– UE 1: – Immunologie

2016-2017
Les hypersensibilités
– UE 1: – Immunologie
les hypersensibilités
Semaine : n°3 (du 19/09/16 au
25/09/16)
Date : 22/09/2016
Heure : de 10h15 à
12h15
Professeur : Pr. Roger
Binôme : n°77
Correcteur : n°78
Remarques du professeur
Tout ce qui a été dit en cours, ED ou TP peut tomber à l'examen.
•
PLAN DU COURS
I)
CARACTÉRISTIQUE MEMBRANAIRE
DES MASTOCYTES / PNB :
2 grands groupes :
A)
Les
allergiques
B)
Les
hypersensibilités
allergiques
II)
hypersensibilités
III)
non
de
la
Sensibilisation
atopique
B)
L'hypersensibilité de type
1(=hypersensibilité immédiate):
allergies IgE dépendante
Réintroduction de l'AG dans
l'organisme
sensibilisé
et
induction de la dé-granulation
des mastocytes/ PNBasophiles
sensibilisés : phases précoces de
la réaction
C)
Dégranulation des mastocytes /
PN basophiles
L'ALLERGÈNE (AG)
D)
La
phase
tardive
=
amplification de la réponse Th2
A)
La classification « actuelle » de
Johanson
B)
La classification de Gell et
Coombs
LE TERRAIN ATOPIQUE
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
L’IMMUNOGLOBULINE
IV)
E
LES CELLULES
a. Le mastocyte
Analyse biologique
VI)
Traitement
c. Le polynucléaire éosinophile
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sujet
Manifestation cliniques de HSI
IgE dépendante
V)
b. Le polynucléaire basophile
du
réaction
A)
Les classifications :
1)
Les étapes
allergiques
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Les hypersensibilités
Il faut savoir que l'hypersensibilité définit une réaction inappropriée et excessive quand on a exposition d'un sujet à
une substance alors que cette même molécule/substance est parfaitement tolérée chez d'autres individus.
I)
2 grands groupes :
A)
Les hypersensibilités allergiques :
On fait intervenir ici la notion de clinique (c'est une conséquence clinique) qui est possible parce qu'on a
stimulation de récepteurs de l'immunité adaptative (TCR sur Lc T, BCR, etc...). Ces récepteurs sont capables
de reconnaître spécifiquement la molécule.
Cette substance est qualifié généralement d'Ag et dans ce chapitre, on le qualifiera d'allergène. Cette
hypersensibilité s'accompagne de manifestations cliniques très variées. On ne peut voir cette symptomatologie
clinique uniquement si on a une sensibilisation préalable du sujet. Si absence : pas de manifestation clinique.
Ce grand groupe correspond à des réponses thymo-dépendantes en relation avec une mémoire immunitaire.
B)
Les hypersensibilités non allergiques :
On n'a ici aucune notion de reconnaissance spécifique d'une molécule par un élément immunitaire.
Certains produits toxiques provoquent une symptomatologie qui évoque une hypersensibilité et également
certaines molécules médicamenteuses.
Cette hypersensibilité qui s'accompagne de symptômes, c'est quasiment la même chose qu'une hypersensibilité
allergique. Cliniquement, on doit faire la part des choses mais c'est difficile. Il y a l'histamino-libération qui est
non spécifique : certaines molécules médicamenteuses peuvent se fixer non spécifiquement sur certaines cellules
qui entraînent une activation de la cellule qui va libérer de l'histamine.
II)
Les classifications :
A)
La classification « actuelle » de Johanson :
Le mécanisme immunologique
On a les hypersensibilités allergiques (mécanisme immunologique prouvé) :
faisant intervenir des IgE qui peut être dans un contexte atopique ou non atopique ( comme avec les
rhinites allergiques, l'asthme, ou les allergies alimentaires).
ne faisant pas intervenir des IgE. Il y a dans ce cas d'autres mécanismes immunologiques qui vont
intervenir comme les Lc T, les polynucléaires éosinophiles, ou des IgG.
•
•
Et il y a aussi les hypersensibilités non allergiques.
Les cliniciens ont cette démarche de la classification pour définir le problème du patient.
