Synopsis STIMULI ETOP/IFCT 4-12 Numéro BMS : CA184-310 Etude de phase II ouverte et randomisée sur le traitement de consolidation par l’ipilimumab après chimio-radiothérapie en cas de cancer du poumon à petites cellules de stade limité STIMULI: Small cell lung cancer Trial with IpiliMUmab in LImited disease Promoteur : European Thoracic Oncology Platform (ETOP) Entreprise pharmaceutique partenaire : Bristol-Myers Squibb Population : SCLC de stade limité traité radicalement après une radiothérapie thoracique associée à une chimiothérapie et une irradiation crânienne prophylactique (ICP) concomitantes Schéma : étude clinique internationale de phase II ouverte, randomisée et multicentrique comprenant deux groupes thérapeutiques et une analyse intermédiaire précoce de l’innocuité Ipilimumab consolidation vs observation: Induction maintenance Chemotherapy: 4 cycles cisplatin + etoposide Tumor evaluation: LD SCLC ... Stage I – IIIB M0 determined by brain MRI+bone scan or whole body PET-CT weeks: PCI Thoracic RT 4 7 R Observation PD: off Thoracic RT 1 Not PD 10 15 af ter rand: 0 Optional FDG PET-CT Thoracic RT: start day 1 cycle 1 or day 1 cycle 2 PCI: prophylactic cranial irradiation 1 4 7 10 12 (16) 21 22 CT CT * 33 34 ... CT * 16 week CT mandatory f or f irst 30 Ipi pts Biomaterial f or translational research: Blood & serum Blood & serum Biopsy: FFPE block or slides Blood & serum At progression: • Voluntary re-biopsy: FFPE block • serum Taille de l’échantillon : 260 patients randomisés, environ 325 patients inclus dans la phase avec chimio-radiothérapie Synopsis ETOP/IFCT 4-12 STIMULI V 1.3 02Dec2013 1/6 Randomisation : stratification selon le facteur suivant : radiothérapie deux fois par jour vs radiothérapie une fois par jour Justification Au moment du diagnostic, 30% des patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) présentent une maladie de stade limité, désormais appelé stade I-IIIB (selon l’International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC]). Le pronostic en cas de SCLC de stade limité reste mauvais, avec une survie médiane de 16 à 24 mois avec les formes de traitement actuelles et une survie à long terme de seulement 15 à 25%. L’association chimiothérapie plus radiothérapie thoracique constitue l’approche thérapeutique standard en cas le SCLC de stade limité, dans laquelle l’étoposide et le cisplatine (PE) sont utilisés comme protocole de base. La chimio-radiothérapie concomitante est supérieure à un traitement séquentiel, et une radiothérapie thoracique précoce débutant lors du premier ou deuxième cycle de chimiothérapie semble bénéfique. Il a été montré que la radiothérapie accélérée hyperfractionnée est plus efficace qu’une radiothérapie administrée sur une longue durée globale de traitement. Toutefois, la disponibilité et l’utilisation de manière routinière de la radiothérapie hyperfractionnée font toujours débat. Par conséquent, des protocoles de radiothérapie avec une administration accélérée deux fois par jour ou une administration une fois par jour seront acceptés dans cette étude. Le protocole choisi constituera un facteur de stratification pour la randomisation. Différentes études menées chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) suggèrent qu’une infiltration accrue de la tumeur par des cellules immunitaires est associée à une meilleure survie. Au cours des dernières années, l’amélioration continue de l’identification de cibles antigéniques, l’adjonction d’immunoadjuvants et la production de systèmes d’administration plus efficaces ont permis d’obtenir des vaccins plus efficaces en mesure de déclencher une réponse immunitaire puissante, ce qui a permis le développement de l’immunothérapie en tant que traitement fondamentalement nouveau du NSCLC. L’antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (cytotoxic T-lymphocyte antigen4 ou CTLA-4), qui est un régulateur négatif de l’activation des lymphocytes T, est actuellement une cible anti-cancéreuse qui suscite l’intérêt. L’ipilimumab, anticorps monoclonal totalement humain, inhibe spécifiquement la liaison du CTLA-A à ses ligands (CD80/CD86). Ce blocage majore l’activation et la prolifération des lymphocytes T, ce qui provoque l’infiltration de la tumeur par les lymphocytes T, puis sa régression. De