Nouvelles perspectives de traitement pour les patients
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Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie Michele Maio, MD, PhD Soutenu par une bourse éducative indépendante de WebMD Global, LLC Ce document est exclusivement destiné à des fins éducatives. Aucun crédit de FMC ne sera accordé pour la lecture de ce document. Pour participer à cette activité, visitez le site http://www.medscape.org/viewarticle/769887 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie Public cible Cette activité éducative est destinée à un public international de professionnels de santé, à l’exclusion des professionnels de santé exerçant aux États-Unis. Cette activité est destinée aux oncologues, radiothérapeutes, chirurgiens en oncologie, dermatologues, pathologistes et autres professionnels de santé impliqués dans le diagnostic, la prise en charge et le traitement des patients atteints de mélanome métastatique. Objectif L’objectif de cette activité est de présenter aux participants des cas cliniques réalistes relatifs à la prise en charge du mélanome métastatique et d’encourager une prise de décision fondée sur les dernières découvertes en termes d’approches thérapeutiques. Objectifs d’apprentissage À la fin de cette session de formation, les participants devraient être en mesure de : 1. Résumer les dernières données cliniques relatives aux nouveaux traitements émergents pour le mélanome métastatique, y compris le blocage de CTLA-4 et l’inhibition du gène BRAF 2. Comprendre, à la fois, la cinétique unique de la réponse au blocage de CTLA-4, le rôle des biomarqueurs sériques, et leurs implications respectives dans l’évaluation de l’efficacité clinique et de l’impact du traitement sur la progression de la maladie chez les patients atteints de mélanome métastatique 3. S’être familiarisé avec les événements indésirables propres au blocage de CTLA-4 et aux autres protocoles d’immunothérapie et être capable de mettre en œuvre des stratégies pour anticiper, identifier et gérer ces effets indésirables 4. Discuter de nouveaux schémas thérapeutiques et identifier les patients atteints de mélanome métastatique qui seraient de bons candidats pour les protocoles d’immunothérapie, que ce soit en première ou en deuxième ligne de traitement Pour toute question concernant le contenu de cette activité, contacter le fournisseur accrédité pour cette activité CME/CE à [email protected]. 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Pg.2 www.medscape.org/case/melanomapart1 Les auteurs et leurs déclarations Expert Michele Maio, MD, PhD Président, Division d’oncologie médicale et immunothérapie, Département d’oncologie du CHU de Sienne, Sienne, Italie Déclarations : Michele Maio, MD, PhD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : J’ai assuré les fonctions de conseiller ou consultant pour les Laboratoires: Bristol-Myers Squibb et Roche J’ai assuré les fonctions de conférencier ou j’ai fait partie d’une agence de conférenciers travaillant pour le compte des Laboratoires Bristol-Myers Squibb J’ai reçu des subventions des Laboratoires Bristol-Myers Squibb à des fins de Recherche Clinique Dr Maio n’a pas l’intention de discuter d’utilisations hors indications de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou test diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments. Dr Maio a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou tests diagnostiques expérimentaux non approuvés par l’Agence européenne des médicaments. Éditeur YBruce Wilson, BSc Directeur Scientifique, WebMD Global, LLC Déclarations : Bruce Wilson, BSc, n’a aucune relation financière pertinente à déclarer. Rédacteur Kate Hasal, MSc Rédacteur médical, WebMD Global, LLC Déclarations : Kate Hasal, MSc, n’a aucune relation financière pertinente à déclarer. Examinateur du contenu Nafeez Zawahir, MD Directeur clinique FMC Déclarations : Nafeez Zawahir, MD, n’a aucune relation financière pertinente à déclarer. Pg.3 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie Cas clinique 1 Homme de 61 ans avec un historique de mélanome cutané de stade IV-M1a et présentant un taux de référence élevé de lactate déshydrogénase (LDH). 3 lignes de chimiothérapie, ont échoué, dont une première ligne de traitement par cisplatine plus dacarbazine, puis une deuxième ligne de traitement par fotémustine, et enfin, une troisième ligne de traitement par paclitaxel. En 2008, le patient a ensuite été traité avec ipilimumab à 10 mg/kg, grâce à un programme d’accès élargi. QUESTION 1 : Lequel des choix suivants est un critère de mauvais pronostic dans le mélanome métastatique ? Réponses proposées Nombre de traitements antérieurs Taux de LDH élevé Sexe féminin Mutations du gène BRAF Résistance au traitement du mélanome Il est bien connu que les mélanomes métastatiques peuvent être très agressifs et résistants au traitement. En fait, dans cette pathologie, la moyenne de Survie Globale (SG) des patients traités par les principaux agents de chimiothérapie systémique : la dacarbazine ou le témozolomide, est de seulement 9 mois. Même lorsque des réponses se produisent, elles sont rarement durables[1,2]. En fait, une récente méta-analyse a révélé que seulement 11% des patients présentent des rémissions à long terme, de 18 mois ou plus, à partir de l’initiation de la chimiothérapie systémique[3]. Traditionnellement, les patients atteints de mélanome qui sont plus âgés, en mauvais état général, sont de sexe masculin, ou qui présentent des métastases cérébrales sont classés comme étant à risque plus élevé, associé à un pronostic médiocre. Les patients présentant des taux élevés de LDH ont tendance à avoir un moins bon pronostic[4-7]. Avec l’introduction de l’ipilimumab et du vemurafenib, il existe toutefois un renouveau d’ espoir pour les patients présentant ces facteurs prédictifs de mauvaise réponse. Plus précisément, des analyses conduites sur les sous-groupes ont démontré que l’âge, le sexe, le taux de référence de LDH, ou encore le stade métastatique de la maladie, n’ont aucune influence sur la SG [8-10]. De plus, à la fois l’ipilimumab et le vemurafenib ont démontré une efficacité chez des patients souffrant de mélanome et présentant des métastases cérébrales [11-14]. Jusqu’à récemment, les options de traitement pour un mélanome métastatique de stade avancé (stade IV) étaient limitées et comprenaient la dacarbazine, le témozolomide, l’interleukine 2 (IL-2), et le fotémustine.