15. Complications inhibiteurs
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Complications des inhibiteurs de check-points 38e JOP Janvier 2017 Pr Olivier Lambotte Service de Médecine Interne - Immunologie Clinique CHU Bicêtre – Université Paris Sud [email protected] Liens d’intérêts MSD, BMS, CSL Behring, LFB, Genzyme Le monde des récepteurs inhibiteurs qui bloquent l’activation des lymphocytes T • Rôle crucial dans le contrôle de la réponse immunitaire = régulation de l’activation pathologie si inactivation = auto-immunité++ • Inactivation de CTLA4 = Sd lymphoproliferatif et auto-immunité chez l’homme (Schubert et al Nat Med 2014) • Inactivation de PD1 = modèle murin de lupus (Nishimura et al. Immunity 1999) • Polymorphismes de CTLA4 = thyroïdite, diabète de type 1, maladie coeliaque, PR, myasthénie, lupus… (Ueda H, Nature 2003 Zhernakova A, Hum Genet, 2005 Fernández-Mestre M, Hum. Immunol. 2009 Hudson LL, Hum Genet, 2002 Vaidya B, rheumatology 2002) • Polymorphismes de PD1 = PR, lupus (Bertsias GK, Arthritis Rheum. 2009 Lee YH, Z. Rheumatol. 2015 ) Nguyen et al. Nature Rev Immunol 2015 Deux axes ciblés en immunothérapie anti-tumorale avec AMM/ATU 1. Voie CTLA4: Anti-CTLA4 = ipilimumab (Yervoy*) • AMM France et USA : Mélanome métastatique ou non résécable et en progression après un inhibiteur de BRAF si mutation 2. Voie PD1 (AMM France) Nivolumab (Opdivo*) • Mélanome avancé ou métastatique ou non résécable en association ou non à l’ipilimumab = 1ère ligne+++ • Cancer du poumon non à petite cellule métastatique en progression, après ou sous chimiothérapie par platine • Cancer du rein métastatique en progression, après ou sous chimiothérapie • Maladie de Hodgkin réfractaire après auto-greffe • (Cancer ORL en rechute ou métastatique) USA Pembrolizumab (Keytruda*) Mélanome idem et Cancer du poumon idem mais PDL1+ • Anti-PD-L1 (atezolizumab et avelumab) en ATU pour les tumeurs urothéliales et carcinome de Merkel M+ Savoir identifier les toxicités des immunothérapies Effets indésirables d’origine immunologique (EI-oi) - Auto-immunité - Inflammation Anti-CTLA4 PNAS 2003 70% des patients vont développer un EI tout grade dont 15-30% de grade 3-5 YervoyTM, package insert, BMS 2011 [Rash, prurit, œdème] > Sd Lyell, mal bulleuse, vascularite, Sweet, Stevens Johnson 1-4% grades III-IV Tt corticoïdes locaux +/- Per os 40% Diarrhées et douleurs abdominales = colite inflammatoire « Crohn like » Evolution vers perforation intestinale et péritonite (grade 5…) Traitement par corticoïdes +/- antiTNFα Ipilimumab 30% Cytolyse > cholestase Bilan pré injection ++ Tt par corticoïdes 2-4% Pancréatite possible YervoyTM, package insert, BMS 2011 YervoyTM, package insert, BMS 2011 Ipilimumab Neuropathies périphériques Guillain Barré Myasthénie Méningite aseptique Tt= corticoides et Tt spécifique du GB !! Compression médullaire (IRIS) 4-8% Thyroïdite avec hypo/hyper thyroïdie Insuff surrénalienne DID Hypophysite Tt= opothérapie +/- corticoides Suivi TSH T3T4 ++ IRM cerebrale et exploration des axes endocriniens si symptôme !! Fatigue… Hypophysitis Endocrinopathy Presented By Michael Postow at 2015 ASCO Annual Meeting Efficacité des anti-PD1 mais le revers de la médaille: induction d’auto-immunité = les effets indésirables d’origine immunologique (EI-oi) Fréquence et sévérité des EI plus faibles comparées à la chimiothérapie conventionnelle Reck et al . NEJM 2016 Effets