premières études cliniques avec l’ipilimumab ont mis en évidence une activité dans de nombreux types de cancer différents. Au cours d’études de phase III récentes, l’ipilimumab a été le premier agent à permettre d’améliorer de manière statistiquement significative la survie globale des patients atteints de mélanome métastatique. Une étude de phase II randomisée avec un schéma permettant une analyse distincte des différentes populations de patients a été menée afin de comparer l’association ipilimumab plus paclitaxel et carboplatine suivie d’une traitement d’entretien par l’ipilimumab et un traitement par le paclitaxel et le carboplatine seuls chez des patients atteints de NSCLC et des patients présentant un SCLC étendu. Pour justifier l’emploi de l’ipilimumab en association avec le paclitaxel et le carboplatine, les chercheurs se sont basés sur des modèles précliniques dans lesquels des protocoles Synopsis ETOP/IFCT 4-12 STIMULI V 1.3 02Dec2013 2/6 chimiothérapiques comprenant des taxanes et des composés à base de platine ont induit la libération d’antigènes spécifiques à la tumeur par des cellules tumorales qui étaient en train de mourir, ce qui a activé les lymphocytes T. Il est important de noter que, tel que suggéré dans des modèles tumoraux précliniques, certains agents chimiothérapiques pourraient aussi améliorer l’activité anti-tumorale des anticorps anti-CTLA-4. Comme il a été montré que l’ordre d’administration de la chimiothérapie et de l’immunothérapie influe sur le résultat, deux protocoles alternatifs d’administration ont été utilisés au cours de l’étude randomisée de phase II : le premier avec début simultané du traitement par l’ipilimumab (10 mg/kg toutes les trois semaines, 4 cycles avec traitement d’entretien toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie) et du premier cycle de traitement par le paclitaxel et le carboplatine et le deuxième avec deux cycles de traitement par le paclitaxel et le carboplatine avant le début de l’administration de l’ipilimumab (« protocole progressif »). Chez les patients atteints de NSCLC, l’ipilimumab a permis d’améliorer la survie sans progression (PFS) selon des critères de réponse liés au système immunitaire (irRC) (irPFS), ainsi que la PFS médiane selon les critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) et a tendu à améliorer la survie globale (OS) des patients traités par le protocole progressif à base d’ipilimumab (HR : 0,72; p=0,05), mais pas des patients qui ont bénéficié du protocole avec administration simultanée d’ipilimumab. Au total, 130 patients ont été inclus dans l’étude de phase II randomisée visant à comparer l’administration simultanée et progressive de l’association ipilimumab plus paclitaxel et carboplatine au sein de la cohorte de patients atteints de SCLC étendu. Les résultats suggèrent que l’administration progressive de l’association ipilimumab plus chimiothérapie a permis d’améliorer le résultat lors du traitement de première ligne des patients atteints de SCLC étendu, avec une amélioration de l’irPFS (6,4 vs 5,3 mois, p=0,03), un taux de meilleure réponse globale numériquement supérieur selon les irRC (71% vs 53%) et une tendance à l’amélioration de l’OS (12,9 vs 9,9 mois, p=0,13). L’ipilimumab n’a pas semblé exacerber les toxicités observées avec la chimiothérapie seule, et les effets indésirables ont généralement pu être pris en charge en appliquant les directives thérapeutiques définies dans le protocole. Les résultats de cette étude ont été considérés comme plaidant en faveur d’une nouvelle évaluation du protocole progressif à base d’ipilimumab dans le cadre d’une étude de phase III menée actuellement chez des patients atteints d’un SCLC de stade IV non préalablement traité. Le présent protocole propose d’évaluer un protocole de traitement par l’ipilimumab similaire chez des patients atteints de SCLC de stade limité dans le cadre d’une étude ouverte randomisée. L’ipilimumab sera administrée de manière séquentielle à titre de traitement de consolidation après un protocole standard comprenant une chimio-radiothérapie et une irradiation crânienne prophylactique (ICP). Il est important de noter que, lors de l’étude CA184042, qui était la première étude visant à évaluer l’emploi de l’ipilimumab en monothérapie chez des