[15,16] Les patients traités avec la dacarbazine ont 1 chance sur 8 de voir leurs tumeurs rétrécir, et aucun bénéfice en termes de temps de survie supplémentaire n’a été observé. L’IL-2 à forte dose n’a d’effet curatif que chez 4% des patients de stade IV, mais est associé à des effets secondaires très graves et mortels, en moyenne chez 1 patient sur 50. Dans l’ensemble, l’usage des thérapies systémiques contre le mélanome métastatique a été limité en raison de faibles taux de réponse, d’une durée courte de la réponse et des taux de survie à 5 ans inférieurs à 10%, avec des durées médianes de survie de seulement 6 à 9 mois[17]. Après des années d’options limitées, maintenant 2 nouvelles thérapies, l’ipilimumab et le vemurafenib, ont montré une amélioration de la survie et sont source d’espoir pour les patients atteints de mélanome. De plus, l’interféron-alfa2b pégylé a été approuvé en 2011 après avoir démontré un impact durable sur la survie sans récidive chez les patients présentant un mélanome a ganglions lymphatiques sentinelles positifs ayant été réséqués chirurgicalement[15]. Vemurafenib, un inhibiteur de BRAF Lorsque les mélanocytes normaux se transforment en cellules malignes, plusieurs mutations progressives et des changements épigénétiques se produisent qui altèrent les processus de différenciation, prolifération et mort cellulaires et augmentent également la susceptibilité aux rayons ultraviolets[18-20]. Plusieurs mutations ont été identifiées localement comme base du mélanome et en fonction des modalités et de l’intensité de l’exposition au soleil. En pratique, les patients sont souvent classés en fonction de la présence de mutation des gènes BRAF (protéine kinase sérine-thréonine B-RAF), NRAS, et c-KIT, qui sont des cibles sur lesquelles on peut agir. BRAF est une composante de la voie MAPK (« mitogen-activated protein kinase », protéine kinase Pg.4 www.medscape.org/case/melanomapart1 activée par mitogène) qui promeut la croissance cellulaire. Environ 40% à 50% des patients atteints de mélanome présentent une mutation du gène BRAF, 15% à 20% présentent une mutation de NRAS, et 7% à 10% présentent une mutation de c-KIT[21]. La grande majorité (90%) des mutations de BRAF sont appelées mutations de BRAF V600E car la valine en position 600 sur la chaine des acides aminés a été remplacée par l’acide glutamique[22]. On pense que cette mutation entraine une hyperstimulation de la voie MAPK/ERK (« extracellular signal regulated kinase », kinase régulée par un signal extracellulaire), conduisant à l’expression d’un gène altéré associé à des taux d’apoptose diminués, une activité métastatique augmentée, un pouvoir envahissant accru, et à l’angiogenèse [22,23]. Le vemurafenib est un inhibiteur de BRAF V600E oral qui a reçu l’AMM aux États-Unis comme première ligne de traitement dans l’indication des mélanomes métastatiques non opérables et porteurs de la mutation BRAF V600E. En Février 2012, l’Agence européenne des médicaments a délivré l’AMM pour le vemurafenib en monothérapie chez le patient adulte dans le traitement du mélanome métastatique ou porteur de la mutation BRAF V600 et non opérable[24]. Au cours de l’essai clinique de phase I sur l’inhibiteur de BRAF (BRIM-1), dans le mélanome, le traitement par vemurafenib a entraîné une régression partielle ou totale de la tumeur chez 81% des patients[25]. L’essai clinique BRIM-2 a donné des réponses complètes ou partielles confirmées pour 52,3% des patients, avec une médiane de survie sans progression de la pathologie de 6,2 mois[26]. Les derniers résultats de la grande étude prospective, randomisée BRIM-3 portant sur 675 patients ont été présentés en 2012 au congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)[27]. Dans cet essai clinique, les patients ont reçu 960 mg de vemurafenib par voie orale deux fois par jour, ou 1000 mg/m2 de dacarbazine à par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. En comparaison avec la SG médiane de 9,7 mois des patients traités par la dacarbazine, les patients traités par vemurafenib avaient une SG de 13,6 mois. La survie à 6 mois (85% vs 66%) et à la survie à 12 mois (56% vs 44%) étaient également significativement meilleures avec le traitement par Vemurafenib par rapport à la dacarbazine. Globalement, le traitement des patients atteints de mélanome métastatique porteurs de la mutation BRAF V600 par vemurafenib a démontré un risque de mortalité diminué de 30%. QUESTION 2 : Lequel des choix suivants décrit le mécanisme d’action de l’ipilimumab ? L’inhibition du signal négatif délivré aux lymphocytes T activés par CTLA-4 (« cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 », antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques) Inhibition de BRAF Activation polyclonale des cellules B Activité lymphokine des lymphocytes T Immunisation active par des cellules présentatrices d’antigènes Explication de la réponse : CTLA-4 est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. L’ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal d’inhibition de CTLA-4, ce qui entraîne l’activation, la prolifération et l’infiltration lymphocytaire des lymphocytes T dans les tumeurs, conduisant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de l’ipilimumab est indirect, à travers la potentialisation de la réponse immunitaire apportée par les lymphocytes T. L’ipilimumab n’agit pas sur BRAF, à l’inverse des inhibiteurs de BRAF (par ex : vemurafenib). L’activation polyclonale des cellules B est une réponse humorale aux infections et n’est pas liée au mélanome ; les cellules T activées par les lymphokines n’ont pas d’action contre les cellules du mélanome, mais ne sont pas liées à l’ipilimumab ; et l’immunisation active avec des cellules présentatrices d’antigène est une approche associée aux vaccins, qui est un axe de recherche actif dans le mélanome. Thérapies ciblant CTLA-4 : ipilimumab et tremelimumab Les anticorps qui ciblent CTLA-4 empêchent l’interaction entre les molécules co-stimulatrices B7.1 et B7.2 (CD80 et CD86) et la liaison au CTLA-4. En supprimant le signal d’inhibition du CTLA-4, le système immunitaire peut réagir naturellement aux cellules cancéreuses grâce au renforcement de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T[28]. Actuellement, un inhibiteur du CTLA-4, l’ipilimumab, est disponible, et un autre, le tremelimumab, est en développement clinique. Les résultats des essais cliniques avec ipilimumab ont clairement démontré son efficacité dans la production de réponses durables au traitement pour certains patients atteints de mélanome métastatique. Une étude clinique internationale de phase III a été réalisée sur 676 patients positifs à HLA-A*0201 atteints de mélanome métastatique non opérable qui avaient vu leur maladie Pg.5 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie progresser alors qu’ils recevaient un traitement par dacarbazine, témozolomide, fotémustine, carboplatine, ou IL-2[9]. Les patients étaient répartis par randomisation (rapport 3:1:1) pour recevoir l’ipilimumab à 3 mg/kg toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 traitements, ainsi que des vaccins au peptide gp100 du mélanome, ipilimumab seul, ou gp100 seul. Dans l’ensemble, la SG médiane a été améliorée de 3,6 mois (10,0 vs 6,4 mois) dans le groupe ipilimumab plus gp100 par rapport à gp100 seul. En outre, l’ipilimumab seul a entraîné une amélioration de 3,7 mois par rapport au gp100 seul. Ces données ont été les premières preuves d’une augmentation statistiquement significative de la survie dans le traitement du mélanome métastatique. En outre, le traitement par ipilimumab plus gp100 a réduit la progression de la maladie de 19% par rapport à gp100 seul ; ipilimumab seul a réduit le risque de progression de la maladie de 36%. Une autre étude de phase III a été réalisée, sur 502 patients naïfs de t raitement atteints de mélanome métastatique qui étaient traités par ipilimumab à 10 mg/kg, plus dacarbazine à 850 mg/m2, ou dacarbazine seule[29]. Ici aussi, l’association ipilimumab plus dacarbazine a entraîné une augmentation de la SG médiane de 2,1 mois, et le risque global de décès a été réduit de 28%. Bien qu’environ 20% seulement des patients traités par ipilimumab aient présenté une réponse partielle ou une réponse complète (RC), pour les patients qui répondent, la réponse au traitement est plus durable que celle de la chimiothérapie traditionnelle (Tableau 1)[30]. Sur la base de ces données, l’ipilimumab a été approuvé dans l’indication du mélanome métastatique non opérable à la fois par la US Food and Drug Administration (FDA) et l’Agence européenne des médicaments. Tableau 1. Durée de la réponse lors des essais cliniques de phase 3 avec ipilimumab Bras de traitement 18 mois (%) 24 mois (%) Ipilimumab + gp100 30,0 21,6 Ipilimumab seul 33,2 23,5 Gp100 seul 16,3 13,7 Ipilimumab + dacarbazine 28,5 20,8 Dacarbazine + placebo 17,9 12,2 36 mois (%) Adapté de Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723; Robert C, et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-2526.