Il existe une autre classification qui est plus ancienne :
B)
La classification de Gell et Coombs
Hs I
(hypersensibilité
immédiate)
HS II
(hypersensibilité
cytotoxique)
HS III
( Hypersensibilité à
complexes immuns)
HS IV
(hypersensibilité
retardée)
Mécanisme
IgE
IgG
IgE
CTL
Antigène
soluble
membranaire
Soluble
Membranaire ou
soluble
Acteur cellulaire
Mastocyte
éosinophile
Complément NK
Complément
phagocyte
Cytotoxicité T
macrophage
On l'a créée car elle évoque l'hypersensibilité à composante immunologique. Les différents types (1, 2, 3 et 4)
reposent sur un mécanisme immunologique. C'est un tableau à connaître.
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1)
Les hypersensibilités
L'hypersensibilité de type 1(=hypersensibilité immédiate): allergies IgE
dépendante
Dans ce contexte, on utilise aussi le terme anaphylaxie qui est une manifestation très violente qui s’opère chez
le patient et qui va faire intervenir ces IgE.
Pour avoir une réaction d'hypersensibilité allergique on a des participants.
L'ALLERGÈNE (AG) :
Les allergènes les plus souvent impliqués sont des glycoprotéines qui présentent des petits poids moléculaires. Et
grâce à ce coté glycoprotéique, ils présentent une haute solubilité, qui passe facilement dans les milieux
biologiques. Qui dit solubilisation dit diffusion facile dans l'organisme.
Cette molécule va induire une réponse immunitaire mais à coté de leur pouvoir immunologique, elles ont des
propriétés intrinsèques, par exemple, certaines protéines ont des propriétés enzymatiques (ex : allergiques aux
acariens.)
D'autres allergènes se comportent comme des protéines de liaison (qui se fixent très facilement sur des cellules).
La notion d’allergène majeur ou mineur. Ça n'a rien à voir avec la quantité de molécules dans le produit mais
plutôt la force immunogène de l’allergène. Parmi les protéines des acariens, on a des protéines très immunisantes
mais d'autres qui peuvent être supportées par des patients sensibilisés aux acariens.
On a différentes voies d’introduction de l'allergène dans l'organisme :
•
•
•
•
Les allergènes qui arrivent dans l'organisme par voie respiratoire : ce sont les pneumallergènes. Par
exemple les allergènes relargués par les acariens, les allergènes présents sur les grains de pollens, les
spores, ou les moisissures, qui seront inhalés.
Par voie digestive : trophoallergènes. Allergies à certains aliments, à certains médicaments.
Par voie cutanée : trans cutanée ou par les muqueuses. Des allergènes sont présents dans des
médicaments, le latex, les acariens, pollens.
Par voie parentérale : venins, médicaments.
LE TERRAIN ATOPIQUE :
On va dire que quelqu'un qui présente un terrain atopique présente une prédisposition à répondre à une réponse
Ag par une production d'IgE.
Lors d'études familiales concernant le risque allergique ,la prédisposition de l'enfant à avoir un terrain atopique
est de 30% quand un seul des deux parents est allergique et on monte a 50% lorsque les deux parents sont
allergiques.
Pour des jumeaux : concordance clinique de l'atopie chez jumeaux homozygotes est de 20% et sur une
hétérozygotie on est a 5%.
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX :
Ce qui faut connaître c'est que l'on met en jeu une théorie hygiéniste qui se résume en pensant que moins on met
en contact les jeunes enfants avec les Ag naturels de l'environnement, plus ils ont de risques de développer des
maladies. Ça veut dire que plus ils feront des réaction d'allergies si on ne les met pas en présence de ces Ag
naturels environnementaux. Si on met en contact les enfants avec des Ag naturels, on a moins de chances de faire
apparaître chez ces enfant un état de tolérance, ce qui va éviter le développement d'une hypersensibilité.
Toutes les enquêtes montrent que les pays qui sont pointus sur le coté hygiène, sécurité, etc... où on surprotège les
enfants sur le plan hygiène, vaccin etc... Il y a une protection les enfants de toutes les bactéries et ils n’apprennent
donc pas à se protéger tout seul très tôt. Cela peut entraîner une hypersensibilité.
La théorie hygiéniste montre aussi que :
–
l'asthme est plus fréquent dans les zones urbaines que dans les régions rurales
–
La sensibilisation allergique est moins fréquente chez les enfants dans les grandes familles
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–
L'exposition aux pathogènes à voie d'entrée alimentaire ou oro-fécale réduit le risque d'atopie de 60%
–
De même, il a été démontré que la diminution des infections dans l'enfance par la vaccination et
l'utilisation d'antibiotiques entraîne une augmentation du risque d'atopie.