sujets atteints de mélanome avancé de stade IV et de métastases cérébrales actives, le profil d’innocuité constaté chez un sous-groupe de 31 patients qui avaient préalablement subi une radiothérapie pour des métastases au niveau du système nerveux central (SNC) n’était pas différent de celui relevé dans l’ensemble de la population de l’étude, qui comprenait 72 sujets. Synopsis ETOP/IFCT 4-12 STIMULI V 1.3 02Dec2013 3/6 Objectifs et critères d’évaluation de l’étude L’objectif principal est d’évaluer si la survie globale des patients traités par chimioradiothérapie et irradiation crânienne prophylactique suivies d’un traitement de consolidation par l’ipilimumab est supérieure à celle des patients traités par chimioradiothérapie et irradiation crânienne prophylactique sans traitement de consolidation par l’ipilimumab. Critère d’évaluation principal : survie globale. Critères d’évaluation secondaires : survie sans progression selon les critères RECIST 1.1 réponse objective déterminée selon les critères RECIST 1.1 délai jusqu’à l’échec du traitement événements indésirables classés selon les CTCAE V4.0 Critères d’éligibilité principaux (voir section 7. du protocole pour la liste complète) Critères d’inclusion lors du recrutement : cancer du poumon à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé maladie limitée (LM) non traitée définie par un stade I-IIIB selon la 7e édition de la classification TNM (classification proposée par l’IASLC pour le SCLC). M0 attesté par o examen de tomographie par émission de positons (TEP) au FDG pour l’ensemble du corps avec scanner du thorax et de la partie supérieure de l’abdomen (y compris foie, reins et surrénales) avec produit de contraste OU scanner du thorax et de la partie supérieure de l’abdomen (y compris foie, reins et surrénales) avec produit de contraste et scintigraphie osseuse o examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) patient âgé de ≥18 ans dans un délai de 28 jours avant le début du cycle 1 indice de performance ECOG compris entre 0 et 1 fonctions hématologique, rénale, hépatique et pulmonaire adéquates fonction pulmonaire : volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) de 1,0 l ou >40% de la valeur théorique et DLCO >40% de la valeur théorique Critères d’exclusion lors du recrutement : caractéristiques histologiques mixtes (petites cellules / non à petites cellules) épanchements pleuraux ou péricardiques qui se sont avérés être malins antécédents documentés de maladie symptomatique à médiation immunitaire ou de maladie autoimmune sévère ayant nécessité un traitement immunosuppresseur systémique (par des stéroïdes, par exemple) prolongé (pendant plus de deux mois) tels que colite ulcéreuse et maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive (sclérodermie), lupus érythémateux disséminé ou vascularite auto-immune (granulomatose de Wegener, par exemple) maladie pulmonaire interstitielle ou fibrose pulmonaire femmes enceintes ou qui allaitent patients recevant simultanément un quelconque traitement anticancéreux systémique infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C patients qui présentent ou ont présenté au cours des cinq années précédentes une quelconque affection maligne, A L’EXCEPTION d’un carcinome basocellulaire ou Synopsis ETOP/IFCT 4-12 STIMULI V 1.3 02Dec2013 4/6 épidermoïde de la peau, d’un carcinome in situ du col utérin ou de la vessie et d’un carcinome canalaire in situ du sein traités correctement radiothérapie thoracique précédente (avant l’inclusion) dose pulmonaire moyenne prévue >20 Gy ouV20 >35 % Critères d’inclusion lors de la randomisation : chimio-radiothérapie achevée conformément au protocole : quatre cycles de chimiothérapie, 85% du volume cible prévisionnel (PTV) pour la radiothérapie thoracique et ICP obligatoire achevée absence de progression après la radio-chimiothérapie et l’ICP Traitement de consolidation attribué par randomisation : Groupe 1 : ipilimumab administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg - Induction : 4 cycles à 3 semaines d’intervalle - Entretien : à partir de 12 semaines après la dernière administration d’ipilimumab dans le cadre du traitement d’induction, une dose toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans après la date de randomisation. Groupe 