[9,29] Le programme d’accès élargi au traitement par ipilimumab Lors du congrès de l’ASCO 2012, des données du programme d’accès élargi au traitement par l’ipilimumab ont été présentées qui ont confirmé que l’ipilimumab à 10 mg/kg peut induire des réponses durables[31]. Entre août 2007 et octobre 2008, 906 patients ont été inclus dans la phase d’induction et traités avec 10 mg/kg toutes les 3 semaines x 4 doses. Dans la phase d’entretien, les patients ont reçu 10 mg/kg toutes les 12 semaines jusqu’à ce qu’il n’existe plus de bénéfice clinique, qu’une toxicité inacceptable soit présente, ou que les patients refusent de continuer le traitement. Le protocole a été modifié en mars 2011 pour inclure la collecte rétrospective des SG pour les patients traitées par 10 mg/kg comme critère d’évaluation exploratoire. La collecte des données de SG pour l’ipilimumab à 10 mg/kg a été lancée en 2011, 2,5 ans après la clôture de la phase d’inclusion. Les patients perdus de vue après 2-3 ans (~ 20%) de participation à l’étude n’ont pas été considérés comme vivants dans cette analyse et, par conséquent, le taux de SG est sous-estimé. Selon les données disponibles recueillies à partir d’octobre 2011, 183 (22%) patients étaient en vie après 2 ans, et 138 (17%) étaient encore en vie 3 ans après le début du traitement. C’est un résultat important car cela démontre que, dans la vie quotidienne, en dehors des essais cliniques, ce type d’agent peut améliorer la survie des patients atteints de mélanome avec des toxicités similaires à celles observées dans les essais cliniques. Les données du programme européen d’accès élargi à l’ipilimumab recoupent les données américaines. Encore une fois, environ 20% des patients sont encore en vie après 3 ans. Traitement d’association avec ipilimumab Deux essais cliniques portant sur un traitement d’association avec ipilimumab ont été présentés à l’ASCO 2012 : ipilimumab plus fotémustine et ipilimumab plus témozolomide. Le fotémustine est largement utilisée en Europe, car elle traverse la barrière hémato-encéphalique. L’essai clinique NIBIT-M1 était une étude de phase II, ouverte, à bras unique portant sur 86 patients atteints Pg.6 www.medscape.org/case/melanomapart1 de mélanome, dont 20 présentaient des métastases cérébrales asymptomatiques, inclus de juillet 2010 à avril 2011[11]. En particulier, le contrôle de la pathologie a été observé chez 50% des patients présentant des métastases cérébrales, indépendamment de la radiothérapie. Bien que ces données soient très préliminaires, les résultats semblent indiquer que le traitement conventionnel des patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales pourrait être amélioré par l’utilisation de traitements systémiques qui ne nécessitent pas de radiothérapie complémentaire. Les résultats d’une petite étude de phase II détaillant l’efficacité et la sécurité en première ligne de traitement par l’ipilimumab plus témozolomide ont également été présentés, démontrant un taux de réponse global de 28%[32].Ici, les données avec le témozolomide sont en accord avec les données de l’étude d’association avec la dacarbazine (l’étude BREAK-3) et démontrent l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de l’association. Tremelimumab En plus de l’ipilimumab, un autre anticorps anti-CTLA-4, le tremelimumab, est également en phase avancée de développement. Ce sont tous deux des anticorps monoclonaux entièrement humains anti CTLA-4. L’ipilimumab est une immunoglobuline (Ig) d’isotype G1 et le tremelimumab est un anticorps d’isotype IgG2 ne fixant pas le complément[33]. Malheureusement, aucun avantage significatif sur la survie dans le mélanome n’a été démontré avec le tremelimumab vs dacarbazine ou témozolomide[34]. Figure 1A Figure 1B Le patient a présenté une progression de la maladie, comme en témoigne l’apparition de métastases hépatiques multiples sur le scanner à l’évaluation tumorale de la semaine 12 (Figure 1A), malgré des premiers signes de régression de métastases cutanées préexistantes (Figure 1B). QUESTION 3 : Quelle est l’étape de traitement la plus appropriée pour un patient dont la maladie progresse après plusieurs semaines d’immunothérapie ? Ajouter dacarbazine/chimiothérapie à l’ipilimumab Poursuivre le traitement pendant 4 à 8 semaines de plus et évaluer à nouveau Passer immédiatement le patient à un inhibiteur de BRAF Ajouter un inhibiteur de BRAF à l’ipilimumab Pg.7 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie L’éducation des patients est d’une importance primordiale. Il est essentiel pour les oncologues de discuter avec les patients de la possibilité que cela puisse prendre du temps pour que l’immunothérapie ait un effet et que, pendant les premières semaines de traitement avec l’ipilimumab, des lésions préexistantes puissent progresser. Les patients pourraient être rassurés après avoir appris que l’expérience clinique avec ipilimumab montre que la régression de la maladie peut survenir même après une progression initiale et, lorsque la régression se produit, elle tend à être durable et persiste sur une longue période. Cas 1 (suite) Pendant le traitement d’entretien, la progression initiale du mélanome du patient dans le foie s’est stabilisée en semaine 24 par rapport à la semaine 12, et une réduction progressive du volume tumoral des métastases cutanées a été observée. Des biopsies tumorales des lésions cutanées en semaine 56 (figure 2) et des lésions hépatiques en semaine 102 (figure 3) ont démontré l’absence de cellules néoplasiques. Plus précisément, la coloration à l’hématoxyline-éosine a montré de fortes modifications régressives à la fois dans les zones plates et nodulaires des biopsies tumorales ; les mélanocytes néoplasiques étaient pratiquement absents dans toute la lésion. Par conséquent, le patient a présenté une réponse pathologique complète à la fois au niveau du foie et des lésions cutanées. Les réponses cliniques ont été évaluées en suivant les critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)[35]. Figure 2 Composante nodulaire, hyper pigmentée de la lésion entourée par des zones planes pigmentées (A), grossissement x 25. Détail de la zone plane, montrant les changements régressifs, avec une légère fibrose, des mélanophages, et des vaisseaux sanguins (B), grossissement original x 100. Des noyaux incolores de macrophages essentiellement chargés de mélanine et des lymphocytes sont détectables à la fois dans les zones supérieures (C) et inférieures (D), plus fibreuses de la lésion nodulaire, grossissement x 400.] Pg.8 www.medscape.org/case/melanomapart1 Figure 3 L’examen histologique des métastases hépatiques du mélanome en semaine 102 a montré une nécrose massive des mélanocytes. Sur la gauche, des fibroblastes bien conservés et de rares lymphocytes à l’intérieur d’un septum fibreux et des mélanophages sont reconnaissables.] QUESTION 4 : Selon les critères de réponse liés au système immunitaire (« immune-related response criteria », irRC), qu’est-ce qui constitue une progression de la maladie chez un patient prenant de l’ipilimumab ? Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme à l’étude ; en plus de l’augmentation relative de 20%, la somme doit aussi démontrer une augmentation absolue d’au moins 5 mm Au moins 25% d’augmentation de la somme des produits des 2 plus grands diamètres perpendiculaires par rapport au nadir et/ou une progression non-équivoque de lésions non référencées et/ou l’apparition de nouvelles lésions (en tout point donné) Au moins 25% d’augmentation de la charge tumorale par rapport au nadir (en tout point unique) lors de 2 observations consécutives à au moins 4 semaines d’intervalle Aucun des cas mentionnés ci-dessus Le défi d’évaluer avec précision la réponse au traitement par ipilimumab Traditionnellement, la réponse à la chimiothérapie tend à se produire dans les jours ou semaines suivant le début du traitement. L’ipilimumab quant à lui, est associé à un modèle unique de réponse, avec de grandes variations dans le temps, le délai et la nature de la réponse au traitement, liées au mécanisme d’action des immunothérapies et inhérentes aux différences interindividuelles de la réponse immunitaire. Les oncologues n’ayant pas l’expérience des traitements par immunothérapie peuvent trouver qu’il est particulièrement difficile d’évaluer la réponse au traitement et de prendre les décisions thérapeutiques nécessaires aux étapes suivantes du traitement. Le déroulement de la réponse qui a eu lieu dans ce cas, chez un patient lourdement pré-traité, atteint de mélanome avancé qui a progressé en début de traitement par ipilimumab, est similaire à celui observé au cours des essais cliniques avec ipilimumab. Il a été établi que le contrôle de la maladie peut être retardé sous traitement par ipilimumab ou même survenir après une progression initiale de la maladie. En fait, des semaines ou des mois peuvent s’écouler avant de constater une infiltration immunitaire des lésions néoplasiques. Au cours de la phase d’induction de 12 semaines, les tumeurs peuvent également sembler progresser en raison de l’augmentation transitoire de leur masse [36,37]. Si les cliniciens ne sont pas au fait de cette forme singulière de réponse aux protocoles d’immunothérapie, ils pourraient arrêter le traitement prématurément[37]. Pg.9 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie Lors d’essais cliniques, 4 schémas différents de réponses à l’ipilimumab ont été identifiés, comme indiqué dans le Tableau 2 : (1) Réponse pour les lésions de référence, (2) une diminution lente et régulière de la charge tumorale, (3) une augmentation initiale de la charge tumorale suivie d’une réponse positive, et (4) l’apparition de nouvelles lésions suivie d’une réponse à la fois sur les nouvelles lésions et sur les lésions de référence[37,38]. En utilisant les critères RECIST (« Response Evaluation Criteria in Solid Tumors », évaluation de la réponse sur les tumeurs solides) ou les critères modifiés de l’OMS, ces augmentations transitoires de la charge tumorale seraient classées comme une progression de la maladie et échec du traitement. Par conséquent, de nouveaux critères de réponse afférents au système immunitaire (irRC) ont été mis au point pour décrire plus précisément la réponse clinique à l’ipilimumab[37]. Bien que ces irRC fassent encore l’objet de débats, leur validation est en cours, et ils peuvent être utiles aux oncologues pour évaluer efficacement la réponse au traitement par ipilimumab[11]. Tableau 2. Critères de réponse : Critères de réponse liée au système immunitaire (irRC) vs les critères de l’organisation mondiale de la santé (OMS) Réponse au traitement Critères irRC Critères OMS Progression de la maladie Au moins 25% d’augmentation de la charge tumorale* par rapport au nadir (en tout point donné) lors de 2 observations consécutives à au moins 4 semaines d’intervalle Au moins 25% d’augmentation de la SPD par rapport au nadir et/ou une progression nonéquivoque de lésions non référencées et/ou l’apparition de nouvelles lésions (en tout point donné) Réponse partielle ≥ 50% de réduction de la charge tumorale par rapport au point de référence lors de 2 observations consécutives distantes de 4 semaines minimum ≥ 50% de réduction de la SPD de toutes les lésions indexées par rapport à leur point de référence lors de 2 observations consécutives distantes de 4 semaines minimum, en l’absence de l’apparition de nouvelles lésions ou de progression évidente des lésions non référencées Réponse complète Disparition de toutes les lésions lors de 2 observations consécutives distantes de 4 semaines minimum. Disparition de toutes les lésions lors de 2 observations consécutives distantes de 4 semaines minimum. Maladie stable Ni une diminution de 50% de la charge tumorale par rapport aux valeurs de référence, ni une augmentation de 25% par rapport au nadir, ne peuvent être établies Ni une diminution de 50% de la SPD par rapport à la référence, ni une augmentation de 25% par rapport au nadir, en l’absence de nouvelles lésions ou de progression sans équivoque de lésions non référencées, ne peuvent être établies *Charge tumorale = lésions de références et nouvelles lésions mesurables SPD = somme des produits des 2 plus grands diamètres perpendiculaires Tiré de Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7414-7420.[37] Par conséquent, l’ipilimumab peut ne pas être un choix de traitement approprié chez les patients atteints d’une maladie qui progresse rapidement. Dans ce cas, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées[10]. En outre, bien que la réponse immunitaire lente en phase d’induction sous ipilimumab puisse présenter un intérêt pour les patients traités avec vemurafenib en première phase d’une stratégie de traitement séquentiel, chez les patients présentant une maladie qui progresse rapidement après une rechute et une progression malgré un traitement par vemurafenib, les médecins peuvent se retrouver avec une courte marge de temps pour tenter d’enchainer sur un traitement consécutif par ipilimumab. Pg.10 www.medscape.org/case/melanomapart1 Cas 1 (suite) Figure 4 Le patient, en cours de traitement d’entretien présentait conjointement une RC au niveau des métastases cutanées et des métastases hépatiques. Lors de l’évaluation des tumeurs en semaine 164, le patient avait développé de nouvelles métastases cutanées (Figure 4, flèches) tout en demeurant en RC au niveau du foie. Par conséquent, il a reçu une ré-induction par ipilimumab à 3 mg/kg, par voie intraveineuse en jour 1, à 3 semaines d’intervalle x 4 lors d’un nouveau programme d’accès élargi qui ne prévoit pas de traitement d’entretien (semaine 1 de la ré-induction). Douze semaines après le début du traitement, le patient a présenté une réponse partielle (semaine 12 