Interleukine 2, IL-2 - Serveur UNT-ORI

Immunosuppresseurs
L'immunité couvre l'ensemble des mécanismes qui nous permettent de nous défendre contre les
organismes étrangers, microbes, virus, parasites et contre les protéines étrangères. Mais parfois notre
propre organisme produit des protéines anormales qui lui paraissent étrangères et qui sont à l'origine
de diverses maladies appelées auto-immunes. Par ailleurs de plus en plus souvent les malades
reçoivent des greffes provenant d'un autre individu, donc étrangères, et leur organisme tend à les
rejeter. Les immunosuppresseurs réduisent ces mécanismes de défense et atténuent les
manifestations des maladies auto-immunes et le risque de rejet d'un organe transplanté.
Parallèlement à leurs effets bénéfiques ils réduisent les capacités de défense de l'organisme contre
les infections dues aux microbes, aux virus et aux parasites. De plus ils peuvent avoir de effets
indésirables non directement liés à leurs effets sur l'immunité.
Glucocorticoïdes
Inhibiteurs de la synthèse d'IL2
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ciclosporine
tacrolimus
Inhibiteurs des effets de l'IL2
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daclizumab
basiliximab
sirolimus
Inhibiteurs de la synthèse du DNA
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azathioprine
mycophénolate
Alkylants

cyclophosphamide
Anticorps antilymphocytaires

muromonab
Glucocorticoïdes
Les stéroïdes sécrétés par la glande corticosurrénale se divisent en trois classes en fonction de leur
activité principale :
1. Les glucocorticoïdes comme le cortisol, qui agissent essentiellement sur le métabolisme
glucidique et protéique
2. Les minéralocorticoïdes comme l'aldostérone, qui agissent sur le métabolisme hydrominéral
3. Des androgènes.
Le terme corticoïdes désigne à la fois les glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes.
Les glucocorticoïdes comprennent le cortisol, hormone endogène, et plusieurs dérivés de synthèse
sélectionnés en fonction de l'intensité de certains de leurs effets.
Interleukine 2, IL-2
L'IL-2 a été appelée initialement TCGF (T cell growth factor) parce qu'elle entraîne une maturation et
une prolifération des lymphocytes T.
Sécrétion
L'IL-2 est sécrétée essentiellement par les lymphocytes T de type CD4 stimulés par les antigènes
présentés par les macrophages et par l'IL-1. L'interaction entre un macrophage porteur d'un antigène
présenté par les molécules HLA de classe II et le récepteur d'un lymphocyte T Helper, provoque au
niveau du lymphocyte T la stimulation de la phospholipase C qui hydrolyse le PIP2 en IP3 et en
diacylglycérol. L'IP3 libère du calcium qui active la calmoduline, laquelle s'unit à la calcineurine. Le
complexe calmoduline-calcineurine déphosphoryle le NF-AT (nuclear factor of activated T cell) qui est
présent dans les cellules lymphoïdes quiescentes à l'état phosphorylé. Le NF-AT déphosphorylé
pénètre dans le noyau et active la synthèse d'IL-2.
+
On trouve dans le plasma au cours de diverses maladies d'origine tumorale, immunologique ou
infectieuse (bactérienne, virale, parasitaire) des récepteurs de l'IL-2, solubles, dont la signification
reste obscure mais qui pourraient réduire l'activité de l'IL-2 en la fixant.
Effets
L'IL-2 a des effets de type autocrine et paracrine.
L'IL-2 active des récepteurs situés sur la membrane de diverses cellules, lymphocytes T et
lymphocytes NK, lymphocytes B activés.
Les récepteurs de l'IL-2 sont composés de trois chaînes polypeptidiques non liées d'une manière
covalente. La stimulation des récepteurs de l'IL-2 conduit à l'activation des protéines RAFT1
(rapamycine FKBP target) et FRAP (FKBP-rapamycine associated protein), lesquelles activent à leur
tour les CDK (cycline dependent kinases).
L'IL-2 est un facteur de croissance pour les lymphocytes T. Elle active leur transformation en
lymphocytes T cytotoxiques de type CD8 qui sécrètent l'interféron , lequel stimule les macrophages à
libérer le TNF et le TGF (transforming growth factor ).
