III. Différents mécanismes d`action des immunosuppresseurs

Pharmacologie
IMMUNOSUPRESSEURS
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I. Introduction, grande application : la greffe allogénique
Amélioration du pronostic des greffes :
o Progrès incontestables de la chirurgie.
o Découverte et développement de médicaments qui permettent de prévenir le rejet
du greffon.
Rejet : non-reconnaissance par l'organisme et par son système immunitaire du tissu ou de
l'organe transplanté.
But du traitement : diminue au maximum al réaction lymphocytaire dans le post-greffe
immédiat d’où l’utilisation :
o D’anticorps monoclonaux ou d’anti facteurs de croissance lymphocytaire.
o De corticoïdes à fortes dose.
o D’immunosuppresseurs.
o D’agent chimio thérapeutiques.
Association médicamenteuses (synergie d’action, moins d’effets indésirables).
II. Indication des immunosuppresseurs.
Greffe moelle osseuse, cœur, rein foie.
Protocoles d’immunosuppresseurs : 3 phases.
o Induction : acceptation de la greffe par le receveur.
o Fortes doses d’immunosuppresseurs.
o Entretien ou prévention du rejet aigu.
o Doses réduites d’immunosuppresseurs.
o Traitement du rejet.
o Fortes doses d’immunosuppresseurs.
Pour certains :
o Pathologie auto-immunes (telle que la polyarthrite rhumatoïde.
o Dermatologiques.
o Rénales.
III. Différents mécanismes d’action des immunosuppresseurs
Inhibiteurs d’IL2 :
o Antimétabolites : inhibition de la synthèse des bases puriques.
Inhibition de la synthèse d’IL2 : phase clé du rejet aigu.
o Anti-calcineurines.
o Sérums antilymphocytaires (SAL).
o Anticorps monoclonaux tel que anti-tac : anti-CD25.
o Anti m-Tor.
IV. Inhibiteurs de l’IL2 : antimétabolites
Mycophénolate mofétil :
o Cellcept® :
o Formes orales (gélules, comprimé 500mg, suspension buvale).
o Souvent 1g x 2/j pour commencer mais à adapter.
o Métabolite actif : acide mycophénolique (MPA).
Azathiopine :
o Imurel® :
o Forme orale (comprimé) et injectable.
o 1 à 5mg/kg/j.
o Azathioprine : 6 mercaptopurine (métabolite très toxique donc surveillance de la
concentration en 6-mercaptopurine).
1. Mode d’action
Inhibition de la synthèse de novo des bases puriques.
Mycophénolate mofétil :
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o Inhibiteur puissant sélectif et réversible de l’inosine monophosphate
deshydrogénase  bloque la synthèse nucléotides guanosine  inhibition
prolifération LB et LT.
Azathioprine :
o Métabolites actifs :
o Analogues bases puriques.
o Bloquent des enzymes essentielles dans l’inter-conversion des bases
puriques.
o Effets sur LT et cellules hématopoïétiques.
2. Indications
MMF : en association avec ciclosporine et corticoïdes.
o Prévention rejet aigu greffe organe solide.
o Pathologies dermatologiques.
o Uvéite.
o Anémique hémolytique auto-immune
o Néphropathie.
Azathioprine :
o Prévention rejet aigue greffe organe solide : en association avec les corticoïdes et
d’autres IS ;
o Maladies auto-immunes : si intolérance ou dépendance aux corticoïdes ou
efficacité insuffisante.
3. Pharmacocinétique
Biodisponibilité per os :
o MMF : 94%.
o Azathioprine : 50%.
Métabolisme : hépatique :
Demi-vie élimination :
o Mycophénolate : 11-18h.
o Azathioprine : 01h – 0,47h.
4. Effets indésirables
Mycophénolate mofétil
Troubles hématologiques fréquents :
o Neutropénie, anémie, thrombopénie.
o Surveillance particulière.
Troubles gastriques : nausées, vomissements.
Certaines infections surviennent avec une fréquence accrue.
Fréquence accrue tumeurs malignes cutanées.
Azathioprine
Plus fréquents de nature hématologique.
o Leucopénie, thrombopénie, anémie, macrocytose.
o Dose-dépendants et réversibles à l’arrêt du traitement.
5. Contre-indications / précautions d’emploi
MMF
Contre-indications : hypersensibilité, grossesse, allaitement.
Précaution d’emploi : surveillance de l’hémogramme (hebdomadaire le premier mois puis
régulière).
Association déconseillées : azathioprine
Azathioprine
Contre-indications :
o Grosse, allaitement.
o Hypersensibilité.
o Exposition au soleil.