de la ré-induction) au niveau des nouvelles lésions cutanées, lesquelles ont progressivement disparu jusqu’à l’atteinte d’une RC en semaine 24 de la ré-induction. Cette RC se maintient 1 an après la fin de la ré-induction, et ce, même en l’absence de traitement d’entretien.] Quels sont les avantages potentiels d’une ré-induction par ipilimumab ou d’un traitement d’entretien ? Ce cas démontre l’importance potentielle de la ré-induction ou du traitement d’entretien lorsque l’ipilimumab est utilisé dans le traitement du mélanome métastatique chez certains patients. En particulier, il reste à déterminer si 4 cycles sont suffisants ou si la ré-induction ou le traitement d’entretien pourraient améliorer l’efficacité sans aggraver la toxicité. Les données provisoires de l’étude CA184-025 ont suggéré que jusqu’à 50% des patients traités par ipilimumab-peuvent répondre à la thérapie de ré-induction[39]. Hodi et ses co-investigateurs[9] ont noté que 68% des patients ayant reçu un traitement de ré-induction par ipilimumab ont présenté une réponse ou une stabilisation durable de la maladie sans toxicité supplémentaire significative. Cependant, dans une autre étude comparant l’efficacité et l’innocuité de l’ipilimumab seul à 3 mg/kg pendant 4 cycles, avec ipilimumab plus dacarbazine, les patients avaient été autorisés à passer à un traitement d’association s’ils présentaient une progression de la maladie[40]. Aucun des patients qui a changé de traitement n’a présenté de réponse. De toute évidence, une étude plus approfondie est nécessaire, mais le développement de biomarqueurs pour prédire la réponse au traitement de ré-induction pourrait aider les médecins et guider la pratique clinique quotidienne à l’égard des patients et du choix du traitement. Il est à noter que ce patient n’a jamais présenté d’événement indésirable (EI) lié au traitement par ipilimumab pendant toute la durée de la thérapie par ipilimumab. Bien que, dans certains essais cliniques, d’aucuns aient suggéré qu’il pourrait y avoir une corrélation entre la survenue d’évènements indésirables liés à l’ipilimumab et le contrôle de la maladie, cette association de cause à effet ne fait clairement pas l’unanimité[41]. En fait, ce cas est le parfait exemple d’un patient qui a obtenu une réponse durable Pg.11 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie avec le traitement par ipilimumab, mais qui n’a présenté aucun évènement indésirable lié à l’ipilimumab. Le profil global de sécurité observé ici pour l’ipilimumab est similaire à celui des essais cliniques de phase 2 et 3[9,42]. CAS CLINIQUE 2 Un homme de 43 ans souffrant d’un mélanome cutané de stade IV-M1c, présentant des métastases hépatiques, au niveau de la rate, des ganglions, et des tissus mous, associé à un taux élevé de LDH de référence et dont le traitement a échoué sur 3 lignes successives. Il a reçu de l’ipilimumab à 10 mg/kg dans le cadre d’une étude de phase II [30]. À l’origine, le patient présentait des métastases au niveau du foie, de la rate, des ganglions et des tissus mous (figure 5). Figure 5. Évaluation de référence À l’origine, le patient présentait des métastases au niveau du foie, de la rate, des ganglions et des tissus mous. CAS CLINIQUE 2, SUITE Lors de l’évaluation des tumeurs en semaine 12, selon les critères de l’OMS, le patient présentait une stabilité de sa pathologie avec une réponse partielle subséquente lors de l’évaluation tumorale en semaine 20. En semaine 12 (septembre 2007), le patient a présenté une régression de toutes les lésions néoplasiques de référence, mais les lésions spléniques pré-existantes avaient augmenté de volume (le patient a donc été classé comme ayant une maladie stable). Une poursuite de la régression des lésions métastatiques préexistantes a été observée à la semaine 24, alors que la maladie progressait encore dans la rate. À ce stade, le patient a été classé comme ayant une réponse partielle (figures 6-7). Pg.12 www.medscape.org/case/melanomapart1 Figure 6. Régression des ganglions abdominaux et des lésions sous-cutanées. Figure 7. Régression des ganglions abdominaux et des lésions sous-cutanées. Pg.13 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie QUESTION 5 : Après avoir reçu l’ipilimumab, les lésions métastatiques préexistantes du patient ont régressé, mais la maladie a encore progressé dans la rate. Quelle prochaine étape choisiriez-vous dans le traitement de la maladie de ce patient ? Stopper l’ipilimumab Continuer l’ipilimumab à la même dose pour 1 cycle supplémentaire, puis réévaluer Continuer l’ipilimumab à la même dose pour 2 cycles supplémentaires et ajouter carboplatine/paclitaxel Augmenter la dose de l’ipilimumab et continuer pendant 2 cycles supplémentaires Explication de la réponse : En raison de l’apparition lente de l’effet de l’immunothérapie, il peut sembler que l’ipilimumab soit inefficace lorsqu’une croissance tumorale est observée immédiatement après le début du traitement. Toutefois, il est recommandé de poursuivre le traitement et de réévaluer ensuite avant de modifier la dose, d’ajouter une chimiothérapie, ou de passer à un autre traitement. Cas 2 (suite) En Semaine 24, en décembre 2007, le patient a subi une splénectomie en raison de la progression de la maladie spécifiquement sur cet organe, mais étant considéré comme en rémission partielle, il a poursuivi le traitement dans l’étude suivante (BMS CA184-025) avec l’ipilimumab à 10 mg/kg. En semaine 70, au cours de la phase d’entretien de l’étude, le patient a présenté une hépatotoxicité de grade 3. QUESTION 6 : Parmi les options suivantes, laquelle représente la meilleure option de traitement pour la prise en charge des évènements indésirables du patient ? Infliximab Metronidazole Rifaximin Corticostéroïdes en systémique Loperamide Explication de la réponse : Le traitement immunosuppresseur est une pierre angulaire de la stratégie de prise en charge des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire car la grande majorité des événements indésirables associés avec le blocage de CTLA-4 sont auto réactifs. Les stéroïdes sont généralement utilisés pendant 1 à 2 semaines pour traiter les évènements indésirables légers à modérés, liés à la réponse immunitaire, mais les évènements indésirables modérés ou graves, liés à la réponse immunitaire peuvent nécessiter une corticothérapie pouvant durer 30 à 45 jours avec une lente diminution de la dose. Le traitement par le facteur de nécrose tumorale alfa (TNF-alpha) associé à infliximab peut être utilisé avec succès pour traiter les évènements indésirables liés à la réponse immunitaire étant réfractaires aux stéroïdes. Le métronidazole et la rifaximine sont des antibiotiques et ne sont pas indiqués en cas d’hépatotoxicité, qui est un EI lié au médicament. La loperamide est utilisée pour traiter la diarrhée. Pg.14 www.medscape.org/case/melanomapart1 Cas 2 (suite) L’hépatotoxicité du patient a disparu dans les 3 semaines après le traitement avec dexaméthasone à 8 mg par voie intraveineuse deux fois par jour pendant 7 jours. Prise en charge des EI liés à la réponse immunitaire Cibler CTLA-4 avec une immunothérapie par ipilimumab peut entraîner des symptômes d’auto réactivité d’intensité légère à modérée, qui sont très différents des symptômes observés après une chimiothérapie traditionnelle cytotoxique[43].Le