L’IMMUNOGLOBULINE
E:
Une IgE est une immunoglobuline qui réagit avec des domaines et cette protéine a une chaîne lourde particulière
qui est qualifiée de chaîne lourde Ɛ. Elle a 5 domaines (1 variable et 4 constants) et a un poids moléculaire de 188
Kda.
C'est une Ig qui existe qu'en tant que monomère (association de 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères.)
Quand on la dose dans le sérum d'un sujet, dans une population normale, elles est en très faible concentration
(5.10^-5 mg/mL). Elle a une demie vie courte dans le sérum ( 2 jours ) et elle va quitter le compartiment
plasmatique et va se fixer sur des cellules capables de la fixer.
Cette production d'IgE va dépendre d'une production de cytokines (IL4 et IL13)
Fonction : sensibilisation cellulaire via des récepteurs.
LES CELLULES
:
ce sont des cellules très caractéristiques :
a. Le mastocyte :
Le mastocyte qui est une très grande cellule tissulaire à granulations métachromatiques. Il a une origine
médullaire mais a une maturation tissulaire. Ce sont donc des cellules tissulaires dans les muqueuses et dans le
derme.
Ces granulations métachromatiques renferment une grande quantité de médiateurs qui sont qualifiés de préformés
(existent même dans un mastocyte au repos). On a différents types de médiateurs :
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–
Histamine
–
Protéases neutres: tryptase (+++), chymase, carboxypeptidase
–
Héparine
Remarque : on va avoir une grande famille de mastocytes qui ont ces caractéristiques communes mais qui peuvent
avoir des particularités qui se caractérisent au niveau des cytokines. On étudie des mastocytes pulmonaires, des
mastocytes intestinaux et dans ces domaines, on peut voir des variations.
b. Le polynucléaire basophile :
C'est une cellule qui est initialement circulante mais c'est aussi une cellule qui est capable de sortir du
compartiment sanguin et d'aller dans les tissus. On en n'a pas beaucoup dans le sang. Le genèse de cette cellule se
fait dans la moelle, sa maturation également et une fois qu'elle est mature elle va dans le sang.
C'est une cellule particulière dans la mesure où à coté de son noyau, on va avoir de nombreuses granulations qui
accrochent les colorants. Et on trouve les mêmes médiateurs préformés que pour le mastocyte.
c. Le polynucléaire éosinophile :
Elle a des granulations cytoplasmiques très abondantes qui ressemblent à des petites billes.
Ce PNEo est présent dans le vaisseaux sanguin mais peut aussi aller dans les tissus et travailler sur un site
inflammatoire. On en a très peu et surtout, dans les granulations du PNEo, on n'a pas d'histamine ni de tryptase
mais on a d'autres composants qui sont très agressifs pour les tissus :
•
•
•
•
•
MBP : protéine basique majeures de l'éosinophile,
EPO : enzyme peroxydase,
ECP : protéine cationique éosinophile,
hydrolase
phospholipase.
Elle a une origine et une maturation médullaire. Elle n'intervient pas en première intention. (celles qui
interviennent en première intention sont le mastocyte et le PNB.)
CARACTÉRISTIQUE MEMBRANAIRE DES MASTOCYTES / PNB :
Le récepteur capable d'accrocher les IgE sont les récepteurs FcƐRI (R I de très haute affinité. ) accrochage de l'IgE
par le fragment Fc.
C'est un récepteur complexe qui appartient a la superfamille des Ig car dans sa structure extracellulaire, on a une
présence de chaînes de domaines qui vont accrocher le Fc Ɛ.
On retrouve majoritaire ce récepteur sur les mastocytes et sur les PNB.
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Du fait de la présence de domaines au niveau des chaînes peptidiques, pour que ces chaînes s'accrochent sur les
récepteurs. On a une réorganisation de ces domaines (ici le C3 et l’accrochage sur le récepteur FcƐRI est possible.
L'Immunoglobuline se protège en évitant une dégradation protéique qui peut durer des mois voire des années, en
fonction de la survie de la cellule.)
On a aussi des récepteurs RII qui appartiennent au groupe des lectines. Et là on va dire que la liaison entre la
protéine, l'Immunoglobuline et la lectine est beaucoup moins forte : faible affinité.
C'est aussi un moyen pour l'IgE de survivre plus longtemps. On en trouve par exemple sur des cellules présentant
des Ag, sur les PNN, etc. il est très ubiquitaire.