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Précautions d’emploi :
o Surveillance de l’hémogramme.
o Examen de la peau (cancers cutanées).
o Prise des comprimés en cours de repas.
Associations déconseillées : allopurinol et mycophénolate.
6. Sureveillance traitement
MMF
NFS, numération plaquette: hebdomadaire le premier mois.
Surveillance clinique digestive.
STP conseillé :
o Dosages sanguins.
o Calcul exposition (AUC).  permet d’adapter traitement à chaque patient.
Azathioprine
NFS, numération plaquettaire.
Bilan hépatique.
Activité TPMT : enzyme dégradation en 6-mercaptopurine. Activité très différente selon
les patients, la mesure de son activité permet d’adapter la posologie pour éviter la toxicité.
Examen de la peau (cancers cutanés).
V. Anticalcineurines
Ciclosporine :
o Sandimmum® : formes orales et injectables.
o Néoral® : microémulsion à résorption orale améliorée.
Tacrolimus : Prograf® forme orale et injectable.
Posologie très variable à adapter +++.
Structure chimiques différente s mais même cible : inhibition de la transcription de
cytokines.
1. Mode d’action
Inhibition de la synthèse de certaines cytokines : en particulier celle de l’IL2.
Interaction avec une protéine cytosolique :
o Cyclophyline pour la cyclosporine.
o TKPB12 pour tacrolimus.
Blocage de la voie d’activation calcineurine dépendante.
Blocage transcription net expression génique des cytokines nécessaire à la réponse
immune.
Ciclosporine : polypeptide de 11 acides aminés, extrait d’un champignon.
o Pénétration dans le LT4.
o Blocage de la cyclophylline : agit nomrlamenet avec la calcineurien pour
déclencher son effet physiologique -6> activation d’un facteur de transcription
nucléaire  blocage des lymphocytes au stade quiescent  action spécifique et
réversibel.
Tacrolimus : macrolide extrait bactérie tellurique.
o Inhibition de l’activation des LT et la prolifération des LB ;
o Diminution de la production des IL2, IL3 et interféron gamma.
2. Indications
Ciclosporine
Transplantation organes et tissus : prévention rejet greffon.
o Rein cœur poumon foie pancréas et moelle osseuse.
o Monothérapie ou avec faibles doses de corticoïde et/ou éventuellement
azathioprine.
Traitement de deuxième intention :
o Du psoriasis,
o Des dermites topiques sévères de l’adulte.
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o Des syndromes néphrotiques.
o De la polyarthrite rhumatoïde.
Traitement des aplasies médullaires acquises sévères ne pouvant bénéficier d’une greffe
de moelle allogénique.
Tacrolimus
Prévention du rejet de greffe : transplantations rénales et hépatiques.
Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes.
3. Pharmacocinétique
Résorption digestive faible :
o Ciclosporine. Biodisponibilité 30 à 50%.
o Tacrolimus :
o Biodisponibilité < 20%.
o Réduite par les aliments riches en graisses.
Liaison +++ à protéines plasmatiques.
Métabolisation :
o Hépatique niveau du cytochrome P450 3A4.
o Attention aux interactions médicamenteuses.
Elimination majoritaire par la bile. Demi-vie d’élimination :
o Ciclosporine 6h.
o Tacrolimus : 18h.
4. Effets indésirables
Commun : néphrotoxocité.
Ciclosporine
IRA précoce : dose dépendante et réversible.
Hépatotoxicité : augmentation billirubine, PAL et GGT.
Hyper-hirsutisme 30%.
HTA.
Hypertrophie gingivale.
Hyperuricémie 45-80%.
Hyperkaliémie.
Tacrolimus
IR fonctionnelle.
Neurotoxicité sévère (3-8%) : tremblements, céphalées, agitation, etc.
Sensibilité aux infections.
Hyperglycémie 40%.
Effets cardiovasculaires : HTA 40%, tachycardie.
Hyperuricémie.
Hyperkaliémie.
5. Interactions médicamenteuses
Métabolisme hépatique par CYP450 3A4 : nombreuses interactions.
Métabolisme accéléré par inducteurs enzymatiques (rifampicine / carbamazépine /
phénobarbital) : diminution concentration plasmatique.
Métabolisme ralenti par inhibiteurs enzymatiques (érythromycine / macrolides /
kétoconazole) : augmentation concentration plasmatique.
CI :
o Ciclosporine : millepertuis Vo (inducteur enzymatique).
o Tacrolimus : ciclosporine, kétoconazole.
Déconseillés : diurétiques hypokaliémiants, érythromycine (inhibition enzymatique), sels
de potassium.