moment d’apparition de chacun des principaux évènements indésirables liés au traitement a une cinétique typique, et des algorithmes spécifiques de traitement ont été développés pour gérer les effets secondaires[44,45]. Alors que certains auteurs ont noté que la réponse clinique à l’immunothérapie est en corrélation avec la gravité des EI liés à la réponse immunitaire, aucune corrélation définitive n’a été observée[46,47]. Les types d’EI liés à la réponse immunitaire les plus fréquemment observés avec le traitement par anticorps anti-CTLA4 sont d’ordre gastro-intestinaux et dermatologiques et se manifestent sous forme d’éruptions cutanées et de diarrhées. Quelques cas de perforations gastro-intestinales fatales sont survenus dans les premières phases du développement clinique de l’ipilimumab et en l’absence d’algorithmes de traitement appropriés. En outre, des endocrinopathies, y compris des inflammations de l’hypophyse, ont été signalées, et certaines d’entre elles peuvent conduire à une hypothyroïdie permanente et une insuffisance surrénale. Dans une analyse groupée de 14 essais cliniques avec ipilimumab portant sur près de 1500 patients (n = 1498), des diarrhées, éruptions cutanées et des prurits ont été observés le plus fréquemment (Tableau 3). Dans l’ensemble, 32,5% des patients ont présenté un événement indésirable de type gastro-intestinal inflammatoire, tel que colite ou entérocolite, et 3 cas (0,2%) ont été mortels[37]. Tableau 3. Événements indésirables lors d’essais cliniques avec ipilimumab groupés* Évènement indésirable† Tout grade, n (%) Grade 3/4, n (%) Grade 5, n (%)‡ Diarrhée 554 (37,0) 104 (6,9) 0 (0) Éruption cutanée 498 (33,2) 37 (2,5) 0 (0) Prurit 412 (27,5) 6 (0,4) 0 (0) Colite 123 (8,2) 74 (4,9) 1 (<0,1) Fonction hépatique anormale 74 (4,9) 17 (1,1) 1 (<0,1) Neuropathie sensitive périphérique 67 (4,5) 6 (0,4) 0 (0) Hypopituitarisme 40 (2,7) 31 (2,1) 0 (0) Hypothyroïdie 27 (1,8) 2 (0,1) 0 (0) Entérocolite 18 (1,2) 9 (0,6) 0 (0) N = 1498; *rapporté dans ≥1% des patients; †toutes causes; ‡grade 5 = décès Tiré de : Ibrahim RA, et al. J Clin Oncol. 2011;29(Suppl):Abstract 8583.[48] Pg.15 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie À mesure que l’expérience avec l’ipilimumab se développe, la prise en charge des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire s’est améliorée. Par exemple, dans la dernière étude de phase III pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la dacarbazine, aucun décès lié au traitement n’a eu lieu chez des patients traités par ipilimumab plus dacarbazine, alors qu’un patient dans le groupe dacarbazine en monothérapie est décédé[29]. Compte tenu de la gravité potentielle de ces problèmes de sécurité, des algorithmes de traitement, une liste contrôle des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire, destinée aux infirmiers ainsi qu’une carte d’alerte patient à conserver en permanence dans son portefeuille ont été réalisés. Divers programmes d’évaluation et d’atténuation du risque (« risk evaluation and mitigation strategy », REMS) ont également été mis au point afin de guider les cliniciens dans la gestion des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire[49,50]. Avec l’utilisation de ces principes de prise en charge, la plupart basés sur le mode d’action, les événements indésirables liés à l’ipilimumab sont généralement légers, gérables, et, dans la plupart des cas, réversibles[44,45]. En outre, le fait de suivre ces lignes directrices de près a entraîné une résolution plus rapide des symptômes et devrait améliorer de façon significative l’utilisation au quotidien de cet agent en pratique clinique réelle[51]. Des recommandations sur les signes et symptômes spécifiques à suivre de près sont présentés (Tableau 4) ainsi que des stratégies de traitement spécifiques à utiliser en cas d’apparition d’évènements indésirables liés à la réponse immunitaire. Tableau 4. Réactions indésirables liées à la réponse immunitaire Signes et symptômes Organe Signes/symptômes Gastrointestinaux Tout changement dans les habitudes normales de défécation ou un changement par rapport à la référence (par exemple, semaine précédente, visite la plus récente) • Diarrhée • douleurs abdominales • Sang ou mucus dans les selles avec ou sans fièvre • Signes d’irritation péritonéale compatibles avec une perforation de l’intestin • Iléus Foie Élévation des marqueurs de la fonction hépatique • AST > 2,5 fois LSN • ALT > 2,5 fois LSN • Bilirubine totale > 1,5 fois LSN Peau Prurit Éruption cutanée Neurologiques Neuropathie motrice et sensorielle • Faiblesse unilatérale et bilatérale • Altérations sensorielles • Paresthésie Endocrine Fatigue Maux de tête Modifications de l’état mental Douleurs abdominales Habitudes de défécation anormales Hypotension Anomalies dans les analyses et/ou les valeurs sériques de la fonction thyroïdienne AST=aspartate aminotransférase; ALT=alanine aminotransférase; LSN=Limite supérieur de la normale Tiré de : http://www.yervoy.com/hcp/pdf/rems-management-guide.pdf[49] Pg.16 www.medscape.org/case/melanomapart1 Le traitement immunosuppresseur est une pierre angulaire de la stratégie de prise en charge car la grande majorité des événements indésirables associés au blocage de CTLA-4 sont auto réactifs. Les stéroïdes sont généralement utilisés pendant 1 à 2 semaines pour traiter les évènements indésirables légers à modérés liés à la réponse immunitaire, mais les évènements indésirables modérés à graves liés à la réponse immunitaire peuvent nécessiter une corticothérapie pouvant durer 30 à 45 jours suivie d’une lente diminution de la dose[42,52]. Le traitement par le facteur de nécrose tumorale alfa (TNF-alpha) en association avec infliximab peut être utilisé avec succès pour traiter les évènements indésirables liés à la réponse immunitaire qui sont réfractaires aux stéroïdes[50]. Cas 2 (suite) Une augmentation des enzymes hépatiques peut être observée fréquemment au cours du traitement par ipilimumab, mais l’exclusion rigoureuse des autres causes potentielles a révélé, dans ce cas précis, un abus d’alcool par le patient. Par conséquent, l’abus d’alcool n’a pas pu être écarté comme cause potentielle de l’hépatotoxicité. Sur la base de ces constatations, et selon les directives du protocole de traitement, le patient a ensuite continué le traitement par voie intraveineuse toutes les 12 semaines mais avec une réduction de la dose à 3 mg/kg. Depuis août 2012, le patient demeure sous traitement, sans effets secondaires et en rémission partielle. QUESTION 7 : Pour un patient atteint de mélanome métastatique et porteur de la mutation BRAF, avec un bon score d’état général ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (score d’état général de 1), et seulement 1 facteur de risque pronostique (LDH élevée), quelle stratégie de traitement serait la plus appropriée ? Commencer avec l’ipilimumab et poursuivre avec un inhibiteur de BRAF Commencer avec un inhibiteur de BRAF et poursuivre avec l’ipilimumab Les deux séquences sont/pourraient être efficaces Utiliser une association ipilimumab/inhibiteur de BRAF QUESTION 8 : Quelle est le raisonnement thérapeutique derrière l’association entre immunothérapie et inhibiteur de BRAF chez les patients atteints de mélanome métastatique porteurs de la mutation de BRAF ? L’inhibition de