+
L'IL-2 stimule la croissance et l'activité cytolytique des cellules NK (natural killer).
Elle stimule la maturation des lymphocytes B et la synthèse d'anticorps.
Par ces actions l'IL-2 participe à la défense de l'organisme contre les molécules qui lui sont
étrangères.
Utilisation thérapeutique
L'IL-2 est obtenue par génie génétique et appelée IL-2 recombinante.
Elle est indiquée dans le traitement du cancer du rein métastasé contre lequel elle a montré une
certaine efficacité, sans que les justifications théoriques de cette indication particulière soient claires.
Elle s'administre par voie intraveineuse. Elle est également proposée dans le traitement du mélanome
métastatique et pour stimuler les défenses immunitaires de malades atteints du SIDA.
Interleukine 2 ou aldesleukine PROLEUKIN* Inj
Les effets indésirables de l'IL-2 sont proportionnels à la dose : fièvre, frissons, fatigue, éruption
érythémateuse généralisée, anémie, hyperéosinophilie, hypoalbuminémie, diarrhée, stomatite,
troubles psychiatriques, troubles cardiaques comme l'infarctus. En cas de tumeur cérébrale,
l'administration de l'IL-2 peut être à l'origine d'un dème péritumoral et d'une hypertension
intracranienne.
Interleukine 2, IL-2 - Inhibiteurs de la sécrétion
Les médicaments inhibant la sécrétion d'IL-2 sont la ciclosporine et le tacrolimus, tous deux
pénétrant dans le cytoplasme des lymphocytes de type CD4 où ils inhibent la transduction du signal
conduisant à la synthèse d'IL-2.
+
Ciclosporine
La ciclosporine, qui s'écrit aussi cyclosporine, est un médicament majeur, découvert et utilisé en
thérapeutique avant que l'on ne connaisse son mécanisme d'action au niveau moléculaire.
Elle a été sélectionnée parce qu'elle inhibait le rejet de greffe chez l'animal. Par la suite elle s'est
montrée efficace en thérapeutique dans la même indication.
Le mécanisme d'action de la ciclosporine retenu actuellement est l'inhibition de la synthèse de
certaines cytokines, en particulier celle de l'IL-2 par les lymphocytes T Helper. Cette inhibition s'opère
selon les mécanismes suivants :
a. La ciclosporine pénètre dans le cytoplasme des lymphocytes T Helper où elle se lie à une
immunophiline, la cyclophiline, qui est une enzyme, la peptidyl-prolyl-cis-trans-isoménase ou
rotamase.
b. Le complexe cyclophiline-ciclosporine se lie à la calcineurine et inhibe son activité
phosphatasique, ce qui conduit à l'accumulation de phosphoprotéines parmi lesquelles le NFAT (nuclear factor of activated T cell) sous forme phosphorylée qui ne pénètre pas dans le
noyau et n'induit pas la synthèse d'IL-2.
La ciclosporine inhibe, outre la synthèse d'IL-2, celle d'IL-3 et d'IL-4, du GMCSF et du TNF, cytokines
intervenant notamment dans le rejet de greffes.
Un autre mécanisme d'action a été proposé : la ciclosporine augmenterait la synthèse de TGF-ß qui a
des propriétés immunosuppressives.
Sur le plan pharmacocinétique, la ciclosporine est métabolisée dans l'organisme par le cytochrome P450 en plusieurs métabolites oxygénés dont certains possèdent une activité pharmacologique. Son
métabolisme peut être modifié, soit accéléré, soit ralenti, par d'autres médicaments :


accéléré par les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la carbamazépine, le
phénobarbital, qui diminuent sa concentration plasmatique
ralenti par les inhibiteurs du cytochrome P-450 comme l'érythromycine et le kétoconazole qui
entraînent une élévation de sa concentration plasmatique.