6. Contre-indications / précautions d’emplois
Ciclosporine
Contre-indications :
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o Hypersensibilité.
o Certaines associations médicamenteuses.
o Infections mal contrôlées.
o Antécédents d’affections malignes ou affections malignes évolutives.
Précautions d’emploi : grossesse et allaitement déconseillées.
Tacrolimus
CI :
o Hypersensibilité.
o Femme enceinte, allaitement.
PE : instauration du traitement en milieu hospitalier, dans les services spécialisés 
permet surveillance dès le départ du traitement et adaptation rapide de la posologie.
7. Surveillance du traitement
Ciclosporine
o Surveillance biologique et clinique réguliers.
o STP : 100-300 ng/mL.
Tacrolimus :
o Surveillance spécialisée des fonctions rénales et hépatiques.
o STP : 5-15ng/mL.
VI. Anticorps anti-lymphocytaires
Polyclonaux : SAL.
Monoclonaux : muronomab  anti-CD3.
Immunoglobulines anti-lymphocytes :
o Polyclonales : sérymes anti-lymphocytaires (SAL).
o Lymphoglobuline®.
o Thymoglobuline®.
o Monoclaonales : muromonab –CD3.
o Orthoclone OKT3® : solution injectable IV.
1. Lymphoglobuline
Prophylaxie et traitement du rejet aigu :
o Greffe rénale, moëlle osseuse.
2. Muromonab-CD3
Propriétés :
o Anticorps monoclonal (IgG2a) murin.
o Dirigé contre l’antigène CD3 des LT humains.
o Immunosuppresseurs puissant.
Indication : traitement du rejet aigu d’allogreffe rénal, hépatique ou cardiaque.
CI : hypersensibilité.
EI :
o Fièvres, frissons, céphalées, etc.
o Œdème pulmonaire.
o Prolifération tumorale, infections.
o Utilisé dans les unités spécialisées.
VII. Anticorps anti-Tac : anti-CD25
Basiliximab Simulect®.
o Intraveineuse.
o Anticorps monoclonale dirigé contre la chaine α du R IL2.
Daclizyumab Zanapax® :
o Intraveineuse.
o Anticorps recombinant humanisé.
Mécanisme d’action : antagoniste récepteur IL2  blocage fixation de l’IL2 (sous-unité
tac : CD25 du récepteur de IL2) sur les LT  bloque prolifération LT.
Indications :
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o Prévention du rejet aigu après transplantation rénale allogénique de novo : en
association à la ciclosporine et aux corticoïdes).
CI :
o Hypersensibilité.
o Grossesse et allaitement.
EI :
o Réaction anaphylactiques rares : arrêt définitif du traitement (1/1000).
o Risques d’infections.
Précautions d’emploi : surveillance médical lors de l’administration.
VIII. Inhibiteurs des effets de l’IL2 : inhibiteurs de mTor
Sirolimus : rapamune®.
o Comprimé 1 et 2mg.
o Solution bucale 1mg/mL.
Everolimus :Certican®.
Comprimé 0,25 : 0,5 et 0,75mg ;
Comprimé dispersibles 0,1 et 0,25mg.
1. Mécanismes d’action
Structure chimique proche de celle tacrolimus.
o Fixation sur protéine KBP12  fixation sur protéine cytoplasmique mTOR 
inhibition transduction intracellulaire du signal  inhibition activation LT.
Sirolimus : rapramycine.
o Agent antifongique.
2. Indications
Prévention du rejet d’organe chez l’adulte : greffe rénale et cardiaque.
Toujours en association avec cyclosporine.
3. EI / PE
EI :
o Thrombocytopénie.
o Hyperlipidémies.
Recommandation : association à la ciclosporine et aux corticoïdes pendant 2-3mois.
CI :
o Hypersensibilité.
o Allaitement.
Précautions d’emploi pour la grossesse : contraception efficace.
o 12 semaines après arrêt sirolimus.
o 8 semaines après arrêt everolimus.
Interactions médicamenteuses : métabolisés par le CYP3A4.
Surveillance du traitement :
o STP +++ (posologie variable).
o Numération plaquettaire.
o Bilan lipidiques.
VIII. Anticorps anti-TNFα
Médicaments à prescription initiale hospitalière (PIH), prescription restreinte ou réservés
à l’usage hospitalier.
Spécialités :
o Infliximan : remicade® :
o Solution injectable perfusion veineuse.
o Traitemnte de la PAR.
o Etanercept : Enbrel®  solution ijectable voie SC.
o Adaimumab :Humira® :
o PAR.
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1. Mécanisme d’action
Anticorps monoclonaux murins.
Dirigés contre le facteur α de nécrose tumorale. TNFα : cytokine impliquée dans les
réactions inflammatoires.
