DUFROS Xavier KOKORIAN Romain Jeudi 20/01/11 Immunodép Pr
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DUFROS Xavier KOKORIAN Romain Jeudi 20/01/11 Immunodép Pr. TRIBUT Polycopié disponible sur le réseau PHARMACOLOGIE DES IMMUNOSUPPRESSEURS I – INTRODUCTION « La substitution chez l'homme, d'un coeur définitivement défectueux par un coeur sain, prélevé sur un patient cliniquement décédé, a été réalisée la première fois avec succès, au Cap, en Afrique du Sud, par Claude Bernard en 1967. Le patient survécut 18 jours . » Le délai de conservation des organes varie. Il y a des effets indésirables : surdoses : trop d'immunodépresseurs engendrent des infections, des cancers, des insuffisances rénales aigües. Il faut un minimum d'immunosuppresseurs pour supporter un organe qui est reconnu comme le « non soi ». La toxicité aiguë est contrôlée mais la toxicité chronique est plus difficile. Les molécules actuelles sont de plus en plus spécifiques et de moins en moins toxiques. Il y a beaucoup de molécules dont les dates d'apparition sur le marché du médicament sont les suivantes : 1960 IMUREL 1980 SANDIMMUM 1984 PROGRAF 1989 NEORAL 1996 CELLCEPT II – L'IMMUNO-SUPPRESSION A) But des thérapeutiques l'immuno-suppresseur est un médicament capable d'éviter le rejet ou de le diminuer, ainsi il bloque l'activation et la prolifération des LT alloréactifs. les thérapeutiques des immuno-suppresseurs sont des traitements anti-rejets à vie et peuvent être diminués en post-greffes. il peut y avoir une inefficacité. il peut y avoir des effets secondaires. B) Les rejets de greffes : cascade de signaux il y a activation des récepteurs des lymphocytes T (Ag, HLA2) puis prolifération des lymphocytes T. étape clé pour l'action des IS : le signal est conduit jusqu'au noyau. le PIP membranaire est clivé en IP3 et en DAG. Le but des IP3 : Libération du calcium et activation de la calmoduline puis de la calcineurine puis déphosphorylation du facteur NFAT (migration dans les noyaux). La calcineurine est la cible de la cicloporine , tacrolimus. Le but du DAG : activité protéine kinase C. Il y a dissociation de NFKB de son inhibiteur et migration dans le noyau. Cela déréprime les gènes déterminant la synthèse des cytokines qui vont activer d'autres cellules qui participent au rejet. C) Mécanismes d'action des IS Ils sont intracellulaires pour certains. les anticalcineurines sont la Ciclosporine et Tacrolimus et agissent auprès de la liaison à un co-récepteur : la ciclophylline ou la FK binding protéin(FKBP). Il y a formation du complexe qui inhibe l'activité sérine-thréomine phosphatase de la calcineurine. il y a des inhibiteurs du signal de prolifération (les anti mTOR) avec une liaison intracellulaire sur FKBP : complexe qui inhibe la mTOR et la prolifération cellulaire entre G1 et S. D'autres sont extracellulaires. Il y a des anticorps qui bloquent le récepteur de l'IL (anti CD25). III – CLASSES PHARMACOLOGIQUES A) Les classes pharmacologiques 1) Inhibition de la reconnaissance de l'antigène par la cellule avec inactivation des récepteurs aux antigènes. Cela est valable pour le GAL, OKT3 qui contituent un sérum anti-lymphocytaire. 2) Inhibition de la transcription de l'IL-2 . Cela est valable pour les corticoïdes, la ciclosporine, le Tacrolimus. Mécanisme calcineurine dépendant. 