… déroulement de la réponse adaptative la réponse innée …
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la réponse innée … … l'acheminement de l'Ag … déroulement de la réponse adaptative 5x1011-1012 Lc >107 clones ≠ >107 Récepteurs Clonotypiques ≠ Lc T naïf spécifique d'un Ag donné ~ 1/100.000 Ag les lymphocytes T ou B recirculent en permanence de et vers les organes et formations lymphoïdes périphériques Transit 12 – 18h 2% des Lc T Transit ~½ h Transit ~5 h Lc T en transit dans les organes lymphoïdes périphériques Sélectine-L …Adressine ganglionnaire LFA-1 ...………….. ICAM CCR7 … Chimiokines lymphoïdes 10.000 Lc / seconde sélectivité ¢.endothéliales cuboïdes (HEV) HEV 100% Conduits (fibres réticulaires) 90% 10% L'organe lymphoïde de drainage : site de rencontre des lymphocytes T et B et de l'Ag J0 J0 J2 J5 J8 Ag fièvre, cytokines Ag 90% 10% 30% 30% D 10% 50% 60% 90% CCR7 … Chimiokines lymphoïdes Mobilisation Maturation Adénopathie Le cortex profond, site de rencontre des Lc T et de l'Ag immigration adhérence non spécifique immigration adhérence non spécifique (CD2, LFA-1 …) détachement ↓ TCR-Ag-HLA + CD4/CD8 adhérence spécifique " synapse immunitaire " activation réciproque ↓ expansion clonale différenciation ↓ plusieurs jours émigration 12-18h lymphe sang foyer inflammatoire Synapse immunitaire 2 signaux activation activation réciproque relai : CD40L - CD40 (1) (2) ± IL-1 ± IL-12 (3) ± IL-1 ± IL-12 CD40L CD28 CD80/86 CD40+++ CD40 (4) CD80/86+++ (1) synapse immunitaire (2) Entrée dans le cycle Signal 1 Signal 2 T T quiescent activé IL-2R(β )γ IL-2Rαβ IL-2 γ J1-J2 γc IL2Rβ IL2Rβ + Affinité pour IL-2 IL-2 (paracrine) autres IL T activé autocrine J0 (3) Différenciation IL2Rα IL-2 γc +++ IL-2 IL-2Rβ γ J3 … γc IL2Rβ + α/CD25 soluble (1) synapse immunitaire (2) Entrée dans le cycle (3) Différenciation 1er signal TCR-CD3 G0 M kinases ++ Calcineurine Ca Ca++ NF NFκκB G1 G2 M R S G0 anergie IL-2 2e signal CD28 ↑ CD80/86 IL-2 mTOR G1 G2 R S 33ee signal signal :: cytokines cytokines pro-inflammatoires pro-inflammatoires Purines (1) synapse immunitaire (2) Entrée dans le cycle J0 J1-J3 (3) Différenciation J3 … différenciation (1+2+3+4+…) IL-2 croissance IL-2Rαβ quiescence IL-2R(β )γ γ anergie (1+2) (1) autres R, cytokines CD28 : costimulation TCR-CD3 : cognitif Lymphocytes T activés : ≠ T naïf CD4 (+) T inducteur "helper" B T (-) T activé fonctions (+) CD8 CD8 ++ - T régulateur adaptatif ++ -/+ (-) + +++ cytotoxique T effecteur cytokines cellule(s) cible(s) +++ ++ T helper : coopération par contact + paracrine CD40L…CD40 Th ICOS…ICOS-L B • activation • survie • induit les mutations somatiques • induit la commutation de classe IL-2 IL-4 IL-10 IFN-γ IL-2 IFN-γ Th • survie • différenciation • mémoire T CD8 CD40…CD40L IL-12 inductibilité d'(au moins) 1 des récepteurs engagé dans l'aide par contact → aide COGNATE (limite les effets collatéraux, paracrines = aide POLYCLONALE) T helper : polarisation Th17 récemment activé IL-17 tuberculoïde MΦ Th1 IFN-γ Th ± cytokines sans polarité ex IL-13 TNF ... ( -) NK lèpre IL-2 IL-4 Th2 B lépromateuse IL-5 Eo T helper : polarisation récemment activé Th Th17 IL-17 Th1 IFN-γ Tc1 CD8 