Indications :
o PAE en 2ème intention pour les 2 molécules.
o Maladie de Crohn.
Contre-indications :
o Hypersensibilité.
o Infections sévères
o Grossesse et allaitement.
2. EI / PE
EI :
o Hypersensibilité immédiate ou retardée.
o Infections de fièvre, troubles digestifs, hématologiques.
PE :
o Milieu hospitalier, prémédication, infection sous surveillance.
o Surveillance hématologique.
o Contraception efficace.
IX. Les alkylants
Cyclophosphamide : Endoxan®.
o Moutarde à l’azote, alkylant.
Indications
o Lymphome malins.
o Certaines leucémies.
o Tumeurs solides.
o Traitement IS dans les maladies auto-immunes.
X. Autres IS
Interféron β et gamma.
o β:
o Prescrit dans la sclérose en plaques (réduction des poussées).
o Obtenus par génie génétique.
o Bétaféron®, Avonex®, Rebif®.
o Gamma :
o Indiqué dans la granulomatose septique chronique.
o Imukin®.
Méthotrexate.
LES GRANDES CLASSES D’ANTIBIOTIQUES
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I. Introduction
L’infection bactérienne
Bactéries : microorganisme unicellulaire : microorganisme unicellulaire :
o Forme : cocci / bacille.
o Paroi : gram+ / gram -.
Infection : entrée et prolifération d’un agent pathogène dans l’organisme.
Période d’incubation : temps séparant l’exposition à l’agent infectieux des premiers
symptômes (fièvre ou fatigue).
Signes cliniques dépendent de l’équilibre entre virulence du germe et efficacité défenses
immunitaires.
Lutte contre l’infection bactérienne : les antibiotiques
Antibiotiques :
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o Substances naturelles ou synthétiques.
o Ayant l’aptitude de limiter la multiplication de bactéries pathogènes.
o Voire d’éradiquer l’inoculum bactérien.
Mais efficacité uniquement si antibiotique rencontre sa cible.
o Résistance naturelle : cible existante.
o Résistance acquise : cible existante mais rendue inaccessible.
Antibiotique : recul de la mortalité par maladies infectieuses.
Mais prescriptions inadaptées : résistance aux antibiotiques des bactéries.
II. Mécanismes d’actions des antibiotiques
4 cibles.
Paroi bactérienne : biosynthèse du peptidoglycane.
o β-lactamine et glycopeptide.
Membrane interne : dénaturation phospholipides, perte de perméabilité cellulaire.
o Polymyxine.
Synthèse protéique : ribosome bactérien.
o Macrolide, tétracyclines, aminosides.
Génome bactérien : ARN-polymérase, Adn-gyrase.
o Acide nucléiques : rifampicines, quinolones.
o Acides foliques : sulfamides.
III. Relation Concentration / effet
Activité antibactérienne évaluée par un inde microbiologique de sensibilité :
o La CMI concentration minimale inhibitrice : plus faible concentration inhibant
croissance des bactéries.
o La CMB concentration minimale bactéricide : plus faible concentration détruisant
> 99,9% des germes.
IV. Choix de l’antibiotique
Avant l’administration :
o Diagnostic clinique :
o Localisation du germe.
o Evaluation gravité de l’infection et état du malade.
o Si germe accessible :
o Prélèvement.
o Test in vitro den sensibilité à différents antibiotiques : antibiogramme.
Avant résultats du prélèvement : consensus de localisation, contexte et clinique :
o Démarche probabiliste.
V. Les grandes classes d’antibiotiques
Béta-lactamines.
Aminosides.
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Macrolides.
Quinolones.
Tétracyclines.
Glycopeptides.
Sulfamides.
1. β-lactamines
Deudx sous familles :
o Pénicillines.
o Céphalosoporines.
Antibiotiques les plus precrits.
a. Mécanisme d’action
Attaque de la paroi bactérienne : inhibition de la synthèse du peptidoglycanne.
o Paroi responsable de la résistance aux tensions osmotiques créées par le milieu
intérieur de l’hôte.
o Action bactéricide (tue les germes, +++ dans les infections graves).
Plus anciennes : les pénicillines
- Pénicilline G : première utilisée.
- En commun :
o Cycle β-lactame frabile.
o Hydrolysage : faible stabilité per os (seulement voie injectable).
o Faible résistance aux pénicillinases.
Ces substances ont un index thérapeutique large (les concentrations efficaces et les
concentrations toxiques sont très éloignées).
b. Indications des pénicilinnes
Spectres pénicillines G :
o Cocci gram + :
o Streptocoques 15-20%.
o Pneumocoques résistants.
o Cocci gram - :
o Gonocoque (15% résistance).
o Méningocoque.
o Spirochètes : treponema pallidum (syphilis).
o Clostridium perfringens.