indésirables immunologiques des anti-PD1 et anti-PDL1 2016 Fréquences moyennes (range) sur 11+4 études (grade 1 à 5) : 70% [40-84%] (Armand et al. JCO 2016, Reck et al. NEJM 2016, Ferris et al. NEJM 2016, Ansell et al. NEJM 2014, Garon et al. NEJM 2015, Brahmer et al. NEJM 2012 et 2015, Borghaei et al. NEJM 2015, Motzer et al. 2015, Topalian et al. JCO 2014, Robert et al. NEJM 2015, Hamid et al. NEJM 2013, Powles et al. Nature 2014, Herbst et al. Nature 2014, , Fehrenbacher et al. Lancet 2016) POUMONS 4% (0 – 10%) Pneumonie interstitielle 7 décès (2000 malades traités), seul EI grade 5 (cancer du poumon > mélanome) traitement par arrêt Ac + corticoïdes TUBE DIGESTIF 16% (7 – 40%) Diarrhées et douleurs abdominales = colite différente de l’ipilimumab Constipation Evolution favorable avec arrêt de l’Ac +/- traitement par corticoïdes Pancréatite PEAU 14% (3 – 36%) Vitiligo, rash, sd sec (5%) HEPATITE 3% (0 – 10%) Cytolyse > cholestase ENDOCRINOPATHIES 10% (0 - 21%) Thyroïdite avec hypo/hyper thyroïdie Insuff surrénalienne, Hypophysite Tt= opothérapie (corticoides) Suivi TSH T3T4 ++ FATIGUE : 20% ARTHRALGIES MYALGIES 5% (0 - 12%) Isolées ou associées Polyarthrite possible Tt: arrêt Ac, AINS, corticothérapie Taux moyen d’EI grade 3-4 < 5% par organe ≈ 15% ENDOCRINOPATHIES Thyroïdite avec hypo/hyper thyroïdie Insuff surrénalienne, Hypophysite, diabète de type 1 OCULAIRE Uvéite, sclérite, sd sec REINS Néphrite SYSTÈME NERVEUX CENTRAL ET PÉRIPHÉRIQUE Neuropathies périphériques Guillain Barré Myasthénie Méningite aseptique POUMONS Pneumonie interstitielle, sarcoidose PEAU Vitiligo, rash, psoriasis ARTHRALGIES et MYALGIES G Sjogren, rhumatisme pso, myosites, PPR… SANG AHAI, PTI, neutropénie CARDIO-VASCULAIRE Péricardite, myocardite Le panorama se complète de jour en jour …. ! Champiat et al. Ann Oncol 2016 Ipilimumab et anti PD-1 / PD-L1: évolution des EI-oi • Les EI-oi surviennent principalement dans les 4 premiers mois : médiane 6 semaines pour ipilimumab et 2,5 mois pour anti-PD1 [15 jours à 1 an…] • Début précoce (dès C1) mais survenue tardive possible donc surveillance prolongée • Anti-PD1/PD-L1 sont donnés jusqu’à progression ou toxicité inacceptable • 70% des EI se résolvent avec l’arrêt de l’ICB (pas les EI endocriniens) • Temps médian de résolution d’un EI d’origine immunologique après arrêt de l’ICB = entre 4 et 8 semaines Andrews et al. Cancer Manag Res 2012, Menzies et al. Ann Oncol 2016 Effets secondaires immunologiques des combinaisons… • Majoration des toxicités • Nivolumab + ipilimumab (Wolchok et al. NEJM 2013) 53% de toxicités grade 3-4 d’origine immunologique 38% traités par corticoides et 3 immunosuppresseurs Mieux connaître et identifier les effets indésirables d’origine immunologique • Intérêt d’un registre des effets indésirables des immunothérapies (registre REISAMIC national à Gustave Roussy • Depuis mi-2014: tous patients avec AMM/ATU nivolumab / pembrolizumab / (anti-PD-L1) à GR enregistrés dans la database (n=469) • Enregistrement de tout EI de grade ≥ 3 et des EI d’origine immunologiques de grade ≥ 2 • 20% EI-oi (grade 2-5) • Ouverture de la base pour autres centres et inclusion de patients hors GR Gérer les toxicités des immunothérapies Gérer = • Savoir les prédire • Connaitre leurs mécanismes pour définir la prise en charge thérapeutique appropriée • Evaluer la balance bénéfice/risque de suspendre ou pas l’immunothérapie 1/ Peut on prédire les effets indésirables immunologiques? • Antécédent personnel (et familial) de maladie auto-immune (Brahmer et al. JCO 2010; Menzies et al. Ann Oncol 2016, Johnson et al. JAMA Oncol 2016) • Risque de poussées si maladies auto-immunes préexistantes : 30% des patients • Risque accru de développer un effets indésirable d’origine immunologique • Symptômes apparus entre 2 et 6 semaines [J3 à M7] • Gestion par corticothérapie (5-30mg) • <10% d’arrêt de l’ICP • Screening génétique (polymorphisme génétique pour CTLA-4) ou sérique (auto-anticorps, biothèque) ? 1/ Peut on prédire les effets indésirables d’origine immunologiques (anti-CTLA4 et anti PD1) ? • Dans l’immédiat = bon interrogatoire médical orienté + bilan sanguin minimal + suivi renforcé si contexte « à risque » • Education du patient et des proches +++ • Ecoute du patient par l’oncologue ! 2/ Comment mieux traiter les effets indésirables d’origine immunologiques des ICB? • Mieux comprendre leur physiopathologie • Savoir penser différemment... Le Roy et al. Eur J Cancer. 2016 2/ Comment mieux traiter les effets indésirables d’origine immunologiques des ICB? Prise en charge selon la clinique +++ • Attention aux recommandations des laboratoires : privilégier les traitements personnalisés adaptés à l’EI Plaquettes CTCAE Grade Place of immune related AE treatment Steroid course Additional Immunosuppressive therapies ICB treatment proposal attitude 1 Ambulatory Not required Not required Continued Ambulatory Local (topic or budesonide) or systemic steroid 1 mg/ kg according to organ involved Not required Temporally discontinued and resume when return to grade 1 Except for skin and thyroid dysfunction: ICB can be continued Hospitalization Immediately treat with systemic steroids 1-2 mg/kg during three days then reduce to 1 mg/ kg To be consider in patients with unresolved symptoms after 3-5 days of steroid Discuss the ratio benefit / risk with patient depending outcome and management of adverse event and alternative anti-cancer therapies. Immediately treat with IV Hospitalization and steroids (methylprednisolone 1consider intensive care 2 mg/kg) during three days then unit reduce to 1 mg/ kg To be consider in patients with unresolved symptoms after 3-5 days of steroid <75 G/L 50-75 G/L 25-50 G/L <25 G/L 2 3 4 Permanently discontinued 3/ Bénéfices / Risques de l’arrêt de l’immunothérapie +/- corticothérapie / anti-TNFa • Majorité des effets indésirables immunologiques se résolvent à : l’arrêt de l’immunothérapie +/- corticothérapie / anti-TNFa • Quels risques pour le cancer ? • Effet négatif sur l’évolution du cancer ? Non dans le mélanome… mais peu de données … (Weber J et al. ASCO, JCO 2015) • Reprise sans risque de l’immunothérapie possible sans récidive de l’EI-oi ? Peu de données… • Série de 43 pneumonies interstitielles sous anti-PD1/PD-L1 : 12 patients avec réintroduction de l’anti-PD1 : 3 rechutes (Naidoo et al. JCO 2016) • Biais : les malades avec les EI-oi les plus graves ne reçoivent plus le traitement impliqué 3/ Bénéfices / Risques de l’arrêt de l’immunothérapie +/- corticothérapie / anti-TNFa • Majorité des effets indésirables immunologiques se résolvent à : l’arrêt de l’immunothérapie +/- corticothérapie / anti-TNFa • Quels risques pour le patient ? • les risques d’immunosuppression : Infections opportunistes • 7,3% d’infections sévères chez 740 patients atteints de mélanome (Del Castillo et al. CID 2016) • Infections bactériennes (pneumonie, septicémie, infection digestive à Clostridium difficile…) • Infections fongiques (Aspergillose invasive, pneumocystose…) • Infections virales (VZV, Colite CMV (Kyi et al. J Immunother Cancer 2014) Prescrire une prophylaxie anti-pneumocystis si prednisone ≥ 20mg/j ≥ 3 sem Rechercher une infection opportuniste si le patient s’aggrave ou se ré-aggrave après le début d’un traitement immunosuppresseur (CMV++) • Comment gérer au quotidien ces situations difficiles ? Actions menées par les équipes des Hôpitaux Universitaires Paris Sud et de G Roussy pour la gestion des complications des Immunothérapies Mise en place d’un réseau de correspondants de spécialité depuis 2015 • Un référent par service, joignable sur mobile perso. / DECT / mail • Le réseau a participé à l’élaboration de recommandations de prise en charge diagnostiques et thérapeutiques publiées et développées sous forme d’application web (Application mobile iPhone "Manuel pratique d'oncologie de Gustave Roussy" sur Apple Store et Google Play https://itunes.apple.com/fr/app/manuel-pratique- doncologie/id733938480?mt=8 ou https://play.google.com/store/apps/details?id=com.iledesmedias.mpo) Actions menées par les équipes des HUPS Mise en place d’une RCP de recours ImmunoTox • Implication des cliniciens du réseau pour discuter les dossiers • Mise en place Juin 2016 à Gustave Roussy 1 fois/mois puis 2 fois par mois à partir de 2017 • Discussion de dossiers avec toxicité ou à risque de toxicité, de GR et en multicentrique national (conf call et feuille de RCP standardisée) • Contact = [email protected] Conclusion - 1 • Un symptôme nouveau chez un patient cancéreux sous ICB peut être un EI d’origine immunologique mais pas seulement…. Progression du cancer Cause indépendante EI de l’ICB • Tous les organes peuvent être touchés • Les EI-oi des anti-PD1 sont moins graves que ceux d’une chimiothérapie conventionnelle (Reck et al . NEJM 2016) mais attention aux combinaisons… Conclusion - 2 • L’oncologue doit « penser différemment » • Urgence de mettre en place autour de chaque centre anti-cancéreux ou service d’oncologie, un réseau de spécialistes d’organe et d’internistes Pneumologist Immunologist Internal medicine And others…. Dermatologist Neurologist Oncologist Gastroenterologist Endocrinologist • Et c’est fini… ICB : AMM Cible CTLA4 Molécule Ipilimumab Date d’approbation EMA FDA octobre 2015 Mélanome en adjuvant juillet 2011 mars 2011 Mélanome avancé ou métastatique décembre 2016 octobre 2016 Cancer bronchique non à petites cellules : 1ère ligne (PDL1≥ 50%) août 2016 ORL en rechute ou métastatique décembre 2015 Mélanome avancé ou métastatique juin 2016 octobre 2015 Cancer bronchique non à petites cellules mai 2015 septembre 2014 Mélanome avancé ou métastatique novembre 2016 ORL en rechute ou métastatique octobre 2016 mai 2016 Lymphome Hodgkinien février 2016 novembre 2015 Carcinome rénal février 2016 octobre 2015 Cancer bronchique non à petites cellules octobre 2015 mars 2015 Cancer bronchique épidermoïde juin 2015 décembre 2014 Mélanome avancé ou métastatique octobre 2016 Cancer bronchique non à petites cellules mai 2016 Carcinome urothélial Pembrolizumab PD-1 Nivolumab PD-L1 CTLA4+PD-1 Indication Atezolizumab ATU nominative Avelumab ATU nominative Ipilimumab + Nivolumab avril 2016 Carcinome de Merkel métastatique septembre 2015 Mélanome avancé ou métastatique
