH + Na +I 0 NO : + Na + RO +I - + ½ H2 0 l'alcool par le sodium métal : c'est bien une réaction rédox L'eau réagissant de la même manière violemment avec le sodium, la réaction se fait en milieu anhydre ! ♦Les alcools peuvent être électrophiles mais la liaison C-O est très solide , il faut donc aider à la casser . Pour la fragiliser, c’est à dire activer la liaison, on peut : travailler en milieu fortement acide + R-OH + H = (21)………………………………………. La liaison C-O est devenue plus fragile car (22)…………………………………………………………………………….. + Toutefois la stabilité de C obtenu a une influence sur la facilité de rupture de la liaison C – O activée. Exemples : conversion des alcools en dérivés halogénés par H-X concentré + La liaison C-OH2 des alcools primaires reste stable, et seuls HBr et HI, car les bromures et iodures sont d’excellents nucléophiles permettent la substitution uniquement en SN2. HCl est inactif sur les alcools primaires dans des conditions raisonnables. Par contre on peut transformer ainsi les alcools secondaires et tertiaires en dérivés chlorés, bromés et iodés, par l’action de HCl, HBr ou HI concentrés. Les mécanismes SN1 et SN2 sont observables pour les alcools secondaires, alors que les alcools tertiaires réagissent essentiellement en SN1, en raison de la stabilité du carbocation. Exemple du propan 2 ol en milieu H-Cl concentré 6 SN1 OH + H + Cl + OH2 + Cl Cl CH - + SN2 H2O Le mélange des 2 mécanismes est observé avec les alcools secondaires. Cl Avec les alcools tertiaires, ou en cas de stabilisation par résonance du carbocation envisagé, le mécanisme ultra majoritaire est le mécanisme SN1 sur l’alcool protoné. ATTENTION : le carbocation est susceptible d’évoluer par réarrangement, conduisant à un carbocation plus stable, avant l’action du nucléophile Utiliser un chlorure de sulfonyle . Les plus courants sont le chlorure de para-toluène sufonyle ou méthyl sulfonyle, exemples de généralisation de la SN2 : O S O Cl S O O Cl Le Soufre de ces espèce est (23)……………………………. Un alcool quelconque est suffisamment nucléophile pour réagir avec, par SN2 : O O S Cl + C2H5 OH S O S + HCl O Cl + C2H5 OH S O liaison C2H5 O O La O C-O O C2H5 + HCl O est alors fragile car dans (24)………………………………………………………….car les tosylates ou mésylates, le groupe sulfonate (25)………………………………………………………………. comme on le montre ci-dessous : (26) ♦La deshydratation des alcools est une forme d'élimination. Pour deshydrater un alcool, on casse (27)………….liaisons : une liaison (28) C-….. et une liaison (29) C-…… La moins solide des deux est la liaison (30) C-……. Néanmoins , il faut la fragiliser : par l'action de (31)…………..issu le plus souvent de (32)…………..concentré ou de l’APTS (Acide Para Toluène Sulfonique, acide ORGANIQUE, donc soluble en milieu organique, et infiniment fort ) : O HO S O APTS Ou plus ordinairement, à l’aide d’acide sulfurique concentré, les conditions expérimentales typiques sont les suivantes pour obtenir une déshydratation : Classe alcool Réactif nécessaire Température Primaire H2SO4 ( 98%) 180°C Secondaire H2SO4 ( 50%) 140°C Tertiaire H2SO4 ( 20%) 80°C 7 Alcools secondaires et tertiaires : La deshydratation a lieu par Mécanisme E1 (33) A retenir : TOUS les carbocations peuvent évoluer par perte d’un proton pour donner un alcène. Régiosélectivité : La réaction de déshydratation est aussi une réaction d’élimination et donc, est sous contrôle thermodynamique <=> l’alcène le plus stable est obtenu : le double liaison se forme pour donner si possible un alcène stabilisé par résonance, et à défaut, le plus substitué possible ( = reliée au plus grand nombre de groupes alkyl ) HO H2SO4 H2O 140°C + + MAJORITAIRE minoritaire Pour les alcools primaires, comme on l’a montré dans le cas de l’action de HCl concentré, le carbocation + primaire est trop instable, et la liaison activée C-OH2 se casse difficilement seule. Conséquences : une substitution nucléophile avec formation d’étheroxyde est observé à température moyenne, et il faut chauffer très énergiquement pour espérer obtenir la déshydratation. Ces mécanismes sont alors d’ordre 2 Voici des résultats obtenus à partir d’éthanol selon la température : Température Réactif H2SO4 ( 98%) 180°C H2SO4 ( 98%) 140°C Produit majoritaire éthène diéthyloxyde Ce contrôle de la température permet donc la synthèse d’éther oxydes symétriques. Mécanisme SN2 en compétition avec l’élimination E2 + OH OH H3C H O S + OH2 H H3C CH3 CH3 OH O S O O OH HO - + SN2 CH2 O H O - + CH2 O OH OH2 A/B + H2O OH 1 liaison rompue => favorisé à T modérée O - S O O S O O E2 A/B 2 liaisons rompues => favorisé à T élevée O H2C CH2 + H2O H3C CH3 Pour déshydrater un alcool primaire , il existe alors une autre solution : la transformation en mésylate, puis une élimination en milieu basique, par un mécanisme de type E2, exactement comme l’élimination de H-X à partir d’un dérivé halogéné. Cette méthode reste bien sûr utilisable pour les alcools secondaires et tertiaires, mais s’avère moins nécessaire, puisque la compétition E / SN éther, est beaucoup plus rare, en milieu H2SO4. 8 2- Les amines Les amines sont nucléophiles par leur atome (34)………………………….. Mais les amines sont BASIQUES par leur atome (35)………………………. : un milieu acide rend donc les amines inertes / électrophiles… + R-NH2 R-NH3 R-NH 10 - pH 34 ( valeurs de pKA à connaître) La réaction classique des amines sur les dérivés halogénés est la réaction d'alkylation d'HOFFMAN Bilan: R X + SN N R N H X + base douce H Expérimentalement, la réaction n'est notable qu'en milieu basique, obtenu soit par addition d'une autre base faible 2non nucléophile (ex: CO3 ou pyridine ) ou en excès d'amine réactante. Mécanisme : CH3 + CH3 I HN + CH3 C2H5 H3C SN N - H CO32H3C I C2H5 N CH3 + HCO3- C2H5 L'amine obtenue est ici tertiaire : bien que plus encombrée stériquement, elle est toutefois toujours nucléophile: la réaction peut se poursuivre : CH3 lent H3C N CH3 + H3C N CH3 + ICH3 I SN C2H5 C2H5 On obtient un ion ammonium quaternaire et un ion iodure soit un iodure d'ammonium quaternaire. Cet ion, moins stable se fait plus difficilement; on peut utiliser des amines tertiaires comme base douce sans trop craindre leur propriété nucléophile Conséquence: NH3 ou une amine primaire mis en présence d'un dérivé halogéné, sans contrôle, donne un mélange de produits (amines primaire , secondaire, tertiaire et ion ammonium quaternaire) 3- Les hétéroatomes électrophiles Le silicium, le soufre ou le phosphore sont des éléments fréquemment électrophiles, si liés à des atomes plus électronégatifs qu’eux-mêmes ( halogène, oxygène, azote ) . Agent halogénant PCl5 ( pentachlorure de phosphore ): Cl Cl P Cl Cl + HO R Cl 1° SN2 centre électrophile : (36)…….. groupe partant : (38) ……….. Cl Cl + Cl P Cl Cl Cl OH R Cl Cl P O R +H Cl P Cl O + HCl Cl Cl 2° SN2 (37) ………… (39) …………… La même réaction se produit avec PCl3 ( trichlorure de phosphore ) Bilan : R – OH + PCl3 Ou avec SOCl2 (chlorure de thionyle ) Bilan : R – OH + SOCl2 R – Cl + POCl + HCl R – Cl + SO2 + HCl Ce sont des méthodes d’halogénation de la liaison –OH des alcools ou des acides carboxyliques très courantes. 