Indications principales :
o Angine aigüe streptococcique.
o Septicémie à C. perfingens (gangrène gazeuse), tétanos.
o Syphillis, leptospirose.
o Prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu
c. Effets indésirables et contre-indications des pénicillines
Effets indésirables :
o Réactions d’hypersensibilité :
o Systémiques (choc anaphylactique) ou plus localisées (œdème de
Quincke).
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o Cutanées : rash ou érythème urticarien.
o Neurotoxicité :
o Risque de surdosage en cas d'insuffisance rénale (convulsions).
o Adaptation de posologie chez l’insuffisance rénale.
Contre-indications : hypersensibilité aux β-lactamines
d. Les différentes pénicillines et dérivés
Pénicilline G et V :
o Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944.
o Forme orale : Pénicilline V : Oracilline , Ospen.
Groupe M : pénicillines antistaphylococciques.
o Spectre de la péni G mais non inactivés par la pénicillinase staphylococcique.
o Oxacilline : Bristopen.
o Cloxaciline : Orbénine.
Groupe A : de l'amino-benzylpénicilline (Ampicilline) :
o Spectre élargi à certains BG-inactivées par les pénicillinases (y compris Staph).
o Ampicilline : Totapen.
o Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl,.
o Flémoxine, Gramidil, Hiconcil.
Groupe des acyl-uréido-pénicillines :
o Spectre élargi à certains BGN.
o Inactivées par les pénicillinases (y compris Staph).
o Uréido-pénicillines : Pipéracilline : Pipérilline.
o Carboxy-pénicilline : Ticarcilline : Ticarpen.
Groupe des amidino-pénicillines.
o Spectre limité aux BGN (Entérobactéries).
o Pivmécillinam : Sélexid.
Carbapénèmes.
o Spectre large.
o Grande stabilité vis à vis des βlactamases.
o Imipénème: Tiénam
Monobactams.
o Actif uniquement sur les BGN.
o Y compris Pseudomonas aeruginosa.
o Aztréonam : Azactam
e. Associations de pénicillines
Aujourd’hui :
o Utilisées en association avec inhibiteurs des β-lactamanases : pénams.
o Activité antibactérienne faible.
o Inhibent la majorité des pénicillinases.
o Oxapénam : acide calvulanique.
o Associé à l’amoxicilline : augmentin, ciblor.
o Associé à la ticarcilline : claventin.
o Pénicilline-sulfones.
o Sulbactam : Bétamase (H).
o Associé à l'ampicilline : Unacim.
o Tazobactam.
o Associé à la pipéracilline : Tazocilline (H).
Restauration de l’activité antibactérienne sur les souches devenues résistantes.
f. β-lactamines : les cephalosporines
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Les cephalosporines : indications
1ère et 2ème generation :
o Infections à Gram + sensibles sphères ORL et bronchique.
o Infections ostéo-articulaires.
o Antibioprophylaxie chirurgicale.
3ème generation :
o Infections ORL, respiratoires, urinaires.
o Infections sévères localisées ou générales à BG-.
o Infections méningées (bonne diffusibilité à travers la barrière
hématoencéphalique).
o Infections nosocomiales.
o ↑ résistance certaines espèces nosocomiales = très large utilisation en
milieu hospitalier depuis une 15aine d'années
4ème génération : infections à germes résistants.
o Actives sur les souches résistantes aux céphalosporines de 3e génération.
o Résistent aux beta-lactamases.
Cephalosporines : pharmacocinetique
EI/CI des cephalosporines
Effets indésirables (proches pénicillines) :
o Hypersensibilité.
o Croisée avec pénicillines = 10% à 20% environ.
Contre indication : hypersensibilité.
2. Aminosides
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a. Presentations
Aminosides à action locale : pommade.
o Néomycine : Néomycine®.
Aminosides à action systémique : actifs sur les bactéries gram -.
o Gentamycine : Gentalline®.
o Tobramycine : Nebcine®.
o Nétilmicine : Nétromicine®.
o Amikacine : Amiklin®.
o Isépamycine : Isépalline®.
o Streptomycine : Streptomycine®
b.Mécanisme d’action :
Inhibition de la biosynthèse protéique SU 30s du ribosome.
Antibiotiques bactericides.
c. Pharmacocinétique
Non résorbés par VO.
Élimination rénale :
o Adaptation posologie en fonction clairance créatinine.
o Dosages sériques indispensables.