III)
A)
Les étapes de la réaction allergiques
Sensibilisation du sujet atopique
La phase de sensibilisation va comprendre le moment où l'AG va arriver dans l'organisme, c'est l'introduction de
l'allergène.
Quelque soit le mode d'introduction, cet allergène qui arrive est considéré comme étranger à l'organisme, il va
donc être repéré par des cellules dendritiques qui sont là pour assurer une fonction de « gendarmes » permettant de
repérer les intrus.
Cette cellule dendritique qui est tissulaire va « capter » cet allergène (avec la participation des TLR présents sur les
Cellules Présentatrices de l'AntiGène).
Une fois que la CPAG a endocyté l’allergène « un phénomène d'usinage » va être mis en place, avec pour
fonction de le simplifier et cet allergène simplifié va pouvoir être exprimé à la surface de la CPAG en association
avec le système HMA et CLH.
Après l'endocytose pendant le travail d'usinage, la CPAG va quitter le territoire ou elle a capté l'allergène et elle se
rend le plus rapidement possible au niveau du ganglion lymphatique sentinelle pour présenter ses motifs
antigénique.
Cette présentation antigénique va solliciter une population de LcT T CD4 naïve, si il est capable de reconnaître le
motif il sera sélectionné. ( L'allergène peut aussi être capté par une BCR présent sur une population de LcT B, qui
aura aussi un phénomène d'endocytose et de présentation au ganglion avec une sélection.)
La population de LcT CD4 qui sera sélectionnée et qualifié sous un régime de réponse Th2, on va sélectionner des
population B qui seront capable de présenter le même motif antigénique. Si on sélectionne ces 2 Populations on
aura un phénomène de coopération B et T qui va s'opérer.
Et en conséquence on va orienter la production des immunoglobulines vers un profil IgE et l'installation d'une
mémoire immunitaire T et d'une mémoire immunitaire B.
L'IgE produite ira rapidement se « protéger » en se fixant sur des récepteurs de haute affinité c'est le cas des
mastocytes.
Il y aura production d'IL-4 et d'IL-13 cytokines qui vont sélectionner ces Ig.
A la fin de cette phase de sensibilisation, on aura des cellules qui ont les récepteurs de haute affinité que l'on
qualifie de cellules sensibilisés l'IgE sera accrochée mais il n'y aura aucune manifestation clinique pendant la
phase de sensibilisation.
Pendant cette phase de sensibilisation, le temps est variable selon la nature de l'allergène mais elle demande au
moins 21 jours pour que ce soit opérationnelle.
B)
Réintroduction de l'AG dans l'organisme sensibilisé et induction de la
dé-granulation des mastocytes/ PNBasophiles sensibilisés : phases
précoces de la réaction
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Pour qu'il y ai manifestation clinique il faut qu'il y ait réintroduction du même allergène natif dans l'organisme
sensibilisé et rapidement va se produire l'apparition des signaux physiques, qui provient du phénomène de dégranulation des mastocytes et des PNN.
L'allergène natif qui était dans l’environnement va se retrouver dans la zone sous muqueuse où on a des
macrocytes, mais ici l'allergène natif ne va pas être pris par une CPAG. Il va pouvoir être capté par les IgE qui sont
déjà présentes sur le mastocyte.
Il va s’opérer un pontage entre 2 IgE voisines pour que cette dégranulation puisse se faire. En faisant un pontage on entrane un
déplacement des récepteurs de haute affinité dans la membrane.
Les récepteurs de haute affinité vont se rapprocher les uns des autres et
on aura une activation intra-cellulaire et grâce à cette activation il y aura
un déplacement des granules vers la membrane macrocytaire, s'accoler à
la membrane et relarguer leur contenue.
Il y a donc un phénomène de dé-granulation avec un phénomène de
relargage des médiateurs préformés, ces médiateurs pré-formés vont
pouvoir agir immédiatement sur les cibles qu'ils vont trouver dans leur environnement, et majoritairement les
récepteurs de ces médiateurs vont se trouver au niveau des vaisseaux et des fibres musculaires.
Les signes cliniques de l'inflammation immédiates sont :
•
•
•
•
phénomènes d'érythème
exsudation
œdèmes
contraction des fibres musculaires lisses
Ces caractères cliniques sont immédiats, entre le moment de la réintroduction et le phénomène de dé-granulation
c'est extrêmement court en 2-3 min on aura la libération de ces médiateurs.