9 REPONSES (1) : électrophile (2) : hétérolytique (par opposition à homolytique ) (4) : nucléophiles (6) : 14 de 16 à 18 40 (7) : polarisabilité (8) : polaire (9) : peu élevée (10) : élevée (11) : aprotique (12) : peu élevée (13) : élevée (14) : d’oxygène (15) : ils sont plus encombrés (16) : plus (17) : peu (18) : alcoolate (19) : basique (20) : 16 à 18 + (21) : R – OH2 (22) : H2O est un bon groupe partant. (23) : électrophile (24) : est un bon groupe partant. (25) : il est stabilisé par résonance. (3) : groupe partant (5) : C 45 34 O (26) : Cl S O O Cl S O (27) (30) (31) (32) :2 :C–O + :H : H2SO4 (33) : C H OH (34) (35) (36) (38) : d’azote : d’azote ! :P : Cl O + H+ Cl S O (28) : C – H R C O R C C O O (29) : C – O R C C H OH2 + H2O R C C + H+ H (37) : C du groupe R (39) : POCl3 10 EXERCICES SN / E 2016 2017 Questions de cours : 123456- Activation de la nucléophilie des alcools. Activation de l’électrophilie des alcools Influence de la résonance sur la substitution nucléophile Transformation d’un alcool en dérivé halogéné. Méthodes d’obtention des alcènes. Compétition SN , E Exercices d’application directe du cours : Mécanisme SN2 Mécanisme E2 11 SN2 ou SN1 ? 12 Compétition entre mécanismes 13 En concours 1-La morphine La morphine (A) est le principal alcaloïde contenu dans l'opium. Les alcaloïdes à structure morphinique sont utilisés pour le traitement de la douleur. La synthèse la plus récente de ce composé suit le schéma suivant: CH3 Br 23 étapes rendement: 66% HO 4 N 3 2 rendement: 0,8% HO H3CO Br (B) 9 O 4 étapes OCH3 8 O (D) (A) 5 1 6 7 OH 1. La morphine naturelle est-elle chirale? Combien le composé (A) présente-t-il de stéréoisomères de configuration? La réponse devra être justifiée. 2. Indiquer en le justifiant le descripteur stéréochimique (configuration absolue) de l'atome C1 (atome numéroté 1 sur le shéma du composé (A) ci-dessus) Donnée: Le phénol ϕ-OH est un acide de pKA = 9 dans le couple ϕ-OH/ϕ-O . Les autres groupes présents sur le cycle ϕ dans ce sujet n'altèrent pas l'acidité du groupe –OH. Les atomes de brome des groupes phényl sont inertes…dans les conditions de l'exercice. - Dans 80 ml de DMF ( NN, diméthylméthanamide, solvant POLAIRE, APROTIQUE ), sont introduits 0,33 mol de B et 0,84 mol de carbonate de potassium anhydre. A cette suspension , et sous agitation magnétique vigoureuse, sont additionnés goutte à goutte 0,66 mol d'iodométhane. Après agitation pendant 3 heures à température ambiante, le mélange solidifié est partitionné entre l'eau et le dichlorométhane. Après extraction par le dichlorométhane du contenu de la phase aqueuse, les phases organiques sont rassemblées, séchées, et les solvants évaporés. Une masse de composé C égale à 100g est obtenue (rendement 97%) . 3. Quel est le rôle du carbonate de potassium? 4. Indiquer en justifiant la réponse la nature du mécanisme de formation de C . Donner la structure de C. O HC CH3 N DMF : CH3 5. Rendre compte de la très forte polarité du DMF (µ=3,8D). Montrer que ce solvant peut facilement solvater les cations, mais difficilement les anions. 6. A l'aide d'un diagramme énergétique comparatif, justifier la plus grande facilité de la réaction étudiée dans le (*) DMF par rapport à ce qui serait observé dans l'éthanol (Et-OH) par exemple. 7. La facilité étudiée à la question précédente est-elle d'ordre cinétique ou thermodynamique? La molécule de morphine est sensible aux milieux même légèrement acides . Pour comprendre sa destruction dans ces milieux, nous la modéliserons par la molécule notée A' ci-dessous . A' O en présence de nitrate d'ammonium (NH4NO3) , avec un chauffage léger , se déshydrate. A' 8. Rappeler le mécanisme et les conditions expérimentales de déshydratation d'un alcool "ordinaire" . 9. Proposer un mécanisme pour cette déshydratation sur A'. Justifier sa relative facilité . 