Diffusion pratiquement nulle dans LCR et tissus adipeux.
o Posologie adaptée au poids maigre
d. Activité antibactérienne
Très actif sur les bacilles gram Streptomycine actif sur les mycobactéries.
Action bactéricide, synergique avec ß-lactamines.
e. EI des aminosides
Accumulation dans le cortex rénal et l’oreille interne.
Ototoxicité :
o Atteinte VIIème paire nerfs crâniens.
o Atteinte vestibulaire et cochléaire.
o Surveiller signe alerte : nausées, bourdonnements oreille.
Néphrotoxicité :
o Gentamycine, tobramycine : +++.
o IR aiguë réversible à l’arrêt du traitement.
3. Macrolides
Bactériostatiques.
Utilisés en seconde intention par voie orale.
Spectre : grossièrement celui de la pénicilline G.
Tropisme intracellulaire +++.
o Mmunodéprimé.
Inhibent les cytochromes P450 → IM
a. Présentation
Erythromycine : Erythromycine®
Spiramycine : Rovamycine®
Josamycine : Josacine®
Roxithromycine : Rulid®
Azithromycine : Zithromax®
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Clarithromycine : Zeclar®, Naxy®
Dirithromycine : Dynabac®
Midécamycine : Mosil®
b. Mécanisme d’action
Inhibition de la biosynthèse protéique SU 50s ribosome.
c.Pharmacocinétique
Absorbés par VO.
Inhibiteur enzymatique CYP450.
o Interactions Carbamazepine, ciclosporine, warfarine.
Élimination hépatobiliaire.
d. Effets indésirables
En général, bien tolérés
Troubles digestifs
Toxicité hépatique : en particulier avec l’érythromycine.
4. Quinolones
Antibiotiques bactericides rapides.
Activité antibactérienne large.
Très lipophiles concentration tissulaire élevée.
1ère generation :
o Traitement des infections urinaires basses non compliquées.
2ème et 3ème génération : activité systémique.
a. Médicaments existants
Première génération :
o Ac. nalidixique (Négram®).
o Ac. pipémidique (Pipram®).
Fluoroquinolones :
o Norfloxacine : Noroxine®.
o Enoxacine : Enoxor®.
o Loméfloxacine : Logiflox®.
o Ciprofloxacine : Ciflox®.
o Ofloxacine : Oflocet®.
o Pefloxacine : Peflacine®.
o Lévofloxacine : Tavanic®.
o Moxifloxacine : Izilox®.
b. Mécanisme d’action
Blocage de l’ARN gyrase (topoisomerase II).
o Perte conformation spatiale ADN.
o Supprime fonctions du génome bactérien
c. Pharmacocinétique
Absorbés par VO : bonne biodisponibilité
Très lipophiles
Peu liées aux protéines plasmatiques
Elimination urinaire
d. Interactions médicamenteuses
Par inhibition enzymatique : ↑ taux théophylline
Antiacides : diminution résorption
e. Indications des quinolones
Effet bactéricide concentration dépendant.
Effet post-antibiotique marqué.
1ère génération :
o Spectre d’activité étroit.
o Infections urinaires basses aigues à Gram – sensibles.
o Enoxacine et norfloxacine : infections urinaires aigues ou récidivantes.
o Spectre antibactérien plus large
2ème et 3ème generation :
o Spectre élargi aux bactéries Gram + aérobies.
o Infections nosocomiales.
o Infections systémiques sévères.
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o Septicémies, méningites, endocardites, infections osseuses, etc.
o Levofloxacine et moxifloxacine.
o Infections respiratoires.
o Large spectre d’activité contre les Enterobactéries, les Gram + bactéries
atypiques.
f. Effets indesirables des quinolones
Gastro-intestinaux
SNC :
o maux de tête, vertiges.
Dermatologiques :
o Phototoxicité.
o Eruption erythémateuse maculopapuleuse.
Tendinopathie :
o 2 à 42 jours après le début du traitement.
o Régressent 1 à 2 mois après l’arrêt dans 2/3 des cas.
o +++ sujet âgé, IR, stéroïdes au long cours
Hématologiques :
o Hémolyse (déficit en G6PD), neutropénie, thrombocytopenie
Allongement de l’espace QT
Neurologiques :
o Insomnies, troubles visuels, hallucinations, dépression, convulsions, etc.
o Réversibles à l’arrêt.
5. Tétracyclines
1ère generation :
o Chlortétracycline, oxytétracycline.
o Ne sont plus commercialisées que sous forme de pommade et de collyre.
o Antibiothérapie locale, ophtalmique ou dermatologique.
o Oxytétracycline en association, sous forme de poudre auriculaire.