La ciclosporine dont la prescription doit être initiée à l'hôpital a plusieurs indications :
a. La transplantation d'organe et la greffe de moelle osseuse où elle est utilisée dans la
prévention du rejet du greffon et le traitement du rejet lorsqu'il survient
b. En néphrologie, le traitement de deuxième intention des syndromes néphrotiques avec lésions
glomérulaires
c. En dermatologie, les formes étendues et graves du psoriasis résistant aux autres traitements
et de la dermatite atopique de l'adulte
d. En rhumatologie, le traitement des formes très actives et graves de la polyarthrite rhumatoïde,
en cas d'inefficacité des autres traitements
e. En ophtalmologie, le traitement de certaines uvéites
f. En hématologie, le traitement des aplasies médullaires acquises sévères.
L'indication essentielle de la cyclosporine reste la transplantation d'organe qui s'est développée grâce
à son efficacité.
Elle est commercialisée sous deux formulations différentes (excipients différents) l'une le NEORAL* a
une meilleure biodisponibilité par voie orale que l'autre, le SANDIMMUN*.
Ciclosporine NÉORAL* sol buv 100 mg/ml, Capsules
SANDIMMUN*Capsules 25,50,100mg, Sol buv, Inj 50 mg/ml
La ciclosporine peut entraîner un certain nombre d'effets indésirables : insuffisance rénale,
hypertension artérielle, tremblements, paresthésies, sensations de brûlure aux mains et aux pieds,
hirsutisme, troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, hypertrophie gingivale),
troubles métaboliques (hyperkaliémie, hyperuricémie, hypomagnésémie).
En raison de la diminution des réponses immunitaires, elle peut augmenter le risque d'apparition de
certaines tumeurs malignes ou de lymphomes.
La ciclosporine n'aurait pas d'effet tératotogène.
Régulation de la biosynthèse d'IL-2
Site d'action de la ciclosporine et du tacrolimus
Tacrolimus ou FK 506
Le tacrolimus est une lactone macrocyclique hydrophobe, isolée au Japon à partir d'un Streptomyces.
Le tacrolimus a le même mécanisme d'action que la ciclosporine, mais au lieu de se fixer à la
cyclophiline, il se fixe à une protéine appelée FKBP (FK binding protein). Le complexe tacrolimusFKBP inhibe l'activité phosphatasique de la calcineurine responsable de la déphosphorylation du NFAT-P. Comme seul le NF-AT (non phosphorylé) est susceptible de pénétrer dans le noyau et de
stimuler la production d'IL-2, l'inhibition de la déphosphorylation du NF-AT-P, l'inactive.
Tacrolimus PROGRAF* Gel 1 et 5mg
PROTOPIC*, pommade
MODIGRAF* Suspension buvable 0,2 et 1 mg
Les indications du tacrolimus sont la prévention et le traitement du rejet de greffe après transplantation
rénale et hépatique où il a une efficacité sans doute plus grande que la ciclosporine . En application
locale, le tacrolimus est utilisé dans le traitement de la dermite atopique.
A côté du tacrolimus à usage dermique, il existe une préparation assez semblable à base de
pimécrolimus ayant la même indication, le traitement de la dermatite atopique. Une augmentation de
la fréquence des cancers après application cutanée de tacrolimus ou de pimécrolimus est possible, ce
qui est de nature à restreindre leur utilisation dans cette indication.
Pimécrolimus ELIDEL Gel à 1%
Parmi ses effets indésirables, on peut citer des troubles métaboliques (hyperkaliémie, hyperglycémie
pouvant aller jusqu'à l'apparition d'un diabète insulino-dépendant, insuffisance rénale), des
manifestations neuropsychiatriques (tremblements, céphalées, paresthésies, troubles visuels, troubles
du comportement), une hypertension artérielle, des troubles digestifs, un risque majoré d'infections ou
de lymphomes.
Le tacrolimus inhibe le cytochrome P-450 de type 3A4, responsable de la métabolisation de divers
autres médicaments, inhibiteurs calciques, macrolides, ciclosporine et glucocorticoïdes ; diverses
interactions pharmacocinétiques sont possibles.
Le tacrolimus étant tératogène chez certaines espèces animales, son utilisation pendant la grossesse
est contre-indiquée.