10. En déduire comment évolue la morphine en milieu acide. OH (*) On peut proposer l’aide suivante pour répondre à cette question : Quel type de liaison peut s'établir entre un nucléophile Nu| et l'hydrogène acide d'un solvant protique? Quelle en est la conséquence sur l'activité nucléophile de Nu| ? Quelle en est la conséquence sur le niveau d'énergie du nucléophile dans un solvant protique comparé à son niveau d'énergie dans un solvant aprotique ? 14 2-Analyse de mécanismes réactionnels Ex a La séquence ci-dessous permet d'étudier la stéréochimie dynamique d'une réaction : Ts O H3C A H3C CH2 S Cl (S) CH OH +33,0° D CH2 O H3C +31,1° CH OTs Potassium K CH3CH2OH B H3C K2CO3 CH2 CH O-K+ CH3 CH2 Br CH2 C1 CH2 H3C H3C CH OCH2CH3 CH OCH2CH3 C2 -19,9° +23,5° Aucun sous-produit n'a été mentionné dans cette présentation. L'étoile est relative au carbone asymétrique présent dans chaque structure. Le produit A , départ des deux séquences, est énantiomériquement pur, de configuration S. -1 Les valeurs numériques indiquées sont les pouvoirs rotatoires de solutions de même concentration ( 1 mol.l ) des espèces mentionnées , obtenues par le protocole décrit, mesurées dans les mêmes cuves ( de longueur L ) 1. Écrire l'équation bilan de la réaction transformant A en B . De quel type de réaction s'agit-il ? 2. Quel est le mécanisme probable de l'étape B C1 ? Justifier . Quel autre mécanisme aurait été envisageable ? Préciser la nature stéréochimique de C1 en justifiant. 3. En déduire quel est le mécanisme majoritaire de l'étape D C2 ? Pourquoi la transformation A C1 était-elle nécessaire pour trouver le mécanisme de l’étape D C2 ? 4. Quelle est la proportion de D qui a réagi selon le mécanisme majoritaire ? 15 Ex b 1) En milieu ionisant et solvatant , on réalise l'expérience suivante: •Potasse concentrée •Température élevée •1-iodo, 2-2diméthyl propane On obtient un mélange de 2 alcènes: justifier à l'aide du mécanisme. 2) Le composé O réagit avec du chlorure de mésyle (= chlorure de méthanesulfonyle) en présence de pyridine : un composé P de formule brute C16H28O3S est obtenu. L’ajout au composé P de thiocyanate d’ammonium donne un mélange composé de ( )-2-thiocyanatoneopupukeanane Q et de composé R en proportions 1 : 4 (rendement global de 75% à partir de O). En appliquant la même séquence réactionnelle au composé O’, stéréoisomère de O, on obtient le même mélange de produits que précédemment : 20% de Q et 80% de R. O H3 C S Cl O P HO C16H28O3S N O NH4SCN O H3 C S THF reflux 4h Cl O OH N P' C16H28O3S + SCN Q R 20% 80% O' • • Donner la structure des composés P et P’. En préciser le mécanisme. Quel est l’intérêt de cette étape ? Proposer un mécanisme permettant d’expliquer la formation des composés Q et R, compatible avec les résultats expérimentaux. Ex c Au cours de la solvolyse du 1-chloro 2-phénylbutane en présence d'ion OH il se forme un produit minoritaire inattendu nommé B, en plus du produit prépondérant attendu A. Proposer un mécanisme pour cette réaction sachant que: • Si le chlorure de départ est de configuration S alors l'alcool minoritaire obtenu est aussi S • La réaction est considérablement ralentie si le groupe phényle est remplacé par un groupe propyle. • Le groupe phényle est un nucléophile. + + + (Exemple de nucléophilie du phényl: Ph + NO2 Ph –NO2 , sachant que Ph est une structure instable qui redevient très rapidement Ph- par tout moyen possible ) On fournit les spectres RMN de A et B (page suivante). 1. Donner la structure attendue de A . 2. De l'analyse du spectre de A, et en comparant avec le spectre de B, en déduire la structure de B. 3. Proposer un mécanisme d'obtention de A et B compatible avec les résultats expérimentaux. 16 Spectre RMN de A 3 5 2 1 2 1 Spectre RMN de B 3 5 2 2 1 1 17