2ème generation :
o Doxycycline, lymécyclin, méthylènecycline, minocycline.
a. Mécanisme d’action
Bloquent la synthèse protéique au niveau de la SU 30s du ribosome bactérien.
b. Indication
Germes à développement intracellulaire.
Notamment manifestations génito-urinaires et respiratoires.
Infections génitales :
o Urétrites, salpingites, orchi-épididymites, prostatites, anorectites.
o Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis et Ureaplasma urealyticum.
o En cas de contre-indication aux pénicillines : syphilis
Brucellose, rickettsioses (fièvre Q), pasteurelloses, borrélioses (maladie de Lyme),
leptospiroses, choléra.
Infections des voies respiratoires :
o 1ère intention pneumopathies à Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci,
Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae.
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Acné vulgaire :
o Usage au long cours, à petites doses
Usage local :
o Infections de l’œil.
o Traitement d’appoint des infections cutanées staphylococciques ou
streptococciques.
c. Pharmacocinétique
Résorption intestinale réduite par la prise simultanée d’aliments.
Diffusion :
o Très bonne (tissus, lait, barrière placentaire).
o Passage de la BHE insuffisant.
Élimination mixte :
o Filtration glomérulaire rénale.
o Et excrétion biliaire
Métabolisme hépatique :
o Phénobarbital, phénytoine, carbamazépine →diminution t1/2 doxycycline.
d. Effets indésirables ou contre-indications des cyclines
Effets indésirables :
o Digestifs.
o Photosensibilisation : interdiction exposition solaire.
o Altérations osseuses et dentaires.
o Fixation trame osseuse en phase croissance et email dentaire jaune indélébile.
Contre indications :
o Grossesse (2-3èmes trimestres).
o Allaitement.
o Enfant moins de 8 ans.
o Hypersensibilité.
o Traitement par les rétinoïdes par voie générale.
6. Glycopeptides
Vancomycine VANCOCINE®.
Teicoplanine: TARGOCID ®.
Antibiotiques de reserve :
o Utilisés exclusivement en milieu hospitalier.
Antistaphylococciques de reference :
o Staph méti-R.
Mécanisme d’action :
o Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne
Pharmacocinétique :
o Résorption orale trop faible  Voie injectable.
o Elimination rénale  ajustement poso chez IR.
o bonne pénétration tissulaire sauf dans le LCR.
a. Indications
Infections sévères à staph méthi-R.
Infections à staph Methi-S, streptocoques, pneumocoques si intolérance aux bétalactamines.
Utilisés en association :
o Association médicaments néphro et/ou ototoxique (aminosides) à éviter.
Vancomycine
o + prophylaxie endocardite infectieuse.
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o Par voie orale : colite pseudomembraneuse.
Surveillance de la toxicité :
o Concentrations plasmatiques.
o Fonctions rénale et auditive.
7. Sulfamides
Sulfamides antibactériens, à différencier des sulfamides hypoglycémiants.
1ers traitements antibactériens à visée systémique (dès1935).
Spectre d’action extrêmement large.
o Mais aujourd'hui résistances acquises.
o Retrait du marché de nombreuses spécialités
5 produits ou associations de produits commercialisés. Les plus utilisés :
o Sulfadiazine = Adiazine®.
o Cotrimoxazole = sulfaméthoxazole (SMZ) + triméthoprime (TMP) = Bactrim®,
Eusaprim®.
o Triméthoprime = Wellcoprim®
+ association sulfadoxine + pyriméthamine (Fansidar®).
o Seule indication = paludisme à P. falciparum résistant à la nivaquine
a. Mécanisme d’action
Empêchent synthèse acide folique des bactéries.
o En se substituant à l'acide para-amino-benzoïque (mb des folates)
Association au triméthoprime.
o Renforce l'action des sulfamides.
o Blocage de l'étape suivante : dihydrofolate réductase → synthèse des acides
nucléiques bactériens.
"Temps-dépendant", effet post antibiotique.
b. Pharmacocinétique
Pas tous résorbés  utilisation pour lumière intestinale.
Excrétion principalement par le rein sous forme inchangée  infections urinaires.
o Forte variabilité interindividuelle en fonction de l’âge et du degré d’insuffisance
rénale.
c. Indications des sulfamides
Sulfamides seuls :
o Toxoplasmose, cystite aigüe non compliquée
Sulfamides + triméthoprime :
o Infection urinaire à germe sensible, chancre mou.
o Traitement d'attaque des infections pulmonaires à Pneumocystis carinii.
o Infections osseuses à staphylocoque sensible.
o Listérioses neuro-méningées.
d. Effets indesirables et surveillance du traitement par les
sulfamides
Effets indésirables :
o Tolérance bonne aux faibles doses.
o Réactions d'hypersensibilité : atteintes cutanées graves (syndrome de Lyell).
o Croisée entre les différents dérivés sulfamides.
o Troubles hématologiques :
o Anémie hémolytique aigüe, agranulocytose, anémie.
o Corrigés par l’apport d’acide folinique.