Antagonistes du récepteur de l'IL-2
Le daclizumab et le basiliximab sont des anticorps monoclonaux, d'où la terminaison mab pour
« monoclonal antibody », dirigés contre les récepteurs de l'IL-2 présents sur les lymphocytes T
activés. En inhibant ce récepteur, ils s'opposent aux effets de l'IL-2 et au rejet des greffes. Le
daclizumab et le basiliximab sont des immunoglobulines de type chimérique humain/murin de la
classe des IgG obtenues par génie génétique.
La demi-vie du daclizumab est de l'ordre de 6 jours; celle du basiliximab de plus de 20 jours. Le
basiliximab inhibe le récepteur de l'IL-2 pendant 4 à 6 semaines après son administration.
Ils sont utilisés pour prévenir le rejet aigu après transplantation rénale allogénique.
Daclizumab ZENAPAX* Inj
Basiliximab
SIMULECT* Inj
Inhibiteur de la transduction du signal de l'IL-2, sirolimus
La sirolimus ou rapamycine (RAPA) a été isolée en 1975 à partir de Streptomyces hygroscopicus et
reconnue comme agent antifongique.
Sa structure chimique de type macrolide se rapproche de celle du tacrolimus. La rapamycine se fixe
sur la même protéine, appelée FKBP12, que le tacrolimus mais elle agit différemment : le complexe
RAPA-FKBP12 se fixe à la protéine cytoplasmique FRAP, maintenant appelée mTOR (mammalian
target of rapamycine) et qui est différente de la calcineurine.
Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T .Il n'inhibe pas la synthèse d'IL-2 mais l'empêche
d'exercer ses effets en inhibant non pas la partie extracellulaire du récepteur de l'IL-2 mais la
transduction intracellulaire du signal qui résulte de la stimulation du récepteur, ce qui supprime
l'activation des CDK (cycline-dependent kinases) et conduit à l'inhibition de la progression du cycle
cellulaire.
Comme la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus est indiqué pour prévenir le rejet des greffes. Elle
peut être associée à la ciclosporine mais non au tacrolimus dont il pourrait inhiber l'effet.
Ses principaux effets indésirables sont thrombopénie, leucopénie et augmentation du cholestérol
plasmatique. Il est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine-P et
de ce fait présente diverses interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique.
Sirolimus RAPAMUNE*, Cp à 1 mg et Solution buvable à 1 mg par ml
L'évérolimus, est un dérivé proche du sirolimus et est utilisé, à doses faibles, dans la prévention du
rejet de greffes, cœur et rein, et à doses plus élevées, dans le traitement du cancer du rein avancé.
Evérolimus CERTICAN*, Comprimés de 0,1 à 1 mg
Evérolimus AFINITOR*, Comprimés a 5 et 10 mg
Le sirolimus est utilisé pour imprégner les stents. Les stents imprégnés de sirolimus entraînent moins
de resténoses que les stents non imprégnés.
Remarque
Le glatiramère, auparavant appelé copolymère 1, est un polypeptide synthétique préparé à partir d'un
mélange d'alanine, acide glutamique, lysine et tyrosine. Il a été synthétisé en vue d'obtenir une
molécule dont la structure aurait des ressemblances avec celle de la protéine basique de la myéline,
MBP (myelin basic protein), qui provoque l'encéphalomyélite allergique expérimentale. Le glatiramère
s'oppose au développement de cette encéphalomyélite. On admet qu'il agit en se fixant directement
sur les molécules MHC de classe II portées par les cellules présentatrices de l'antigène (cellules APC)
et empêcherait ainsi l'activation des lymphocytes T par le MBP. Le glatiramère pourrait réduire la
fréquence des rechutes dans la sclérose en plaques.
Glatiramère COPAXONE*, Inj
Inhibiteurs de la formation de DNA et RNA
fonctionnels à partir des nucléotides
Les principaux inhibiteurs de la transformation des nucléotides en DNA et RNA fonctionnels sont des
analogues structuraux des bases puriques et pyrimidiques et des nucléosides, dans ce dernier cas
les modifications structurales pouvant siéger au niveau de la base ou du ribose.