BRAF potentialise l’activation des cellules B et, agissant ainsi en synergie avec le potentiel immunologique de l’ipilimumab, améliore son activité thérapeutique L’ipilimumab peut surmonter des mécanismes sélectifs de résistance moléculaire aux inhibiteurs de BRAF qui se développent généralement après quelques mois de traitement avec ces agents L’association est cliniquement efficace et a moins d’effets secondaires par rapport aux deux agents utilisés seuls L’inhibition de BRAF peut rapidement détruire les cellules tumorales, permettant la libération d’antigènes du mélanome qui sont effectivement traités par le système immunitaire qui est simultanément activé par l’ipilimumab. Ce processus devrait permettre à terme une reconnaissance plus efficace par les cellules T et l’élimination des cellules du mélanome Justification de l’association et/ou de l’utilisation successive d’inhibiteurs de BRAF et d’ipilimumab En plus de l’ipilimumab, l’inhibiteur de BRAF, vemurafenib est maintenant disponible pour le traitement du mélanome avancé. Bien que le vemurafenib soit généralement associé à une apparition rapide de la réponse tumorale, une résistance intrinsèque et/ ou acquise peut se développer, et la durée médiane jusqu’à reprise de la progression de la pathologie est généralement inférieure à 7 mois[53].De plus, lorsque la progression se produit chez les patients traités par vemurafenib, la progression peut être très rapide pour près de la moitié des patients. Par exemple, 39 patients de l’essai clinique BRIM-2 sont décédés à cause de la progression de la maladie ; 41% de ces patients (16) sont décédés dans les 28 jours après leur dernière dose de vemurafenib[54]. En outre, dans l’essai clinique BRIM-3, 42 patients sont décédés en raison de la progression de la maladie, et ici encore, 52% (22 patients) sont décédés dans les 28 jours après leur dernière dose[55]. En comparaison, le traitement par ipilimumab est associé à une évolution lente de la réponse tumorale et un faible taux de réponse objective, mais les réponses qui se produisent sont généralement résistantes et prolongées[56,57]. Pg.17 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie Ces profils distincts pourraient être complémentaires et pourraient, en fait, constituer une justification à la fois pour le traitement en association, et le traitement en séquence. Les études pré-cliniques ont permis d’établir un raisonnement suggérant que l’inhibition de BRAF V600 puisse agir en synergie pour préserver la viabilité et le fonctionnement des cellules T et potentiellement augmenter l’expression des antigènes tumoraux par les cellules du mélanome ainsi que leur reconnaissance par les lymphocytes T spécifiques du mélanome, ce qui les rend ainsi plus sensibles aux stratégies de traitement immunothérapeutique[58,59]. Les résultats dans l’essai clinique BRIM-3 d’une analyse post-hoc des patients traités par vemurafenib suggèrent que les patients ayant des facteurs pronostiques négatifs, y compris un taux élevé de LDH ou un score d’état général ECOG de 1, ont présenté la plus forte réduction du risque de décès[24]. Ceci suggère que les patients avec le moins bon pronostic ont tiré le plus grand bénéfice du traitement par vemurafenib. En théorie, les patients les plus à risque d’une progression rapide de la maladie pourraient potentiellement bénéficier du traitement par association ipilimumab-vemurafenib. Cette association fait l’objet d’une étude multicentrique prospective de phase I/II portant sur des patients atteints de mélanome métastatique positif pour la mutation BRAF V600, avec des résultats attendus en 2015[60]. Bien que d’autres études soient nécessaires avant qu’une recommandation sur l’utilisation de l’association puisse être faite, la thérapie séquentielle peut également être utile, comme cela a été démontré dans de nombreuses autres études pré-cliniques et cliniques qui ont démontré les avantages issus d’une succession optimale des deux agents[61,62]. Dans un scénario, l’inhibition de BRAF pourrait être administrée pour réduire considérablement la charge tumorale, puis ipilimumab pourrait être administré pour produire une réponse durable de longue durée. Alternativement, vemurafenib pourrait être utilisé après ipilimumab pour réduire la charge tumorale en cas de progression de la maladie. En général, le meilleur patient candidat pour l’immunothérapie est un patient présentant une pathologie à évolution lente. Comme nous l’avons appris avec les données sur le blocage par les anticorps anti-CTLA-4, l’immunothérapie nécessite du temps pour entrer en action, il est donc crucial de ne pas utiliser cette approche sur les patients dont la pathologie progresse très rapidement. Le patient ne présentant pas de masse tumorale importante est probablement le meilleur candidat pour l’immunothérapie, même en présence d’une tumeur présentant une mutation de BRAF. Comme 2 agents sont disponibles actuellement, l’utilisation de ces agents en séquence, plutôt que chacun en monothérapie, pourrait bien générer de meilleurs résultats pour les patients. Une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer la synchronisation optimale de la thérapie séquentielle et également, pour mieux définir les critères définissant une progression rapide. Pg.18 www.medscape.org/case/melanomapart1 Références 1. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009;27(36):6199-6206. 2. Patel PM, Suciu S, Mortier L, et al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomized phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer. 2011;47(10):1476-1483. 3. Kim C, Lee CW, Kovacic L, Shah A, Klasa R, Savage KJ. Long-term survival in patients with metastatic melanoma treated with DTIC or temozolomide. Oncologist. 2010;15(7):765-771. 4. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2001;19(16):3635-3648. 5. 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Les patients présentant des taux élevés de LDH ont tendance à avoir un moins bon pronostic. Les mutations du gène BRAF n’ont aucun effet sur le pronostic mais servent seulement à préciser le type de mélanome. QUESTION 2 : Lequel des choix suivants décrit le mécanisme d’action de l’ipilimumab ? L’inhibition du signal négatif délivré aux lymphocytes T activés par CTLA-4 (« cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 », antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques) Inhibition de BRAF Activation polyclonale des cellules B Activité lymphokine des lymphocytes T Immunisation active par des cellules présentatrices d’antigènes Explication de la réponse : CTLA-4 est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. L’ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal d’inhibition de CTLA-4, ce qui entraîne l’activation, la prolifération et l’infiltration lymphocytaire des lymphocytes T dans les tumeurs, conduisant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de l’ipilimumab est indirect, à travers la potentialisation de la réponse immunitaire apportée par les lymphocytes T. L’ipilimumab n’agit pas sur BRAF, à l’inverse des inhibiteurs de BRAF (par ex : vemurafenib). L’activation polyclonale des cellules B est une réponse humorale aux infections et n’est pas liée au mélanome ; les cellules T activées par les lymphokines n’ont pas d’action contre les cellules du mélanome, mais