2 : aucun traitement supplémentaire ; évaluation de la tumeur, documentation du suivi et prélèvement d’échantillons biologiques selon le même calendrier que dans le groupe 1. Considérations statistiques Il a été montré que la radiothérapie accélérée hyperfractionnée est plus efficace qu’une radiothérapie administrée sur une longue durée globale de traitement. Avec un fractionnement deux fois par jour (BID), les tissus normaux réagissant tardivement sont épargnés par rapport à la tumeur. Il en résulte une œsophagite aigüe plus temporaire. La valeur d’une radiothérapie BID administrée de manière précoce et en même temps que la chimiothérapie a été évaluée lors d’études de référence et d’une méta-analyse, qui constitueront nos données de référence. Après un suivi médian de plus de huit ans, la survie globale (OS) à deux ans était respectivement de 47% pour la radiothérapie BID et de 41% pour la radiothérapie administrée une fois par jour (QD). La taille de l’échantillon a été calculée en se basant sur l’hypothèse d’une période de recrutement de trois ans (taux de recrutement de 90 patients par an pour les patients randomisés) et de l’emploi d’un test du log-rank unilatéral avec un niveau de signification de 5% pour la comparaison de l’OS entre les groupes de traitement. Le taux de survie à deux ans pour le groupe ne recevant pas d’autre traitement est d’approximativement 44% (47% pour la radiothérapie BID et 41% pour la radiothérapie QD en se basant sur l’hypothèse que la moitié des patients inclus recevra une radiothérapie BID et l’autre moitié une radiothérapie QD). Pour déceler une amélioration de 30% du taux de survie et un hazard ratio de 0,70 avec une puissance de 80% avec un niveau de signification unilatéral de 5% (bilatéral : 10%), 260 patients devront au total être randomisés afin d’observer un nombre maximum de 202 événements sur une durée d’étude maximale de 6,5 ans à partir du recrutement du premier patient. Synopsis ETOP/IFCT 4-12 STIMULI V 1.3 02Dec2013 5/6 Dans cette étude de phase II, 130 patients seront affectés dans chaque groupe par randomisation. La survie sera mesurée à partir de la randomisation et comparée entre les groupes thérapeutiques uniquement pour ces patients. On s’attend à ce qu’après la phase de chimio-radiothérapie, environ 20% des patients traités auront vu leur maladie progresser ou ne seront pas soumis à une ICP et ne pourront ainsi pas être randomisés. Approximativement 325 patients seront donc recrutés pour randomiser 260 patients au bout d’une période de recrutement d’une durée estimée de trois ans. Durée totale de l’étude : 6,5 ans à partir du recrutement du premier patient Recherche translationnelle L’examen TEP au FDG réalisé avant la chimio-radiothérapie afin d’évaluer les antécédents d’avidité en FDG de la tumeur, des ganglions hilaires et médiastinaux (si impliqués dans la stadification) et des poumons est facultatif. Le taux sérique de TNF α/β, d’interleukine 6 (IL-6) et d’anticorps circulants sera déterminé de manière centralisée chez chaque patient lors de l’inclusion dans l’étude, au moment de la randomisation et lors de la progression de la maladie. Une banque biologique sera créée avec des échantillons centralisés pour des recherches translationnelles. Des échantillons de sang total, de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) (dans certains centres), de sérum et de tissus fixés par le formol et inclus en paraffine (FFPE) lors du diagnostic (si disponibles, sinon 10 lames) seront recueillis chez tous les patients consentant à participer à la recherche translationnelle. Le sang périphérique et les tumeurs seront utilisés pour établir le profil d’expression génique lié au système immunitaire et un séquençage en profondeur, et des analyses immunohistochimiques permettront de caractériser le microenvironnement des tumeurs. Un immunomonitoring avec sous-typage et quantification des cellules sanguines, y compris tri des cellules en fluorescence (FACS), sera mené à partir des PBMC (seulement dans certains centres sélectionnés). Des échantillons tissulaires seront prélevés chez tous les patients consentants. Il sera demandé aux patients dont la maladie progresse de subir une biopsie sur une base volontaire. Synopsis ETOP/IFCT 4-12 STIMULI V 1.3 02Dec2013 6/6