Surveillance du traitement :
o NFS.
o STP.
o Surveillance clinique attentive.
o Eviter les accidents allergiques graves : arrêt immédiat devant toute manifestation
cutanée.
III. Autres antibiotiques
1. Lincosamines
Lincomycine + Clindamycine.
2nde intention infections sévères à BG+.
Colites pseudo-membraneuses !
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Bloquent la synthèse protéique bactérienne (SU 50S des ribosomes : site de translocation
des tRNA).
- Résistance croisée avec macrolides.
- PK Clindamycine :
o Résorption digestive +++.
o t½ vie ~ 2,5 h.
o Fixation aux protéines plasmatiques +++ (90%).
o Diffusion tissulaire +++.
o Elimination biliaire
2. Synergistines : pristinamycine = PYOSTACINE
- Infections graves et/ou allergie aux pénicillines.
- EI : allergies et troubles cutanés.
- En prévention des infections avant gestes invasifs.
- Infections ORL, pulmonaires, osseuses et articulaires, génitales.
3. Peptolides ou polymyxines
- Polymyxine B + colistine.
- Tensio-actifs : désorganisent les lipides membranaires.
- Rarement utilisés.
o Infections sévères à BG-.
o Neurotoxiques et néphrotoxiques.
o Non résorbable per os : désinfectants du tube digestif.
o Formes locales :
o Toujours associées à ATB à large spectre et/ou à un corticoïde.
o Otites externes, les vaginites, les infections oculaires, dermiques et
vaginales
4. Thiamphénicol (phénicolés)
- Sur antibiogramme lors d’infections graves :
o Bronchopneumopathies aiguës à germes multirésistants
- Important VD :
o Bonne diffusion.
o Ostéites, cholécystites aiguës, méningites,
5. Définition
ATB « concentration-dépendant »
- Effet bactéricide puissant et rapide.
- Dépendant de la concentration.
EPA (effet post-antibiotique)
- Maintien absence recroissance pdt X heures alors que ATB disparu.
- Ex : aminosides, fluoroquinolones sur BG-, ß-lactamines sur G+
 Administration rapide de fortes doses si la tolérance le permet.
ATB "temps-dépendant"
- Effet bactéricide – marqué et + lent dépendant du temps de contact avec germe.
- Ex : ß-lactamines sur G -, fluoroquinolones sur G +, macrolides, tétracyclines.
 Maintien de concentrations efficaces (perfusion continue).
IV. Grands principes d’utilisation des antibiotiques
1. Antibioprophylaxie
- L’antibioprophylaxie s’adresse :
o A un patient particulier, a priori indemne de toute infection.
o Devant subir un geste médical ou chirurgical indispensable qui, chez lui, présente
un haut risque infectieux local ou général
- Elle est probabiliste, doit précéder le geste et être de courte durée.
2. Choix de l’antibiothérapie
- Le succès d’une antibiothérapie dépend d’un ensemble de règles qu’il faut à la fois bien
connaître et bien respecter.
- Idéalement, le choix de l’antibiotique se fait après les résultats de l’analyse
bactériologique :
o Isolement du germe dans le prélèvement.
o Caractérisation de l’agent pathogène.
o Antibiogramme : test de sensibilité du germe aux ATB.
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En pratique courante, la prescription antibiotique commence par une thérapie probabiliste
ou empirique (démarche réfléchie et argumentée).
3. Bactériologie
Si infection grave.
La documentation bactériologique de l’infection s’impose.
o ECBU, hémocultures, ponction pleurale, LCR, etc.
Prescription adaptée à :
o La sensibilité du germe in vitro.
o Paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des antibiotiques
sélectionnés.
o Paramètres du terrain (âge, localisation de l’infection, fonctions rénale et
hépatique).
4. Retraits du marche : gestion des risques de résistance
30 juin 2003 :
o Retrait par l’AFSSAPS de 15 médicaments contenant des antibiotiques, censés
soulager rhumes, rhinopharyngites et sinusites.
o « Non utiles à la guérison ».
o « Pouvant favoriser l’apparition et la diffusion des résistances bactériennes ».
o Solutions nasales, en sprays ou en gouttes.
o Ex : Pivalone neomycine / Rhinobiotal.
5. Germes principalement rencontrés et propositions antibiotiques