ne sont pas liées à l’ipilimumab ; et l’immunisation active avec des cellules présentatrices d’antigène est une approche associée aux vaccins, qui est un axe de recherche actif dans le mélanome. QUESTION 3 : Quelle est l’étape de traitement la plus appropriée pour un patient dont la maladie progresse après plusieurs semaines d’immunothérapie ? Ajouter dacarbazine/chimiothérapie à l’ipilimumab Poursuivre le traitement pendant 4 à 8 semaines de plus et évaluer à nouveau Passer immédiatement le patient à un inhibiteur de BRAF Ajouter un inhibiteur de BRAF à l’ipilimumab Pg.21 Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie Explication de la réponse : La réponse à l’immunothérapie est normalement retardée et, au cours des premières semaines de traitement, la maladie semble souvent progresser plutôt que de se stabiliser ou de régresser. La méthode appropriée consiste à poursuivre le traitement pendant plusieurs semaines et réévaluer les tumeurs. L’ajout d’un agent à l’ipilimumab ou le passage à un autre agent ne serait pas approprié à ce stade. QUESTION 4 : Selon les critères de réponse liés au système immunitaire (« immune-related response criteria », irRC), qu’est-ce qui constitue une progression de la maladie chez un patient prenant de l’ipilimumab ? Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme à l’étude ; en plus de l’augmentation relative de 20%, la somme doit aussi démontrer une augmentation absolue d’au moins 5 mm Au moins 25% d’augmentation de la somme des produits des 2 plus grands diamètres perpendiculaires par rapport au nadir et/ou une progression non-équivoque de lésions non référencées et/ou l’apparition de nouvelles lésions (en tout point donné) Au moins 25% d’augmentation de la charge tumorale par rapport au nadir (en tout point unique) lors de 2 observations consécutives à au moins 4 semaines d’intervalle Aucun des cas mentionnés ci-dessus Explication de la réponse : Les critères de réponse liés au système immunitaire définissent une progression de la maladie par l’existence d’une augmentation d’au moins 25% de la charge tumorale par rapport au nadir (en tout point donné) lors de 2 observations consécutives à au moins 4 semaines d’intervalle. Le premier choix correspond aux critères RECIST, le deuxième choix correspond aux critères de l’OMS. QUESTION 5 : Après avoir reçu l’ipilimumab, les lésions métastatiques préexistantes du patient ont régressé, mais la maladie a encore progressé dans la rate. Quelle prochaine étape choisiriez-vous dans le traitement de la maladie de ce patient ? Stopper l’ipilimumab Continuer l’ipilimumab à la même dose pour 1 cycle supplémentaire, puis réévaluer Continuer l’ipilimumab à la même dose pour 2 cycles supplémentaires et ajouter carboplatine/paclitaxel Augmenter la dose de l’ipilimumab et continuer pendant 2 cycles supplémentaires Explication de la réponse : En raison de l’apparition lente de l’effet de l’immunothérapie, il peut sembler que l’ipilimumab soit inefficace lorsqu’une croissance tumorale est observée immédiatement après le début du traitement. Toutefois, il est recommandé de poursuivre le traitement et de réévaluer ensuite avant de modifier la dose, d’ajouter une chimiothérapie, ou de passer à un autre traitement. QUESTION 6 : Parmi les options suivantes, laquelle représente la meilleure option de traitement pour la prise en charge des évènements indésirables du patient ? Infliximab Metronidazole Rifaximin Corticostéroïdes en systémique Loperamide Pg.22 www.medscape.org/case/melanomapart1 Explication de la réponse : Le traitement immunosuppresseur est une pierre angulaire de la stratégie de prise en charge des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire car la grande majorité des événements indésirables associés avec le blocage de CTLA-4 sont auto réactifs. Les stéroïdes sont généralement utilisés pendant 1 à 2 semaines pour traiter les évènements indésirables légers à modérés, liés à la réponse immunitaire, mais les évènements indésirables modérés ou graves, liés à la réponse immunitaire peuvent nécessiter une corticothérapie pouvant durer 30 à 45 jours avec une lente diminution de la dose. Le traitement par le facteur de nécrose tumorale alfa (TNF-alpha) associé à infliximab peut être utilisé avec succès pour traiter les évènements indésirables liés à la réponse immunitaire étant réfractaires aux stéroïdes. Le métronidazole et la rifaximine sont des antibiotiques et ne sont pas indiqués en cas d’hépatotoxicité, qui est un EI lié au médicament. La loperamide est utilisée pour traiter la diarrhée. QUESTION 7 : Pour un patient atteint de mélanome métastatique et porteur de la mutation BRAF, avec un bon score d’état général ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (score d’état général de 1), et seulement 1 facteur de risque pronostique (LDH élevée), quelle stratégie de traitement serait la plus appropriée ? Commencer avec l’ipilimumab et poursuivre avec un inhibiteur de BRAF Commencer avec un inhibiteur de BRAF et poursuivre avec l’ipilimumab Les deux séquences sont/pourraient être efficaces Utiliser une association ipilimumab/inhibiteur de BRAF Explication de la réponse : Dans les directives de prise en charge du mélanome, le rythme de succession des lignes de traitement reste une question ouverte, donc commencer avec l’ipilimumab et poursuivre avec un inhibiteur de BRAF, ou l’inverse, sont des stratégies tout aussi appropriées. L’association de l’ipilimumab et d’un inhibiteur de BRAF est une stratégie viable si leur utilisation successive ne produit pas de réponse au traitement. QUESTION 8 : Quelle est le raisonnement thérapeutique derrière l’association entre immunothérapie et inhibiteur de BRAF chez les patients atteints de mélanome métastatique porteurs de la mutation de BRAF ? L’inhibition de BRAF potentialise l’activation des cellules B et, agissant ainsi en synergie avec le potentiel immunologique de l’ipilimumab, améliore son activité thérapeutique L’ipilimumab peut surmonter des mécanismes sélectifs de résistance moléculaire aux inhibiteurs de BRAF qui se développent généralement après quelques mois de traitement avec ces agents L’association est cliniquement efficace et a moins d’effets secondaires par rapport aux deux agents utilisés seuls L’inhibition de BRAF peut rapidement détruire les cellules tumorales, permettant la libération d’antigènes du mélanome qui sont effectivement traités par le système immunitaire qui est simultanément activé par l’ipilimumab. Ce processus devrait permettre à terme une reconnaissance plus efficace par les cellules T et l’élimination des cellules du mélanome Explication de la réponse : Les cellules de mélanome détruites par l’inhibition de BRAF libèrent des antigènes du mélanome dans la circulation, activant ainsi les cellules T qui ciblent alors les cellules du mélanome. L’ipilimumab inhibe CTLA-4, un régulateur négatif de l’activation des lymphocytes T, ce qui permet au système immunitaire d’éliminer les cellules tumorales de mélanome. Les inhibiteurs de BRAF ne potentialisent pas l’activation des cellules B, et l’ipilimumab n’a pas d’effet sur les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF. L’association d’une immunothérapie et d’un inhibiteur de BRAF comporte un risque plus élevé d’effets secondaires que chaque agent en monothérapie. Pg.23