C)
Dégranulation des mastocytes / PN basophiles
Les premiers médiateurs qui vont sortir du mastocyte sont ceux que l'on qualifie de préformés.
Mais il existe une deuxième catégorie de médiateurs, les néoformés, ils sont d'avantage impliqués dans le
maintient de la réaction inflammatoire. Également d'autres facteurs seront produits par le mastocyte activé et des
PNN (exemple production de cytokines.)
Quand un mastocyte dé-granule il ne va pas forcément mourir, il libère son contenue mais il va restaurer le
contenu granulaire.
Grâce au pontage assuré par l'allergène entre récepteurs de haute affinité voisins, il y aura grâce à ces
déplacements des récepteurs dans la membrane, des activations enzymatiques. Certains facteurs pourront agir sur
le squelette du mastocyte et vont permettre un déplacement des granules vers la membrane libérant amines
vasoactives et protéases agissant sur les vaisseaux et les tissus.
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En se déplacent dans la membrane, on aura aussi une modification
enzymatique de l'acide arachidonique, ce qui génère des médiateurs
lipidiques qui secrètent de la prostaglandine qui vont augmenter le
phénomène de vasodilatation et la production également de
leucotriènes intervenant un peu plus tard pour une action sur les
muscles lisses.
Activation de facteurs de transcription cytosolique qui vont se
déplacer vers le noyaux, vont activer des promoteurs de gènes de
cytokine, et ainsi le mastocyte activé va pouvoir produire certaines
cytokines, chimiokines surtout des produits impliqués dans
l'inflammation.
D)
La phase tardive = amplification de la réponse Th2
La phase tardive maintient une situation inflammatoire et
repose beaucoup sur une réponse à profit Th2. L'IL 5 est
produite à ce moment là et va permettre d'attirer les
PNEosinophiles au niveau du site de la réaction.
L' Éosinophile va déverser le contenu de ses granulations.
C'est une réaction inflammatoire qui va perdurer et en
fonction de certaines situations cliniques elle peut avoir une
action très délétère au niveau tissulaire.
IV)
Manifestation cliniques de HSI IgE dépendante
Il y a 2 groupes de pathologies qui renferment une activités : ( vu en 4ème année)
•
Forme systémique : qui va se développer dans l'ensemble de l'organisme (choc anaphylactique qui peut
mettre en jeu le pronostic vitale du patient)
•
Maladies allergiques IgE dépendante, dans un territoire de l'organisme qui va être le siège de la
réactivité ( asthme- rhinites allergiques, conjonctivite allergiques, dermatite atopique, urticaires , angioœdème, allergie alimentaire).
V)
Analyse biologique
Quand un patient consulte pour ce type de maladie, le clinicien a pour but d'adapter la thérapeutique efficace au
patient. On effectue l'exploration clinico-biologique d'un patient allergique.
Ça consiste obligatoirement à l'interrogatoire du patient allergique, on met un relation un allergène et la
manifestation clinique. Chez le patient on réalise des test in vivo, qui sont cutanés.
S 'il ne marche pas on peut dans certains cas faire des tests de provocation, surtout dans les allergies dues aux
médicaments, ce n'est pas un test de première intention.
Il y a aussi des test in vitro qui reposent sur la recherche et le dosage des IgE spécifiques de l'allergène suspect.
Pour qu'il y ait une prise en charge respectant les clauses de l'AMS le spécialiste doit suivre ces trois étapes
•
interrogatoire
•
test cutanés
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•
VI)
Les hypersensibilités
analyse biologique
Traitement
Le but est de lutter contre l'inflammation tissulaire préjudiciable à l'organisme .
Sans traitement il y aura des lésions, qui peuvent devenir irréversibles.
Exemple : fibrose au niveau bronchique si on donne des bronchodilatateurs ça ne servirait à rien. Le but étant
d'éviter les liaison irréversible.
Traitement pour hypersensibilité, 2 volets de prise en charge symptomatique :
•
Traitement symptomatique (les médicaments qui seront données)
•
Traitement préventif : 2 possibilités
◦ éviction de l'allergène quand c'est possible (le meilleur moyen d'éviter la réactivité inflammatoire)
◦ ou pour certains allergènes on peut proposer une désensibilisation. (terme mal adapté car on ne
désensibilise pas mais on réoriente sa réponse immunitaire) = immunothérapie spécifique (ITS)
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