Appareil cardiovasculaire
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Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 Les médicaments de l’insuffisance cardiaque I. Objectifs des médicaments de l’IC Ils sont symptomatiques et fonctionnels pour faire face à une poussée d’IC. Ils agissent aussi au niveau physiopathologiques par correction de la dysfonction du ventricule gauche, de l’activation neuro-humorale (++), facteur d’aggravation à long terme. Il y a modification de l’histoire naturelle c'est-à-dire le nombre de décompensation responsables d’hospitalisations, passage d’une classe fonctionnelle à une autre… Il permet aussi la réduction de la mortalité. a) Activation neuro-hormonale et IC Elle met en jeu le système sympathique d’où tachycardie (mauvais pronostic), hyper excitabilité du ventricule gauche, augmentation du nombre de récepteurs β. Il y a le système rénine-angiotensine précoce, surtout en cas d’hyponatrémie et diurétiques. Il a un effet sur la pré et post-charge et le remodelage. Le système vasopressine favorise lui l’hyponatrémie. Il y a aussi un rôle des endothélines. Ces systèmes sont vasoconstricteurs et sont des facteurs d’aggravation de l’IC. b) Critères cliniques permettant de juger de l’efficacité du traitement L’amélioration de la symptomalogie fonctionnelle : dyspnée, fatigue à l’effort et au repos On a une amélioration des performances physiques (et psychique et intellectuelle), amélioration de la qualité de vie Il y a prévention de l’aggravation de l’IC : accidents de décompensation, troubles du rythme Réduction de mortalité. Il y a deux aspect : traitement des décompensations aigue et tt a long terme Place des mesures hygiéno-diététiques. c) Classe thérapeutiques ayant fait la preuve d’un bénéfice dans l’IC Il y a 3 grandes classes qui ont montré un bénéfice en termes de morbi-mortalité : - IEC ARA2 - β- Anti-aldostérones Camille C. Remi W. 1 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 Deux classes ont fait la preuve d’un bénéfice symptomatiques et sur le nombre de rehospitalisations mais sans effet démontré sur la survie : les Diurétiques et la Digoxine. On peut parler de l’avenir de nouvelles classes : Ivabradine ? II. Diurétiques et IC L’efficacité est reconnue sur le plan symptomatiques (signes de rétention hydrosodée : IC congestive) mais il n’y a pas d’essai contrôlé avec pour critère la morbi-mortalité. Ce sont surtout des diurétiques de l’anse de Henlé, branche ascendante (Furosémide : Lasisilx®, Bumétamide : Burinex®), puissants, restants actifs en cas d’IR avec clairance inférieure à 30ml/min (dose alors augmenté à 80-500mg/j de furosémide per os). Il y a une diurèse iso voir hypo-osmotique. L’action du Furosémide se fait en 30 à 60 minutes pendant 6 à 8h per os et en 2 à 5min pendant 2 à 3h par voie IV (si OAP, poussées de rétention hydrosodée sévère, doses selon importance de l’œdème et selon la fonction rénale) 20 à 80mg en 1 à 2 prises ou Lasilix LP 60mg en 1 à 2/j Il y a élimination d’eau et de sodium avec diminution des pressions de remplissages (diminution des pré et post charge). Il y a augmentation du débit sanguin. Il y a toujours la stimulation neuro-humorale (réduire de façon progressive les posologies dès que possible après contrôle de la poussée). Il y a un risque d’hypovolémie avec hyponatrémie, déshydratation, hypoTA orthostatiques. Il y a risque d’hypoK. On aura aussi élévation de l’uricémie, de la kaliémie. Il y a une place à part des thiazides (phase initiale + IC réfractaires à doses faibles avec furo) et des anti-aldostérones. III. IEC et insuffisance cardiaque C’est le traitement de 1ere intention quelque soit la gravité de l’IC (cl NYHA I à IV). On a une démonstration de l’efficacité vis-à-vis de la mortalité et de la qualité de vie. Il faut une mise en route progressive du traitement. La dose optimale est la plus forte préconisée si tolérée. a) Efficacités des IEC On a une action hémodynamique favorable. Il y a une efficacité sur la stimulation neurohumorale et sur le remodelage du ventricule gauche. Camille C. Remi W. 2 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 Réduction de la mortalité : 37% à 1 an en classe IV, 16% à 3ans en classe II et III et NS sur asymptomatiques (mais moins de re-hospitalisations pour décompensation). Il y a un effet favorable dans les suites d’infarctus avec dysfonction du ventricule gauche Il y a 9 IEC ayant une indication dans l’IC : - Captopril - Fosinopril - Cilazapril - Lisinopril - Enalapirl - Périndopril - Quinapril Rampiril Trandolapril Bénéfice des IEC : - Baisse des pressions de remplissage et des résistances artérielles périphériques - Effet sur le remodelage du ventricule gauche - Augmentation du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire b) Mécanisme de l’effet favorable des IEC On a une inhibition du SRA systémiques et tissulaire (myocardique et vasculaire). Il y a ainsi suppression des effets vasoconstricteurs et anti-natriurétiques, des effets prolifératifs, de la production d’aldostérone, de la stimulation sympathique. On a aussi une potentialisation de la bradykinine, d’où la possibilité d’un antagonisme par l’aspirine. c) Règle de prescription Avant la mise en route du traitement, on estime la fonction rénale, la kaliémie. On élimine une sténose carotidienne ou valvulaire, on recherche les signes d’hypovolémie et se méfie des poly-vasculaires (sténose des artères rénales) A l’instauration, il faut commencer par une dose faible à distance d’une déplétion hydrosodée aigue. Il faut toujours réduire la posologie des diurétiques et des autres antihypertenseurs et prévoir initialement un ionogramme et créatinine tous les jours. Sous traitement, on augmente progressivement (pallier tout les 2 à 3semine jusqu’a dose maximum conseiller) surveille la PA, la fonction rénale et glycémie et rechercher les EI Les effets indésirables peuvent justifier l’arrêt du traitement : - Allergie, angio-œdème - Hypotension artérielle mal tolérée - Altération sévère de la fonction rénale - Toux sèche mal tolérée après avoir éliminé une décompensation du ventricule gauche Camille C. Remi W. 3 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 Il y a contre indication en cas de sténose bilatérale des artères rénale - HypoTA avec PAS < 90 - Hyper K (>5,5) - Clairance de la créatinine < 15ml/min d) Place des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II L’efficacité est non supérieure à celle des IEC. Il y a possibilité d’une interaction défavorable avec les β-. Il y a les mêmes EI et la même surveillance. Il existe ne AMM pour Losartan, Valsartan et le Candésartan dans l’IC. Ils sont à envisager surtout en cas de problème de tolérance des IEC. IV. Les β bloquants et IC Longtemps les β- étaient considérés comme une contre indication car on a un effet inotrope – mais des effets délétères de la stimulation sympathiques. Aujourd’hui les études MDC, CIBIS I et II, MERIT-HF et Carvedilol Prg montrent un bénéfice dans l’IC stable (diminution des morts subites : -35% et des re-hospitalisations pour accès de décompensation. Il y a 4β- indiqué pour IC et dysfonction systolique: - Carvédilol (Kredex®) - Bisopprolol (Cardensiel®), Cardiocor®) - Métoprolol (Sélozok®) - Nébivolol (Nébilox®, Témerit® : effet démontré chez les patients agés) a) Bénéfice des βLe bénéfice est démontré dans les IC avec dysfonction systolique (FEVG<40%) classe II, III, IV avec diminution de la morbi-mortalité Les effets hémodynamiques : diminution de la post-charge, diminution du travail du ventricule gauche, réduction des arythmies (en particulier en post-infarctus, rôle des catécholamines) et des complications ischémiques L’amélioration fonctionnelle survient seulement après 2 à 3semaine (légère dégradation initiale possible) on a une baisse des taux de rénine, angiotensine II et aldostérone. b) Indications et prescription des βElle concerne les patients ayant une dysfonction du ventricule gauche (FE<35%) en classe II ou III (classe I pas de bénéfice démontré) Camille C. Remi W. 4 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 On ne le donne jamais lors d’une poussée aigue ou dans la suite proche d’une décompensation : pas d’épisode aigue au cours des 4-6 dernières semaines Le traitement est introduit chez les patient stables avec IEC a doses optimales et diurétiques. La dose initiale est très faibles (1/8 de la dose optimale puis augmentation très progressives (pallier de 3-4semaineà avec surveillance étroite clinique. Prudence si association avec digitaliques, Amiodarile et Diltiazem Initiation : - Respects des CI classiques - Dans tout les cas 1ère dose : dose test avec surveillance cliniques 3-4h de la fréquence cardiaque (>50) et de la PA (PAS<85) et de l’ECG - Schémas posologiques progressifs à partir de faibles doses V. Les digitaliques et IC On a une augmentation de la contractilité myocardique, de l’activité parasympathique. Il y a également un ralentissement de la fréquence cardiaque et une diminution de la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire On a par contre une augmentation de l’excitabilité ventriculaire (pour les doses les plus fortes). a) Pharmacodynamie On a une augmentation de la contractilité : - Facile a mettre en évidence in vitro : augmentation de la vitesse de raccourcissement des fibres myocardiques (muscle ventriculaire, cœur isolé perfusé...) - Plus difficile sur l’animal entier ou chez l’homme (rôle des interférences du SNA) déplacement de la courbe débit-pression → TDVG : pour un même débit, moindre PTDVG - Mécanisme : inhibition Na / K ATP ase avec augmentation du Ca La bradycardie sinusale : - Par stimulation du système vagal (effet expérimentalement supprimé par l’atropine) - Par inhibition du système sympathique - Effet Chronotrope - d’autant plus marqué que le système sympathique est plus stimulé (ex chez l’IC) Ces 2 effets son les conséquences d’une sensibilisation du baroréflexe Camille C. Remi W. 5 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 Le ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire : - Par stimulation du système vagal - Allongement PR (ou AH en electrophysiologie) Au niveau des oreillettes : - A faibles doses, augmentation de la conduction et de l’excitabilité entrainant une augmentation de la fréquence de tachycardie qui empreinte une voie de pré-excitation - A fortes doses, création de foyers d’automatismes pathologiques TSV Au niveau de His-Purkinje et ventricules : - Augmentation d’automaticité et phénomènes de post-dépolarisation tardive : risque de troubles ventriculaire graves - Effets seulement aux fortes doses, conséquence d’une surcharge calcique intracellulaire On aura aussi des effets extracardiaques : - Vaisseaux Chez les sujets normaux, vasoconstriction artérielle et veineuse (augmentation du CA dans CML) Chez insuffisant cardiaque, vasodilatation (effet vagal et surtout inhibition du sympathique) - Reins Effet natriurétiques indirect chez l’IC du fait de l’amélioration des conditions hémodynamiques et rôle de l’inhibition du système sympathiques et du SRA Effets direct : inhibition de Na/K ATPase des cellules tubulaires proximales - SNC : seulement à forte doses, stimulation de l’area postrema entrainant nausées, vomissements et du cortex visuel ( dyschromatopsie, flou visuel) b) Pharmacocinétique Les digitaliques disponibles correspondent à la Digoxine sous différentes formes : - Digoxine cp à 250 μg (0.25 mg) - Hémigoxine cp à 125 - Digoxine soluté buvable (5 μg/ml) - Digoxine inj (iv) pour adulte ou pour usage - pédiatrique La résorption digestive est incomplète de 70%. On a une faible fixation aux protéines plasmatiques de 20%. Il y a fixation au niveau des muscles cardiaques mais aussi squelettiques (réserve). C’est une molécule avec un passage foeto-placentaire (traitement de trouble du rythme fœtaux) et le lait. Camille C. Remi W. 6 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 L’élimination essentielle (90%) est par excrétion rénale (FG+sécrétion tubulaire). La T1/2 est de 36h si la fonction rénale est normale avec une adaptation posologique impérative en cas d’IR. Il existe des facteurs de variations de l’efficacité : - L’hypokaliémie augmente la sensibilité aux digitaliques et favorise la survenue de trouble du rythme ; idem pour hypomagnésémie - Idem si ischémie myocardique - Augmentation des troubles du rythme en cas de concentration excessives (digoxinémie > 3ng/ml) - Intérêt du suivi thérapeutique si IR, patient âgé, faible masse musculaire… - Bénéfice démontré pour des digoxinémies entre 0,8 et 1,2 (zone thérapeutiques admise pour le suivi : 0,8 à 2 ng/ml) - Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuse Au niveau de la résorption digestive : - Diminution par pansement digestifs, chélateurs - Augmenté par atropiniques Concernant la fixation tissulaire : la fixation myocardiques est augmentée par les médicaments hypokaliémiants (diurétiques, laxatifs, corticoïdes…) Au niveau des sécrétions tubulaire : Amiodarone, Quinidine, macrolides entrainent une augmentation de la digoxinémie Au niveau pharmacodynamiques ; les médicaments hypokaliémiants, médicaments pouvant induire des trouble du rythme ventriculaire, sels de Ca en IV CI absolue c) Effets indésirables Les effets indésirables cardiaques (si surdosage, hypokaliémie, cardiopathie ischémiques) : - Trouble de conduction : BAV, BSA - Trouble de l’excitabilité ; Ventriculaire : ESC pfs bigéminées ou répétitives, TV Tachycardie jonctionnelle, TSA - A l’ECG, aspect en cupule du segment ST : impégnation et non surdosage Au niveau des effets extra-cardiaques : - Troubles digestifs : anorexie, vomissement, diarrhée - Troubles visuels : dyschromatopsie c'est-à-dire vision colorée en jaune, flou visuel - Trouble du SNC ; céphalées, paresthésies, confusion Camille C. Remi W. 7 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 Les contre indications concernent : - BAV 2 et 3, bloc sino-auriculaire non appareillées - Hyperexcitabilité ventriculaire préexistante (ESV) surtout si hypokaliémie - Cardiopathie obstructives (CMO, RAC) - Administration de Ca en IV - CEE d) Indications et efficacités des digitaliques dans l’IC Les digitaliques sont indiqué pour : - Insuffisance cardiaque à bas débit (avec diurétiques et IEc) : diminution du nombre de la décompensation cardiaque justifiant une hospitalisation sans hausse de la survie - Trouble du rythme supra-ventriculaire (FA, flutter auriculaire) L’efficacité physiopathologiques est démontrée sur la stimulation neurohumorale et inotrope+ Sur le plan symptomatique on a une aggravation de l’IC après arrêt ainsi qu’une réduction du nombre des hospitalisations. Il n’y a pas d’effet sur la mortalité globale mais diminution de la mortalité par progression de l’IC. L’efficacité est possible pour des taux circulants plutôt faibles On utilise les digitaliques : - En 2n intention et associées aux IEC, diurétiques et parfois β- A réserver au patients ayants une dysfonction systolique - Intérêt surtout chez les patients en AC/AF Modalités du traitement Le traitement est en général débuté (après avoir vérifié l’ECG, iono et créa) et maintenu à 0,25-0,50 mg/j. La dose est restreinte à 0 ,125 si le patient est âgé et en cas d’altération de la fonction rénale. Il y a un intérêt de la mesure des concentrations sériques non pour l’évaluation de l’efficacité pour celle du risque toxique, mesure particulièrement recommandée si patient âgé, insuffisance rénale, certaines interactions médicamenteuses,…et si signe évocateur d’un surdosage Le taux sériques de digoxine est majoré par la Quinidien, Vérapramil, Flécainide, Propaférone et Amiodarone. Autres associations à risque : - Atropine - Beta bloquants et stimulants Camille C. Remi W. 8 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 - Médicaments hypokaliémants Medicaments donnant des torsades de pointes : AA classe Ia, III, neuroleptiques, Erythromycine IV Calcium IV ; risque de trouble du rythme graves Vérapramil : bradycardie excessive et BAV e) Inotrope positif non digitaliques Ce fut longtemps un espoir avec des effets hémodynamiques aigus favorable. Cependant il y a augmentation de la mortalité lors de l’utilisation au long court. Il y a eu des échecs successifs de la Diobutamine, des sympathomimétiques, des inhibiteurs de la PDE. On aura quand même utilisation lors de l’IC aigue et des syndromes de bas débit de Dobutamine (Dobutrex), Dopexamine (Dopacard), Milrinone(Corotrope) et Enoximone (Perfane) Inhibiteur des phosphodiestérase utilisés comme inotropes + - Milrinone et Enoximone - Phosphodiestérase : enzyme de dégradation de l’AMPc Au niveau du cœur : augmentation de la force de contraction Au niveau des vaisseaux : vasodilatation - Effets favorables à court terme (↑ DC + ↓ résistances à l’éjection VG : amélioration de la fonction cardiaque) - Pas de bénéfice à long terme (ou effet délétère: ↑ mortalité subite dans les IC sévères) Les sympathomimétiques utilisé comme inotrope + : Dobutamine et Dopexamine VI. Anti-aldostérone et IC L’aldostérone participe à la stimulation neuro-humorale. Les études RALES en classe III et IV montre une diminution de 30% de la mortalité et de 35% des hospitalisations pour décompensation. La dose initiale est de 25mg avec surveillance étroite de la kaliémie (patient sous IEC). a) Modalité d’utilisation du la spironolactone Elle concerne les patient en IC sévère (NYHA III-IV) malgré IEC et diurétique. Il faut vérifier la kaliémie et la créatinine après 4-6j. A tout moment du suivi si K+ > 5 et <5,5 il faut réduire la dose de 50%, avec arrêt si <5,5. Si après un mois les symptômes persistent et Camille C. Remi W. 9 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 si la kaliémie est normale, on augmenter a 50 mg/j puis vérifier kaliémie et crea au bout d’une semaine. b) Autres anti-aldostérone : Eplérénon L’étude Ephesus montre un bénéfice démontré dans l’IC du posy-infarctus par dysfonction du ventricule gauche 1ère indication L’étude Emphsis-HF (nov 2010) montre le bénéfice chez des IC classe II avec une baisse de la mortalité (-24%) et des hospitalisations (-42%). Il a un intérêt par rapport a la spironolactone car il n’y a pas d’effet de gynécomasties. Comme avec la spironolactone, il faut se méfier du risque d’hyperkaliémie (bloqueurs du SRA ex associations IEC/ARA2/AINS) VII. Autres médicaments de l’IC Les Dérivés nitrés et IC L’intérêt est limité au traitement de l’IC aigue ou si angor. Il y a un risque d’échappement. On va préférer la Molsidomine. Antagonistes calciques et IC Ils sont vasodilatateurs. Ils ne sont pas recommandés en particulier Dilitiazem et Verapramil (CI si β-). Deux peuvent être utilisés : Félodipine et Almodipine (si autre indication : HTA ou angor) avec un effet neutre sur la survie. Anti thrombotiques et IC Il y a peu de preuves d’un intérêt spécifique bien que le risque d’événements thromboemboliques soit un peur majoré (2-3%). Il est a recommandé sur thrombus intracardiaque ou si FA. On a une interaction défavorable aspirine-IEC. En cas d’alitement pour décompensation aigue on a une prévention par HBPM. VIII. Base de traitement En cas de dysfonction VG asymptomatique : IEC En cas de dysfonction purement diastolique sans dilatation du ventricule gauche ni diminution de la FE : pas de recommandations basées sur des preuves sauf traitement de la cause c'est-àdire HTA, ischémie myocardiques diurétiques si signes de congestion. L’OAP est une urgence thérapeutiques : diurétiques de l’anse, morphine, dérivés nitrés, oxygénothérapie Camille C. Remi W. 10 Appareil cardiovasculaire - Pharmacologie 17 avril 2012 Le traitement de l’IC chronique par dysfonction systolique comporte 2 objectifs essentiels : améliorer le pronostic et la qualité de vie. De nouveaux axes thérapeutiques ? A valider par des essais cliniques Les déceptions venues : - Bloqueur de l’endopeptidase neutre (Omalaprilate) - Antagoniste de la vasopressine (intérêt si hyponatrémie) - Néséritide (BNP) L’Ivabradine (Procoralan®) est un agent bradycardisant (rôle délétère de la tachycardie au cours de l’IC) avec un bénéfice chez des IC avec fréquence cardiaque supérieure à 70 (étude SCHIFT). Il y a aussi un bénéfice sur la mortalité et les hospitalisations. L’AMM est en cours Camille C. Remi W. 11