Les analogues structuraux sont suffisamment proches des molécules biologiques pour s'incorporer
dans le métabolisme et suffisamment différents pour le perturber. De ce fait, ils peuvent avoir
plusieurs mécanismes d'action : conduire à la formation de DNA et de RNA non fonctionnels, inhiber
la DNA polymérase responsable de la replication du DNA et donc de la multiplication cellulaire, inhiber
la transcription du DNA en RNA et celle du RNA en DNA sous l'effet de la transcriptase inverse
responsable de la replication des rétrovirus.
Ils sont administrés soit sous forme de base, soit sous forme de ribonucléoside. Ils perturbent la
synthèse du DNA ou du RNA seulement après leur transformation en dérivés triphosphates, grâce aux
enzymes de la cellule de l'hôte ou de celles du virus présent dans la cellule. On n'utilise pas les
dérivés triphosphates eux-mêmes, car étant très polaires, ils ne pénètrent que peu ou pas dans les
cellules.
Antinéoplasiques analogues des bases
puriques
Les analogues des bases pyrimidiques utilisés comme antinéoplasiques sont le 5-fluoro-uracile, la
cytarabine et la gemcitabine. Les analogues des bases puriques à propriétés antinéoplasiques et
immunosuppressives sont la 6-mercaptopurine, l'azathioprine, la pentostatine et la cladribine.
Mercaptopurine et azathioprine
La mercaptopurine et l'azathioprine sont des analogues structuraux des bases puriques, une partie de
l'azathioprine administrée se transformant en mercaptopurine.
La mercaptopurine est métabolisée selon trois voies :

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
par hydroxylation sous l'influence de la xanthine oxydase
par addition d'un groupe phosphoribosyl pour donner la mercaptopurine-phosphoriboside
appelée aussi 6-thioinosine monophosphate, grâce à l'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl
transférase, HGPRT. La 6-thioinosine monophosphate sera secondairement phosphorylée en
dérivé diphosphate et triphosphate. Dans les conditions physiologiques la HGPRT participe à
la synthèse des ribonucléotides puriques.
par méthylation sous l'influence de la thiopurine méthyltransférase, TPMT, dont l'activité
diffère selon les individus allant d'une activité faible à très élevée. Il s'agit d'une voie
d'inactivation et lorsque son activité est réduite l'efficacité et la toxicité de la 6-mercaptopurine
sont augmentées.
L'azathioprine est transformée dans l'organisme : d'une part en présence de glutathion en 6mercaptopurine et en dérivés nitroimidazolés à l'origine de réactions radicalaires altérant le DNA,
d'autre part, en 8-OH-azathioprine sous l'influence de la xanthine oxydase. L'azathioprine se
différencie de la 6-mercaptopurine par la formation de dérivés nitro-imidazolés et une consommation
importante de glutathion, peut-être à l'origine de son effet immunosuppresseur.
La 6-mercaptopurine et ses métabolites ont des effets complexes:

Inhibition de la synthèse du DNA et du RNA
Cette inhibition provient de la compétition avec les bases puriques endogènes et de la rétroinhibition des enzymes responsables de la synthèse des noyaux puriques qui sont la PRPP
amidotransférase (première étape de la synthèse de novo des bases puriques),
l'hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase, HGPRT, avec diminution de la formation
de GMP (acide guanylique) et l'inosinate déhydrogénase qui transforme l'acide inosinique en
acide xanthylique.

Synthèse de DNA et de RNA anormaux par remplacement des nucléotides physiologiques par
des nucléotides dérivés de la 6-mercaptopurine.
La mercaptopurine et l'azathioprine ont, du fait de leur mécanisme d'action, des effets indésirables
importants, notamment de type hématologique et digestif.
6-Mercaptopurine PURINÉTHOL* Cp 50 mg
Azathioprine
IMUREL* Cp 25 et 50 mg
Les indications de la 6-mercaptopurine sont les leucémies lymphoblastiques et les leucémies
myéloblastiques.
Les indications de l'azathioprine sont, en raison de son effet immunosuppresseur, la prévention du
rejet d'organes transplantés et le traitement des formes sévères de maladies auto-immunes où elle est
le plus souvent associée à un corticoïde.
Métabolisme de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine