le melanome Dr Le Simple

Mélanome du sujet âgé
Du dépistage au suivi
Nouveautés thérapeutiques et questions éthiques
Thierry Lesimple
Centre Eugène Marquis
Groupe Ouest Mélanome (GROUM)
RCP RENNES
1144 avis en 2015
= 915 patients
356 patients ≥ 75
ans # 39%
1200
753 nouveaux
1000
800
Dossiers
Patients
Nouveaux
600
400
patients dont 501
mélanomes
Environ 195
mélanomes ≥
75 ans
200
0
2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014
PREVENTION &
DEPISTAGE
Pour la prévention, c’est trop tard ! (et inadapté ?)
Facteurs environnementaux > facteurs génétiques
Dépistage, non mais diagnostic précoce, oui :
incidence et
mortalité > 60 ans
Homme > Femme
Mélanomes plus
épais (+ graves)
Mais aussi in situ
(Dubreuilh)
DIAGNOSTIC
PRECOCE
80% des mélanomes guérissent par exérèse
chirurgicale, souvent sous anesthésie locale
Localisation cou et cuir chevelu + grave
Niveau d’éducation
Fig 3. Fifteen-year survival curves for the stage groupings of patients with localized melanoma
et intérêt pour la
santé
Information sur les
cancers cutanés et
prise de conscience
Balch, C. M. et al. J Clin Oncol; 19:3635-3648 2001
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Implication du
médecin (mais aussi soignants/famille)
PRIMITIF
Exérèse chirurgicale (marges = 1 à 2 cm)
Mais MD du visage Risque ++ de séquelles
fonctionnelles et esthétiques
Alternatives :
Chirurgie micrographique : « Slow-Mohs »
Cryothérapie : cryochirurgie
Radiothérapie : peu d’indications
Imiquimod (Aldara®) : hors AMM, efficacité
inconstante (risque de récidive à long terme)
Pas d’analyse du ganglion sentinelle > 70 ans
PRIMITIF
NE PAS ATTENDRE +++
AVIS DERMATOLOGIQUE
BIOPSIE OU AVIS CHIRURGICAL
EXERESE « RAISONNABLEMENT » POSSIBLE ?
RCP
CHIRURGIE LARGE
IMIQUIMOD
CHIRURGIE SIMPLE
CRYOCHIRURGIE
CHIRURGIE
MICROGRAPHIQUE
RADIOTHERAPIE
RCP
Age
Etat général OMS/Karnofsky
Comorbidités
Score G8/Avis oncogériatrique
Symptomatologie
Histologie (si biopsie)
Photographies/Schéma +++
Rennes
Brest
Lorient
Quimper
(Nantes)
ATTEINTE N+
Situation difficile car :
Potentiellement curable par chirurgie seule
Morbidité significative du curage ganglionnaire
RCP puis Avis chirurgical
ATTEINTE METASTATIQUE
Situation difficile car :
Maladie incurable
Importance de la qualité de vie
RCP +/- Consultation oncodermatologique
TRAITEMENT 1975
CHIMIOTHERAPIE
Dacarbazine
Très peu de répondeurs
Bénéfice variable
Tolérance excellente
# 3 000 €/année gagnée
BIOLOGIE CELLULAIRE EN 1975
Noyau
?
Cytoplasme
CELLULE
CHIMIOTHERAPIE
< 10%
1975-2010 : VERS
LE MOLECULAIRE
BIOLOGIE MOLECULAIRE EN 2010
Medi-522
CNTO 95
EMD 121974
E7820
Growth Factors
Bevacizumab
VEGF-TRAP PI88
ZK
304709
Sunitinib
AZD2171
TK1258
PTK787
E7080
ZD6474 AG013736
SCF
RTK
Enzastaurin
Affinitak
UCN-01
C-KIT
Integrins
Tipifarnib
Lonafarnib
Multitargeted TKIs
PI3K
ECM
RAS
ISIS-2503
Imatinib
Hsp90
Sorafenib
RAF-265
UCN-01
PDK1
RAF
ISIS 5132
Dabrafenib
PKC
Perifosine
RX-0201
AKT
MEK1/2
IKK
Temsirolimus
Everolimus
AP23573
17-AAG
17-DMAG
VEMURAFENIB
FAK
PDO325901
ARRY-142886
Trametinib
Pimasertib
CDK Inhibitors
M
mTOR
ERK1/2
NFκB
G2
IκB
Proteasome
Bortezomib
G1
Cell Cycle Arrest
NFκB
Bryostatin
UCN-01
Flavopiridol
S
Flavopiridol
PD-0332991
AG-024322
SNS-032 ZK
304709
2010-2015
IMMUNOTTT
MHC
Cellule
dendritique
TCR
Cellule T
CD28
MHC
Cellule T
PD-L1
B7
CTLA4
Ipilimumab
TCR
PD-1
Anti-PD-1
Cellule de
mélanome
TRAITEMENTS
2013-2014
CHIMIOTHERAPIE
Dacarbazine
Très peu de répondeurs
Bénéfice variable
Tolérance excellente
# 3 000 €/année gagnée
IMMUNOTHERAPIE
Ipilimumab
Peu de répondeurs
Bénéfice important
Tolérance bonne
# 200 000 €/année
THERAPIE CIBLEE
Vemurafenib/Dabrafenib
Beaucoup de répondeurs
Bénéfice modeste
Tolérance moyenne
# 80-100 000 €/année
THERAPIE CIBLEE
IMMUNOTHERAPIE
CHIMIOTHERAPIE
# 25%
# 20%
< 10%
TRAITEMENTS
2015-2016
IMMUNOTHERAPIES
THERAPIES CIBLEES
Inhibiteurs BRAF + MEK :
Réponse supérieure
Bénéfice plus important
Tolérance meilleure
Anti-PD-1/L1 +/- Anti-CTLA4 :
Réponses + importantes + rapides
Bénéfice prolongé (?)