Bactéries extra-¢ Candida … MΦ Bactéries et Parasites intra-¢ Virus NK IL-2 IL-4 Th2 IL-5 B Eo Pathogènes extra-¢ certains vers parasites T helper : polarisation : 3e signal IL-1 IL-6 IL-23 Environnement tissulaire MΦ IFN-α NK IL-17 Th17 IFN-γ Th1 IFN-γ Tc1 CD8 IL-12 IL-4 TSLP Th2 IL-4 + facteurs : • Ag • génétiques IL-5 Lymphocyte B : 3 niches de différenciation FDC Ag T FH B T CD4 Ag B chimiokines de la zone T 1e coopération T-B # follicule B chimiokines de la zone B 2e coopération T-B Follicule (centre germinatif) mém Moelle ou Muqueuses IL-6 Plasmocyte Lymphocyte B : 3 signaux CD21 CD19 d -C3 CD40…CD40L Ag (1) (2) 1e coopération T-B T CD4 Ag IL-2 CD79 LcB activé (Bδ nég) devient une CPAg "professionnelle" → présente l'Ag et est aidé en retour CD80/86+ Ag d -C3 Ag Capture fragmentation enchâssement TFH (3) ICOSL…ICOS IL-4 IL-10 IL-21 2e coopération T-B Follicule primaire → secondaire à Centre Germinatif Plasmocyte J5 - J30 IL-6 B B mémoire mém FDC Cellule Dendritique Folliculaire (iccosomes) cortex externe Centrocyte B Ag T FH mutations somatiques sélection ou apoptose Centroblaste Bµ µ +δ + B Cellule Dendritique Interdigitante Bα+) Centrocyte Bµ +δ nég B cortex profond J1 - J5 switch (ex. Bγ + ou T CD4 δ nég nég Activation extra-folliculaire Evolution des Anticorps Thymo-Dépendants : Maturation d'affinité et Commutation de classe Ag Hypermutations somatiques + sélection par l'Ag affinité ± spécificité Ag Commutation de classe diffusion (S-IgA, IgG/placenta) ½ vie circulante (IgG) interactions (complément, cellules) Variable IgE < 0,05% | ± C1q Constante IgM ~10% Récepteur à Fc IgA ~15% IgG ~75% IgA IgM IgG IgE Production d'anticorps Plasmocytes durée de vie 7 - 30j (+ Plasmocytes à vie longue) 2 sites de production (selon la porte d'entrée de l'Ag) S S S S taux d'Ac 2 vagues de production IgM 0 7 IgG IgA 14 21 28 jours IgM IgG IgA (IgE) puis ou ou Effecteurs de l’immunité adaptative au niveau local les anticorps et les lymphocytes T traversent la paroi des vaisseaux du foyer inflammatoire IL-1 TNF ⇓ adhésivité Sélectines-E -P ICAM VCAM MadCAM les lymphocytes T activés sécrètent les cytokines durant plusieurs jours 2) les lymphocytes T cytotoxiques tuent des cibles successives 1) 3) les lymphocytes T peuvent se réactiver dans le foyer inflammatoire NK D MΦ MΦ Ag … tant que persistent l'Ag et l’inflammation Ajustement - Rétro-contrôles Réponse adaptative Élimination de l'Ag [Ag] 0 temps Ag Ag Ag Ag Ag Ag Ag 1) Ag Ag Ag Ag Ajustement à l'exposition à l'Ag 2) Induction de Récepteurs Inhibiteurs (CTLA-4, PD-1) 3) IL-17 IFN-γ IL-4 Antagonisme des effecteurs de type 1 / 2 / 17 4) Induction de lymphocytes régulateurs 5) Mort des lymphocytes effecteurs Coopération négative (régulation) Trég Naturel (CD25 +fort T CD4 naïf T CD8 naïf T CD4 effr FOXP3 ) + T CD4 Adaptatif rég T CD8 rég IL-10 TGFβ IL-10 B rég T CD8 effr 1) lymphocytes régulateurs • naturels = préexistants • adaptatifs = induits Ag (- ) B (- ) 2) rétro-contrôle par les Ac Ag Fcγ RIIB Ag : Immunogénicité variable selon la porte d’entrée Ag thymoindépendants Sites privilégiés C3 d Tolérance muqueus e d C3 Réponse effectrice Tolérance Vie brève IgM sans mutations