3) Inhibition de l'action de l'IL-2 avec une fixation de l'IL-2 sur le récepteur. Il y a une cascade d'activations intracellulaires. Cela est valable pour le Sirolimus, l'Everolimus, l'anti IL-2R. 4) Inhibition de la prolifération des lymphocytes, il y a une inhibition de la prolifération clorale et donc de la synthèse des acides nucléaires. Cela est valable pour l'Azathioprine, MMF, MPS, ciclophosphamide, méthotrexate. Il y a association des agents, une trithérapie peut être réalisée pour diminuer les doses et augmenter l'efficacité. Traitement d'induction et du rejet aigu contre le rejet aigu : - principale cause d'échec de transplantation lors des six premières semaines (au début le traitement doit être très efficace puis on peut diminuer les doses). Le rejet peut arriver à n'importe quel moment mais surtout au début. - cela renforce l'efficacité du traitement immunosuppresseur pendant cette période. -il y a un traitement d'induction puis traitement d'entretien. Le traitement d'induction se fait grâce à des anticorps mono et polyclonaux. On utilise un sérum antilymphocytaire polyclonal permettant de diminuer la réaction aiguë au moment de la greffe. Ce traitement est réalisé grâce à la thyroglobuline et la lymphoglobuline. Il est préparé à partir d'une immunisation de chevaux, de lapins avec des lymphocytes humains. Ces anticorps détruisent les lymphocytes donc l'immunité cellulaire. Les anticorps les plus utilisés sont : - le muromonab (OKT3). Les anticorps sont dirigés contre les récepteurs CD3 des lymphocytes T en inhibant l'interaction entre les lymphocytes T et antigènes des CPA - les effets indésirables: le syndrome d'activation précoce macrophagique -indiqués pour le traitement du rejet aigu avec arrêt de la ciclosporine. On note deux autres médicaments : Daclizumale ZENAPAX Basiliximale SIMULECT B) Corticoïdes (cf. pharmaco S1) Ils représentent les premiers agents immunodépresseurs en transplantation. Mécanismes : action lymphopénique par diminution de la stimulation des lymphocytes T et par diminution de l'expression des gènes codant pour les cytokines (IL-1) Prednisone, hydrocortisone. Pharmacocinétique : absorption bonne et rapide beaucoup d'interactions élimination rénale à forte dose et à long terme : troubles endocriniens, métaboliques. Indication : prévention de tout rejet aigu. C) La ciclosporine Dérivé polypeptidique cyclique naturel Provient champignon Tolypocladium Effets : - inhibition de l'immunité à médiation cellulaire et de la production d'anticorps lymphocytes T dépendants. n'inhibe pas la fonction phagocytaire Pharmacocinétique : - absorption faible (biodisponibilité 30 à 65 %) variable d'un jour à l'autre et d'un patient à l'autre. - T max : 1,5 h - C max : 500 à 2500 mg /ml - rapport C max/C min : 5 à 10 - liaison aux protéines plasmatiques - métabolisation hépatique/ Cyp 3A4 (interactions) - T ½ : 5 à 18 h A chaque pic il existe ainsi une toxicité importante puis des taux résiduels très faibles. Spécialités : SANDIMMUM : requiert l'action de la bile et des sucs gastriques. Faible biodisponibilité. NEORAL : galénique modifiée (forme micro-émulsion) - augmentation biodisponibilité - diminution de la variabilité intra-individuelle - meilleure corrélation de la concentration résiduelle avec aire sous la courbe Effets indésirables : - néphrotoxicité +++ [C] dpd - hypertension (stimulation SRA), hépatotoxicité, neurotoxicité, hirsutisme, troubles digestifs, hyperplasie gingivale. B) Tacrolimus PROGRAF ATB de la famille des macrolides, lactone macrocyclique. Produit naturel obtenu à partir d'un streptomyces. Liaison intracellulaire avec le récepteur : FKBP-12 Inhibiteur de l'activité de la calcinéurine. Effets indésirables : néphrotoxicité, neurotoxicité, hyperglycémie. Pas d'hirsutisme ni d'hypertrophie gingivale. Pharmacocinétique voisine de celle de la cliclosporine (biodisponibilité faible, absorption rapide, liaison aux protéines, métabolisation par les cytochromes, élimination biliaire...) NB : Ciclosporine et tacrolimus ne doivent jamais être associés comme tous les médicaments ayant le même mode d'action. E) Sirolimus Rapamycine Moment détente : on l'a découvert à RAPA NUI (l'Ile de