Tolérance +/- acceptable
INHIBITEURS BRAF + MEK
TTT SEQUENTIELS
ANTICORPS ANTI-PD-1(L1)
+/- ANTI-CTLA4
Ipilimumab
Dacarbazine
Vemurafenib/Dabrafenib
ALORS ?
Fonction :
Du patient
Du mélanome
Du traitement
TTT SPECIFIQUE ?
Chimiothérapie
Thérapie Ciblée
Immunothérapie
TTT SYMPTOMATIQUE ?
Chirurgie de confort
Radiothérapie
antalgique
Soins de support
PARAMETRES
« PATIENT »
Age
Etat général
Comorbidités
Symptomatologie
Age
OMS
0
1
2
Vemurafenib
56 (21-86)
68%
32%
0
Dabrafenib
53 (22-93)
66%
33%
0
DAB + TRA/VEM
55 (18-91)
71%
29%
0
DAB + TRA/DAB
56 (22-89)
72%
28%
0
55 (23-88)
72%
29%
<1%
65 (18-87)
64%
34%
4%
Ipilimumab + DTIC
57,5 (np)
71%
29%
0
Ipilimumab (2ème L)
56
(np)
55%
43%
1%
Pembrolizumab (2ème L)
60 (25-94)
72%
27%
0
VEM + COB/VEM
Nivolumab
Critères de noninclusion +++
PARAMETRES
« MELANOME »
Génotypage
Age
médian
Intervalle libre ∆-métastases
Stade (M1c) et sites (nombre, SNC)
Taux de LDH
Prognostic and predictive values of oncogenic
BRAF, NRAS, c-KIT and MITF in cutaneous and
mucous melanoma.
Pracht M, Mogha A, Lespagnol A, Fautrel A,
Mouchet N, Le Gall F, Paumier V, Lefeuvre C, Rioux
N, Mosser J, Oger E, Adamski H, Galibert MD,
Lesimple T
J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jan 26
BRAF -
BRAF +
67 ans
56 ans
PARAMETRES
« TRAITEMENT »
Administration : PO ou IV
Taux de réponse : de 5 à 68 %
Survie sans progression :
Tolérance : de 12 à 65 % d’effets secondaires graves
Prix : de 3 000 à > 200 000 €/année de vie gagnée
SG-2 ans # 80 %
(IPI + NIVO) +++
Voie
Taux RO
SSP
Grades 3/4
Prix/An
Dacarbazine
IV
5-14%
1,6-2,7 ms
19-27,5 %
≅ 3 000 €
Vemurafenib ou Dabrafenib
PO
45-50%
5,1-8,8 ms
12-62 %
≅ 80 000 €
Vemurafenib + Cobimetinib
Ou Dabrafenib + Trametinib
PO
64-68 %
9,3-11 ms
35-65 %
? (++)
Ipilimumab
IV
7-15%
3 ms
19-56 %
≅ 200 000 €
Nivolumab ou Pembrolizumab
IV
38-40 %
5,1-7+ ms
12-13 %
? (++)
Ipilimumab + Nivolumab
IV
43 %
6 ms
62 %
? (+++)
MELANOME PRIMITIF INOPERABLE
F, 77 ans, OMS = 1, G8 = 12/17, comorbidité cardiovasculaire
Essai d’immunothérapie par anti-PD-1 (Pembrolizumab)
Réponse partielle > 18 mois, aucun effet secondaire significatif
METASTASES EN TRANSIT
F, 76 ans, OMS = 1, G8 = 14/17, pas de comorbidité
6 récidives en transit opérées en 4 ans puis multiples isolées, BRAF+
Inhibiteur MEK (essai) puis BRAF : réponse majeure > 3 ans
Puis progression hépatique et décès
METASTASES CEREBRALES
Paramètres décisionnels :
Taille et nombre des métastases
OMS, comorbidités et
symptômes
Chirurgie si :
≤ 3 métastases > 3,5 cm
Bon EG et maladie
extracérébrale limitée
Cyberknife si :
Jusqu’à 8 métastases… < 3,5 cm
Alternatives :
TTT médical
Radiothérapie encéphalique
METASTASES CEREBRALES
F, 79 ans, OMS = 1, G8 = 13/17, autonome, peu de comorbidités
Céphalées + vertiges corticothérapie
Récidive cérébrale unique isolée de 14 mm d’un mélanome,
pas de biopsie, génotypage BRAF sauvage sur le primitif
Cyberknife = 1 fraction de 22 Gy en 45 mn
M3
M0
M9
Récidive extracérébrale à M15 (TMZ) et décès à M21
CONCLUSION
Privilégier la qualité
de vie veut dire :
Ne pas sous-traiter
les patients au
départ
Ne pas surtraiter
les patients à
l’arrivée
Ne pas sous-traiter = ne pas attendre
Ne pas surtraiter = tenir compte de la maladie,
du patient et du traitement