Pâques). Pour info : le prof ne savait pas si c'était à « gauche » ou à « droite » de l'Amérique du Sud, enfin quelque part vers les Iles Galapagos... Lactone macrocyclique dérivée du tacrolimus. Liaison à la même protéine FKBP-12 intracellulaire. Effets indésirables : - troubles digestifs - myélosuppression - hypertriglycéridimie Longue demi-vie : dose de charge puis prise unique journalière. (souvent en association) Pharmacocinétique : - biodisponibilité faible 14 % - T max : 2 à 3 h - liaison aux protéines - transporté par les globules rouges - métabolisation hépatique Cyp 3A4 - élimination biliaire - demi-vie plus longue F) EVEROLIMUS Ethylhydroxy Sirolimus Biodisponibilité améliorée par rapport au sirolimus: on passe de 14 à 90 % Le reste similaire. SIROLIMUS et EVEROLIMUS ont en plus de leur propriété anti-rejet des propriétés antitumorales. .Diminution du VEGF TGF-B1 IL-10 .Inhibiteurs de la croissance tumorale et de l'angiogénèse .Inhibiteurs de la prolifération stimulée / FC Effets indésirables : leucopénie hypertriglycéridémie retard cicatrisation protéinurie oedème hypercholestérolémie Application pratique : les stents sont inhibés d'évérolimus pour empêcher la néoangiogénèse. G) Les inhibiteurs de la costimulation du Lymphocyte T ex : Belatacept (non commercialisé) masque les R intervenant dans la stimulation des lymphocytes T (domaines extra-cellulaires de CTLA4 conjugué aux domaines d'une Ig G humaine). H) Mycophénolate - CELICEPT - MYFORTIC Prodrogue hydrolysée en MPA Substance naturelle produite par Pénicillium Mode d'action : Inhibiteur non compétitif et réversible de l'IMP-DSH (Importante Enzyme de la synthèse de novo des protéines, inhibe synthèse d'ADN) Pharmacocinétique : Absorption rapide. Bonne biodisponibilité Métabolisme hépatique Très lié aux protéines plasmatiques Cycle entéro-hépatique Elimination /urines pour le métabolite. Effets indésirables : Troubles digestifs, leucopénie, anémie, anxiété, dépression. I) Azathioprine IMUREL Prodrogue – Métabolisme hépatique compliqué Inhibe la synthèse de purines Agit sur l'ensemble des cellules hématopoïétiques Pharmacocinétique : mycophénolate, Effets indésirables : troubles digestifs, myélosuppression, leucopénie, anémie. IV – SUIVI DE L'EFFICACITE Relation entre concentration et effets : La relation entre rejet et concentration est moins claire que la relation concentration-toxicité La corrélation entre la concentration et la toxicité est deux fois plus significative que pour l'efficacité. Toxicité concentration dépendante Corrélation significative entre l'incidence des effets indésirables et la concentration. Zone thérapeutique étroites des IS Concentration résiduelle très faible pour minimiser les effets indésirables. Variabilités inter et intra- individuelles élevées. - Suivi thérapeutique pharmacologique avec la ciclosporine Concentration résiduelle et aire sous la courbe mal corrélées. AUC mieux corrélée à efficacité et à toxicité AUC peut être très différente d'un patient à l'autre mais concentration résiduelle identique entre individus. Pour analyser le profil pharmacocinétique du patient, il faut effectuer un dosage en C2 en 2 h (fin d'absorption) après la prise (région variable d'un patient à l'autre). - STP du tacrolimus ou sirolimus Corrélation entre la concentration résiduelle et AUC Petit pic de concentration va avec une faible concentration résiduelle Grand pic de concentration va avec une forte concentration résiduelle - STP du mycophénolate Cycle entéro-hépatique Profil variable pharmacocinétique Conclusion : Adaptation des posologies 1ères semaines de traitement : haut de la cible de concentration Système immunitaire très actif après 5 ans : sans rejet aigu : bas de la cible. Diminution de la posologie.
